Rasilez - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Rasilez? A cosa serve?

Questo medicinale contiene un principio attivo chiamato aliskiren. Aliskiren appartiene ad una classe di medicinali chiamati inibitori della renina. Gli inibitori della renina riducono la quantità di angiotensina II prodotta dall'organismo. L'angiotensina II provoca il restringimento dei vasi sanguigni, aumentando così la pressione. La riduzione della quantità di angiotensina II consente ai vasi sanguigni di rilasciarsi, con riduzione della pressione arteriosa.

Ciò aiuta a ridurre la pressione del sangue elevata nei pazienti adulti. Una pressione arteriosa elevata aumenta il carico di lavoro del cuore e delle arterie. Se continua per molto tempo, questa condizione può danneggiare i vasi sanguigni di cervello, cuore e reni e può causare ictus, insufficienza cardiaca, attacco cardiaco o insufficienza renale. La riduzione della pressione arteriosa a livelli normali riduce il rischio di sviluppare queste patologie.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Rasilez

Non prenda Rasilez

• se è allergico ad aliskiren o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale. Se pensa di poter essere allergico, chieda consiglio al medico.
• se ha manifestato le seguenti forme di angioedema (difficoltà a respirare o a deglutire o gonfiore del viso, delle mani e dei piedi, degli occhi, delle labbra e/o della lingua):
  • angioedema quando prendeva aliskiren.
  • angioedema ereditario.
  • angioedema senza alcuna causa nota.
• durante gli ultimi 6 mesi di gravidanza o se sta allattando, vedere il paragrafo "Gravidanza e allattamento".
• se sta prendendo ciclosporina (un medicinale utilizzato nel trapianto per prevenire il rigetto d'organo o per altre condizioni come l'artrite reumatoide o la dermatite atopica), itraconazolo (un medicinale utilizzato per il trattamento delle infezioni fungine) o chinidina (un medicinale utilizzato per correggere il ritmo cardiaco).
• se soffre di diabete o la sua funzione renale è compromessa ed è in trattamento con le seguenti classi di medicinali usate per trattare la pressione alta del sangue:
  • un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina come enalapril, lisinopril, ramipril o
  • un bloccante del recettore dell'angiotensina II come valsartan, telmisartan, irbesartan.
• se il paziente ha meno di 2 anni di età.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Rasilez

Si rivolga al medico prima di prendere Rasilez:

• se sta prendendo un diuretico (un tipo di medicinale che aumenta la quantità di urina prodotta).
• se sta assumendo le seguenti classi di medicinali usati per trattare la pressione alta del sangue:
  • un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina come enalapril, lisinopril, ramipril o
  • un bloccante del recettore dell'angiotensina II come valsartan, telmisartan, irbesartan.
• se la funzione dei suoi reni è alterata, il medico valuterà attentamente se questo medicinale è adatto a lei e potrebbe volerla monitorare attentamente.
• se ha già manifestato angioedema (difficoltà a respirare o a deglutire o gonfiore del viso, delle mani e dei piedi, degli occhi, delle labbra e/o della lingua). Se ciò accade, interrompa l'assunzione di questo medicinale e si rivolga al medico.
• se soffre di stenosi delle arterie renali (restringimento dei vasi sanguigni di uno o entrambi i reni).
• se soffre di insufficienza cardiaca congestizia grave (un tipo di malattia cardiaca nella quale il cuore non riesce a pompare sufficiente sangue nel corpo).

Se ha diarrea grave e persistente deve interrompere l'assunzione di Rasilez.

Il medico può controllare la sua funzionalità renale, la pressione del sangue e la quantità di elettroliti (ad esempio il potassio) nel sangue a intervalli regolari.

Vedere anche quanto riportato alla voce "Non prenda Rasilez".

Bambini e adolescenti

Questo medicinale non deve essere utilizzato in bambini dalla nascita a meno di 2 anni di età. Non deve essere utilizzato in bambini da 2 a meno di 6 anni di età e non è raccomandato l'uso in bambini e adolescenti da 6 a meno di 18 anni di età.

Anziani

Nella maggior parte dei pazienti di 65 anni di età e oltre, la dose da 300 mg di Rasilez non presenta alcun beneficio addizionale nel ridurre la pressione del sangue rispetto alla dose da 150 mg.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Rasilez

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Se sta assumendo uno dei seguenti medicinali può essere necessario che il medico modifichi la dose e/o prenda altre precauzioni:

• medicinali che aumentano la quantità di potassio nel sangue. Questi comprendono i diuretici risparmiatori di potassio e gli integratori di potassio.
• Furosemide o torasemide, medicinali che appartengono alla classe dei diuretici, usati per aumentare la quantità di urina prodotta.
• un bloccante del recettore dell'angiotensina II o un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina.
• ketoconazolo, un medicinale usato per trattare infezioni da funghi.
• verapamil, un medicinale utilizzato per ridurre la pressione del sangue, per correggere il ritmo cardiaco o per trattare l'angina pectoris.
• alcuni tipi di antidolorifici noti come farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS).

Rasilez con cibi e bevande

Deve prendere questo medicinale o con un pasto leggero o senza pasto una volta al giorno, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora. Deve evitare di prendere questo medicinale insieme con succo di frutta e/o con bevande contenenti estratti vegetali (inclusi gli infusi di erbe).

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Gravidanza: non prenda questo medicinale se è in stato di gravidanza (vedere paragrafo Non prenda Rasilez). Se scopre di essere in stato di gravidanza mentre assume questo medicinale, smetta immediatamente di prenderlo e consulti il suo medico. Se sospetta di essere in stato di gravidanza o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Di norma il medico le consiglierà di interrompere l'assunzione di questo medicinale prima di dare inizio alla gravidanza e le consiglierà di prendere un altro medicinale al posto di questo medicinale. Rasilez non è raccomandato all'inizio della gravidanza, e non deve essere assunto quando si è in stato di gravidanza da più di 3 mesi, poiché può causare gravi danni al bambino se usato dopo il terzo mese di gravidanza.

Allattamento: informi il medico se sta allattando o se sta per iniziare l'allattamento. Questo medicinale non è raccomandato per le donne che stanno allattando e il medico può scegliere per lei un altro trattamento se lei desidera allattare.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Questo medicinale può causarle una sensazione di capogiro e ciò può influenzare la sua capacità di concentrazione. Prima di guidare un veicolo, utilizzare macchinari o svolgere altre attività che richiedono concentrazione, è bene che lei conosca la sua reazione agli effetti di questo medicinale.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Rasilez: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Coloro che soffrono di pressione alta spesso non notano alcun segno di questo problema. Molti si sentono in condizioni abbastanza normali. Per ottenere i migliori risultati e ridurre il rischio di effetti indesiderati è molto importante che lei assuma questo medicinale esattamente come indicato dal suo medico. Mantenga i suoi appuntamenti con il medico anche se si sente bene.

Normalmente il dosaggio iniziale è una compressa da 150 mg una volta al giorno. L'effetto di riduzione della pressione arteriosa si presenta entro due settimane dall'inizio della terapia.

In base alla sua risposta al trattamento il medico potrà prescriverle una dose superiore, pari a una compressa da 300 mg una volta al giorno. Il medico può prescrivere questo medicinale insieme ad altri medicinali usati per trattare la pressione del sangue elevata.

Modo di somministrazione

Assuma la compressa intera con un po' d'acqua. Deve prendere questo medicinale una volta al giorno, sempre con o sempre senza cibo, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora. Deve stabilire una comoda pianificazione giornaliera per prendere il medicinale nello stesso modo ogni giorno, rispettando la tempistica dei suoi pasti. Deve evitare di prendere questo medicinale insieme con succo di frutta e/o con bevande contenenti estratti vegetali (inclusi gli infusi di erbe). Durante il trattamento, il suo medico potrebbe aggiustare il dosaggio in base alla risposta della sua pressione arteriosa.

Se dimentica di prendere Rasilez

Se dimentica di prendere una dose di questo medicinale, la prenda appena se ne ricorda e quindi prenda la dose successiva al solito orario. Tuttavia, se è quasi l'ora della sua dose successiva, può semplicemente assumere la compressa successiva al solito orario. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Rasilez

Se ha inavvertitamente preso troppe compresse di questo medicinale, contatti immediatamente il medico. Potrebbe aver bisogno di cure mediche.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Rasilez

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Alcuni effetti indesiderati possono essere gravi (frequenza non nota):

alcuni pazienti hanno riportato effetti indesiderati gravi. Avverta immediatamente il medico se lamenta uno dei seguenti effetti:

reazione allergica grave con sintomi come eruzione cutanea, prurito, gonfiore del viso o delle labbra o della lingua, difficoltà respiratoria, capogiri.

Possibili effetti indesiderati

Comuni (possono riguardare fino ad 1 persona su 10): diarrea, dolore alle articolazioni (artralgia), alti livelli di potassio nel sangue, capogiri.

Non comuni (possono riguardare fino ad 1 persona su 100): eruzioni cutanee (possono anche essere un segno di reazioni allergiche o di angioedema - vedere effetti indesiderati riportati di seguito dopo "Raro"), problemi renali incluso insufficienza renale acuta (grave diminuzione della quantità di urina), gonfiore delle mani, delle caviglie o dei piedi (edema periferico), gravi reazioni cutanee (necrolisi epidermica tossica e/o reazioni della mucosa orale - arrossamento cutaneo, vesciche alle labbra, occhi o bocca, desquamazione della pelle, febbre), bassa pressione del sangue, palpitazioni, tosse, prurito, eruzione cutanea pruriginosa (orticaria), aumento degli enzimi epatici (del fegato).

Raro (possono riguardare fino ad 1 persona su 1.000): aumento dei livelli di creatinina nel sangue, diminuzione dei livelli di emoglobina nel sangue (anemia), diminuzione dei livelli di globuli rossi, arrossamento della pelle (eritema).

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): sensazione di giramento, bassi livelli di sodio nel sangue, respiro corto, nausea, vomito, segni di problemi epatici (nausea, perdita di appetito, colorazione scura delle urine o ingiallimento della pelle e degli occhi).

Se uno qualsiasi di questi effetti si verifica in maniera grave, consulti il medico. Può aver bisogno di interrompere Rasilez.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sul blister. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre Informazioni

Cosa contiene Rasilez

• Il principio attivo è aliskiren (come emifumarato). Rasilez 150 mg compresse rivestite con film contiene 150 mg di aliskiren e Rasilez 300 mg compresse rivestite con film contiene 300 mg di aliskiren.
• Gli altri componenti sono crospovidone, ipromellosa, magnesio stearato, macrogol, cellulosa microcristallina, povidone, silice colloidale anidra, talco, titanio diossido (E 171), ferro ossido nero (E 172), ferro ossido rosso (E 172).

Descrizione dell'aspetto di Rasilez e contenuto della confezione

Rasilez 150 mg compresse rivestite con film sono compresse rosa chiaro, biconvesse, rotonde, con impresse le lettere "IL" su un lato e "NVR" sull'altro.

Rasilez 300 mg compresse rivestite con film sono compresse rosso chiaro, biconvesse, ovaloidi, con impresse le lettere "IU" su un lato e "NVR" sull'altro.

Rasilez 150 mg compresse rivestite con film è disponibile nelle seguenti confezioni:

• Confezioni singole contenenti 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 o 98 compresse
• Confezioni singole contenenti 56x1 compresse in blister divisibili per dose unitaria
• Confezioni multiple contenenti 84 (3x28), 98 (2x49) o 280 (20x14) compresse
• Confezioni contenenti 98 (2x49x1) compresse in blister divisibili per dose unitaria

Rasilez 300 mg compresse rivestite con film è disponibile nelle seguenti confezioni:

• Confezioni singole contenenti 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 o 98 compresse
• Confezioni singole contenenti 56x1 compresse in blister divisibili per dose unitaria
• Confezioni multiple contenenti 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) o 280 (20x14) compresse
• Confezioni contenenti 98 (2x49x1) compresse in blister divisibili per dose unitaria.

Non tutte le confezioni possono essere disponibili nel suo paese.

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Ulteriori informazioni su Rasilez sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

RASILEZ HCT 150 MG/12,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di aliskiren (come emifumarato) e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa contiene 25 mg di lattosio (come monoidrato) e 24,5 mg di amido di frumento.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film di colore bianco, biconvessa, ovaloide con impresso "LCI" su un lato e "NVR" sull'altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti.

Rasilez HCT è indicato nei pazienti nei quali la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con aliskiren o idroclorotiazide in monoterapia.

Rasilez HCT è indicato come terapia sostitutiva nei pazienti adeguatamente controllati con aliskiren e idroclorotiazide, somministrati in concomitanza, allo stesso dosaggio dell'associazione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata di Rasilez HCT è una compressa una volta al giorno.

L'effetto antipertensivo si manifesta ampiamente entro 1 settimana e il massimo effetto si osserva in genere entro 4 settimane.

Posologia in pazienti non adeguatamente controllati con aliskiren o idroclorotiazide in monoterapia

Si raccomanda di individuare la dose efficace di ciascuno dei due componenti prima di passare alla associazione fissa. Quando clinicamente appropriato, si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia alla associazione fissa.

Rasilez HCT 150 mg /12,5 mg può essere somministrato ai pazienti nei quali non viene raggiunto un adeguato controllo pressorio con 150 mg di aliskiren o 12,5 mg di idroclorotiazide in monoterapia.

Se dopo 2-4 settimane di terapia il controllo pressorio non viene raggiunto, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di Rasilez HCT 300 mg/25 mg al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato in funzione della risposta clinica del paziente.

Posologia come terapia sostitutiva

Per praticità, i pazienti trattati con aliskiren e idroclorotiazide mediante compresse separate possono passare a una compressa di Rasilez HCT associazione fissa contenente la stessa dose dei principi attivi.

Popolazioni particolari

Compromissione renale

A causa del componente idroclorotiazide, l'uso di Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con anuria e nei pazienti con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) 2). Non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica e dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata o nei pazienti con malattia epatica progressiva. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è richiesto un aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Anziani (oltre i 65 anni)

Nei pazienti anziani la dose iniziale raccomandata di aliskiren è 150 mg. Nella maggioranza dei pazienti anziani non è stata osservata una riduzione ulteriore clinicamente significativa della pressione con l'aumento della dose a 300 mg.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Rasilez HCT nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con un po' di acqua. Rasilez HCT deve essere assunto con un pasto leggero una volta al giorno, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora. Deve essere evitata la somministrazione contemporanea con succo di frutta e/o con bevande contenenti estratti vegetali (inclusi gli infusi di erbe) (vedere paragrafo 4.5).

04.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o ad altri derivati della sulfonamide.

• Storia di angioedema con aliskiren.

• Angioedema ereditario o idiopatico.

• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

• Anuria.

• Grave compromissione renale (GFR 2).

• Iponatremia, ipercalcemia, iperuricemia sintomatica e ipokaliemia refrattaria.

• Grave compromissione epatica.

• L'uso concomitante di aliskiren con ciclosporina e itraconazolo, due inibitori potenti della glicoproteina-P (P-gp), e con altri potenti inibitori della P-gp (ad es. chinidina) è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

• L'uso concomitante di Rasilez HCT con un ACEI o un ARB è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR 2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Informazioni generali

In caso di diarrea grave e persistente, la terapia con Rasilez HCT deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.8).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Ipotensione, sincope, ictus, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) sono stati segnalati in individui sensibili, soprattutto in caso di associazione di prodotti medicinali che influenzano questo sistema (vedere paragrafo 5.1). Il duplice blocco del RAAS mediante somministrazione di aliskiren con un ACEI o un ARB non è pertanto raccomandato. Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Insufficienza cardiaca

Aliskiren deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave (classe funzionale III-IV secondo New York Heart Association (NYHA)) (vedere paragrafo 5.1). Rasilez HCT deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca a causa di dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Aliskiren deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca in trattamento con furosemide o torasemide (vedere paragrafo 4.5).

Rischio di ipotensione sintomatica

Potrebbe verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio del trattamento con Rasilez HCT nei seguenti casi:

• Pazienti con severa deplezione idrica o deplezione sodica (ad es. coloro che sono in terapia con alte dosi di diuretici) o

• Uso combinato di aliskiren con altri medicinali che agiscono sul RAAS.

La deplezione di volume o di sodio deve essere corretta prima di iniziare la somministrazione di Rasilez HCT o il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico.

Squilibrio elettrolitico

Il trattamento con Rasilez HCT deve essere iniziato solo dopo aver corretto l'ipokaliemia e l'eventuale concomitante ipomagnesiemia. I diuretici tiazidici possono precipitare un'ipokaliemia di nuova insorgenza o esacerbare una preesistente ipokaliemia. I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela in pazienti con condizioni che comportano un aumento della perdita di potassio, ad esempio nefropatie con perdita di sali e compromissione prerenale (cardiogenica) della funzione renale. Nel caso si sviluppi ipokaliemia durante il trattamento con idroclorotiazide il trattamento con Rasilez HCT deve essere interrotto fino alla correzione stabile del bilancio di potassio. Sebbene con l'uso di diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, la terapia concomitante con aliskiren può ridurre l'ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti caratterizzati da abbondante diuresi, nei pazienti con un apporto non adeguato di elettroliti per via orale e nei pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Viceversa, nell'esperienza post-marketing sono stati osservati con aliskiren aumenti del potassio sierico che possono essere esacerbati dall'uso in associazione con altre sostanze che agiscono sul RAAS o con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Coerentemente con la pratica medica standard, se si ritiene necessaria la co-somministrazione, si raccomanda la valutazione periodica della funzione renale inclusa quella degli elettroliti sierici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

I diuretici tiazidici possono precipitare un'iponatremia di nuova insorgenza e un'alcalosi ipocloremica o esacerbare una preesistente iponatremia. È stata osservata iponatremia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). Il trattamento con idroclorotiazide deve essere iniziato solo dopo la correzione di un'iponatremia pre-esistente. In caso di iponatremia grave o a rapida insorgenza durante la terapia con Rasilez HCT, il trattamento deve essere sospeso fino alla normalizzazione della natremia.

Non c'è evidenza che Rasilez HCT riduca o prevenga l'iponatremia indotta dal diuretico. La deficienza di cloruro è in genere lieve e di solito non richiede trattamento.

Tutti i pazienti in trattamento con diuretici tiazidici devono essere controllati periodicamente per squilibri degli elettroliti, in particolare potassio, sodio e magnesio.

I tiazidici riducono l'escrezione urinaria del calcio e, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, possono causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico. Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con ipercalcemia e deve essere usato solo dopo aver corretto una pre-esistente ipercalcemia. Rasilez HCT deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. I livelli sierici di calcio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento con tiazidici. Una marcata ipercalcemia può essere indicativa di iperparatiroidismo latente. La somministrazione dei tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

Compromissione renale e trapianto di rene

I diuretici tiazidici possono precipitare l'azotemia nei pazienti con malattia renale cronica. Quando Rasilez HCT è usato nei pazienti con compromissione della funzione renale è raccomandato il monitoraggio periodico degli elettroliti sierici, incluso il potassio, della creatinina e dei livelli sierici di acido urico. Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale, anuria (vedere paragrafo 4.3).

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzione renale da lieve a moderata (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²).

Non vi è esperienza in merito alla somministrazione di Rasilez HCT in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene.

Come con altri medicinali che agiscono sul RAAS, si deve prestare cautela quando aliskiren è somministrato in presenza di condizioni che predispongono a disfunzione renale come ipovolemia (ad es. causata da emorragia, diarrea grave o prolungata, vomito prolungato, ecc.), malattia cardiaca, malattia epatica, diabete mellito o malattia renale. In pazienti a rischio trattati con aliskiren nell'esperienza post-marketing è stata segnalata insufficienza renale acuta, reversibile con l'interruzione del trattamento. Nel caso di insorgenza di qualsiasi segno di insufficienza renale, si deve prontamente interrompere il trattamento con aliskiren.

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati con Rasilez HCT in pazienti con compromissione della funzione epatica. Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzione epatica e deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata o con malattia epatica progressiva. Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio iniziale(vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica e mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Stenosi dell'arteria renale e ipertensione renovascolare

Non sono disponibili dati da studi clinici controllati sull'uso di Rasilez HCT in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi di rene unico. Tuttavia, come con altri medicinali che agiscono sul RAAS, esiste un aumento del rischio di insufficienza renale, inclusa insufficienza renale acuta, quando pazienti con stenosi dell'arteria renale vengono trattati con aliskiren. Pertanto si deve prestare cautela in questi pazienti. Nel caso di insorgenza di insufficienza renale, il trattamento deve essere interrotto.

Reazioni anafilattiche e angioedema

Nell'esperienza post-marketing sono state osservate reazioni anafilattiche in corso di trattamento con aliskiren (vedere paragrafo 4.8). Come con altri medicinali che agiscono sul RAAS, nei pazienti trattati con aliskiren sono stati riportati angioedema o sintomi indicativi di angioedema (gonfiore della faccia, delle labbra, della gola e/o della lingua).

Una percentuale di questi pazienti ha avuto una storia di angioedema o sintomi indicativi di angioedema che, in alcuni casi accompagnavano l'uso di altri medicinali potenzialmente causa di angioedema, inclusi i bloccanti del RAAS (inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o i bloccanti del recettore dell'angiotensina) (vedere paragrafo 4.8).

Nell'esperienza post-marketing sono stati riportati angioedema e reazioni simili all'angioedema a seguito della somministrazione di aliskiren in associazione ad ACEI e/o ARB (vedere paragrafo 4.8).

È necessaria particolare cautela nei pazienti con predisposizione all'ipersensibilità.

I pazienti con una storia di angioedema possono avere un aumentato rischio di sviluppare angioedema durante il trattamento con aliskiren (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Pertanto si deve essere cauti nel prescrivere aliskiren a pazienti con una storia di angioedema e, tali pazienti devono essere strettamente monitorati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8), in particolare all'inizio del trattamento.

Nel caso di insorgenza di reazioni anafilattiche o angioedema, Rasilez HCT deve essere prontamente interrotto e si deve instaurare una terapia appropriata nonché il monitoraggio fino a risoluzione completa e permanente dei segni e sintomi insorti. I pazienti devono essere informati di comunicare al medico qualsiasi segno indicativo di reazioni allergiche, in particolare difficoltà a respirare o a deglutire, gonfiore del viso, delle estremità, degli occhi, delle labbra o della lingua. Nel caso ci sia il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, si deve somministrare adrenalina. Inoltre devono essere adottate le misure necessarie per mantenere la pervietà delle vie respiratorie.

Lupus eritematoso sistemico

E' stato osservato che i diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono esacerbare o attivare il lupus eritematoso sistemico.

Effetti sul metabolismo e sull'apparato endocrino

I diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono compromettere la tolleranza al glucosio ed innalzare i livelli sierici di colesterolo e trigliceridi e di acido urico. Nei pazienti diabetici può essere necessario l'aggiustamento della dose di insulina o degli ipoglicemizzanti orali.

A causa del componente idroclorotiazide, Rasilez HCT è controindicato nell'iperuricemia sintomatica (vedere paragrafo 4.3). L'idroclorotiazide può innalzare i livelli sierici di acido urico per una ridotta clearance di acido urico e può causare o esacerbare un'iperuricemia così come precipitare la gotta in pazienti predisposti.

I tiazidici riducono l'escrezione urinaria di calcio e, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, possono causare un aumento lieve e intermittente del calcio sierico. Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con ipercalcemia e deve essere usato solo dopo aver corretto una pre-esistente ipercalcemia. Rasilez HCT deve essere interrotto se si sviluppa ipercalcemia durante il trattamento. I livelli sierici di calcio devono essere monitorati periodicamente durante il trattamento con tiazidici. Una marcata ipercalcemia può essere evidenza di iperparatiroidismo latente. La somministrazione dei tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

Fotosensibilità

Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si verificano reazioni di fotosensibilità durante il trattamento con Rasilez HCT, si raccomanda di sospendere il trattamento. Se si ritiene necessario riprendere lasomministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le parti esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Glaucoma acuto ad angolo chiuso

L'idroclorotiazide, una sulfonamide, è stata associata ad una reazione idiosincrasica avente come risultato miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione dell'acuità visiva a insorgenza acuta o dolore agli occhi e insorgono tipicamente entro ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento primario è l'interruzione più rapida possibile dell'idroclorotiazide. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono comprendere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina.

Generale

In caso di diarrea grave e persistente, la terapia con Rasilez HCT deve essere interrotta.

Come con qualsiasi agente antipertensivo, un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa nei pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cardiovascolare ischemica potrebbe causare infarto del miocardio o ictus.

Reazioni di ipersensibilità alla idroclorotiazide possono verificarsi in tutti i pazienti, ma è più probabile che si verifichino in pazienti con allergia e asma.

Eccipienti

Rasilez HCT contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Rasilez HCT contiene amido di frumento. Questo medicinale può essere dato a persone affette da morbo celiaco. Le persone con allergia al frumento (diversa dal morbo celiaco) non devono prendere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Informazioni sulle interazioni di Rasilez HCT

Medicinali che influenzano i livelli sierici del potassio: L'effetto dell'idroclorotiazide di deplezione del potassio è attenuato dall'effetto risparmiatore di potassio di aliskiren. Tuttavia questo effetto dell'idroclorotiazide sul potassio sierico potrebbe essere potenziato da altri medicinali associati alla perdita di potassio e all'ipokaliemia (ad es. altri diuretici kaliuretici, corticosteroidi, lassativi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), amfotericina, carbenoxolone, penicillina G, derivati dell'acido salicilico). Al contrario, l'uso concomitante di altri agenti che agiscono sul RAAS, di FANS o di agenti che aumentano i livelli sierici di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, eparina) può portare ad aumenti del potassio sierico. Si consiglia cautela se si rende necessario l'uso contemporaneo con un agente che altera i livelli del potassio sierico (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1).

Medicinali influenzati dalle alterazioni di potassio sierico: Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico quando Rasilez HCT è somministrato con medicinali influenzati dalle alterazioni del potassio sierico (ad es. glucosidi della digitale, antiaritmici).

Medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 (inibitori della COX-2), l'acido acetilsalicilico e i FANS non selettivi: Come con altre sostanze che agiscono sul RAAS, i FANS possono ridurre l'effetto antipertensivo di aliskiren. I FANS possono anche indebolire l'azione diuretica e antipertensiva dell'idroclorotiazide.

In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (pazienti disidratati o pazienti anziani) la somministrazione concomitante di aliskiren e idroclorotiazide insieme ai FANS può portare ad un ulteriore deterioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, che di solito è reversibile. Pertanto la combinazione di Rasilez HCT con un FANS richiede cautela, in particolare nei pazienti anziani.

Altri agenti antipertensivi: L'effetto antipertensivo di Rasilez HCT può essere aumentato con l'uso concomitante di altri agenti antipertensivi.

Informazioni addizionali sulle interazioni di aliskiren

Controindicato (vedere paragrafo 4.3)

Inibitori potenti della glicoproteina-P (P-gp)

Uno studio di interazione a dose singola condotto in volontari sani ha dimostrato che la ciclosporina (200 e 600 mg) aumenta la Cmax di aliskiren 75 mg di circa 2,5 volte e l'AUC di circa 5 volte. L'aumento può essere superiore alle dosi più alte di aliskiren. In volontari sani, l'itraconazolo (100 mg) aumenta l'AUC e la Cmax di aliskiren (150 mg) di 6,5 e 5,8 volte rispettivamente. Pertanto è controindicato l'uso concomitante di aliskiren e di inibitori potenti della P-gp (vedere paragrafo 4.3).

Non raccomandato (vedere paragrafo 4.2)

Succo di frutta e bevande contenenti estratti vegetali

La somministrazione di succo di frutta e di aliskiren ha portato ad una diminuzione dell'AUC e della Cmax di aliskiren. La somministrazione concomitante di succo di pompelmo con aliskiren 150 mg ha prodotto una diminuzione del 61% dell'AUC di aliskiren e la somministrazione concomitante con aliskiren 300 mg ha prodotto una riduzione del 38% dell'AUC di aliskiren. La somministrazione concomitante di succo di arancia o di mela con aliskiren 150 mg ha prodotto una riduzione del 62% dell'AUC di aliskiren o la riduzione del 63% dell'AUC di aliskiren, rispettivamente. E' possibile che questa riduzione sia dovuta ad una inibizione della captazione di aliskiren mediata dai polipeptidi di trasporto degli anioni organici causata da componenti del succo di frutta nel tratto gastrointestinale. Pertanto non si deve assumere succo di frutta insieme con Rasilez HCT a causa del rischio di fallimento terapeutico. L'effetto di bevande a base di estratti vegetali (inclusi gli infusi di erbe) sull'assorbimento di aliskiren non è stato investigato. Comunque, composti potenzialmente inibenti l'assorbimento di aliskiren mediato da polipeptidi trasportatori degli anioni organici sono ampiamente presenti nella frutta, nella verdura e in molti altri prodotti vegetali. Pertanto, le bevande contenenti estratti vegetali, inclusi gli infusi di erbe, non devono essere assunte insieme a Rasilez HCT.

Duplice blocco del RAAS con aliskiren, ARB o ACEI

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACEI, ARB o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, ictus, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

L'uso concomitante richiede cautela

Interazioni con la P-gp

Dagli studi preclinici è risultato che la MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) è il principale sistema di efflusso coinvolto nell'assorbimento intestinale e nell'escrezione biliare di aliskiren. In uno studio clinico la rifampicina, che è un induttore della P-gp, ha ridotto la biodisponibilità di aliskiren di circa il 50%. Altri induttori della P-gp (erba di San Giovanni) potrebbero diminuire la biodisponibilità di aliskiren. Anche se per aliskiren non è stato studiato questo aspetto, è noto che la P-gp controlla anche l'assorbimento tissutale di una varietà di substrati e gli inibitori della P-gp possono aumentare i rapporti di concentrazione dal tessuto al plasma. Pertanto i livelli tissutali possono essere aumentati dagli inibitori della P-gp in misura maggiore dei livelli plasmatici. Il potenziale di interazioni farmacologiche a livello del sito della P-gp dipende probabilmente dal grado di inibizione di questo trasportatore.

Inibitori moderati della P-gp

La somministrazione contemporanea di ketoconazolo (200 mg) o di verapamil (240 mg) e aliskiren (300 mg) ha portato rispettivamente ad un aumento del 76% o del 97% dell'AUC di aliskiren. La variazione nei livelli plasmatici di aliskiren in presenza di ketoconazolo o di verapamil è da attendersi nell'intervallo che si raggiungerebbe se la dose di aliskiren fosse raddoppiata; dosi di aliskiren sino a 600 mg, ovvero due volte la massima dose terapeutica raccomandata, sono risultate ben tollerate negli studi clinici controllati. Studi preclinici indicano che la somministrazione contemporanea di aliskiren e ketoconazolo aumenta l'assorbimento gastrointestinale di aliskiren e ne diminuisce l'escrezione biliare. Pertanto si deve prestare attenzione quando aliskiren è somministrato con ketoconazolo, verapamil o altri inibitori moderati della P-gp (claritromicina, telitromicina, eritromicina, amiodarone).

Medicinali che alterano i livelli sierici di potassio

L'uso concomitante di altri agenti che agiscono sul RAAS, di FANS o di agenti che aumentano i livelli sierici di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, eparina) può portare ad aumenti del potassio sierico. Si consiglia cautela se si rende necessario l'uso contemporaneo con un agente che altera i livelli del potassio sierico.

Medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS)

Come con altre sostanze che agiscono sul RAAS, i FANS possono ridurre l'effetto antipertensivo di aliskiren. In alcuni pazienti con funzione renale compromessa (pazienti disidratati o pazienti anziani) la somministrazione concomitante di aliskiren e FANS può portare ad un ulteriore deterioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, che di solito è reversibile. Pertanto la combinazione di aliskiren con un FANS richiede cautela, in particolare nei pazienti anziani.

Furosemide e torasemide

La co-somministrazione orale di aliskiren e furosemide non ha alterato la farmacocinetica di aliskiren ma ha ridotto l'esposizione alla furosemide del 20-30% (l'effetto di aliskiren sulla furosemide somministrata per via intramuscolare o endovenosa non è stato indagato). Dopo dosi multiple di furosemide (60 mg/die) somministrate in concomitanza con aliskiren (300 mg/die) a pazienti con insufficienza cardiaca, l'escrezione urinaria di sodio e il volume delle urine si sono ridotti durante le prime 4 ore del 31% e 24%, rispettivamente, rispetto alla sola furosemide. Il peso medio dei pazienti trattati contemporaneamente con furosemide e aliskiren 300 mg (84,6 kg) era maggiore rispetto al peso dei pazienti trattati con la sola furosemide (83,4 kg). Con aliskiren 150 mg/die sono state osservate piccole variazioni della farmacocinetica e dell'efficacia della furosemide.

I dati clinici disponibili non hanno indicato un uso di dosi maggiori di torasemide dopo la co-somministrazione con aliskiren. L'escrezione renale della torasemide è notoriamente mediata dai trasportatori di anioni organici (OAT). Aliskiren è escreto in minima parte per via renale, e solo lo 0,6% della dose viene recuperata nelle urine dopo somministrazione orale (vedere paragrafo 5.2). Comunque, poiché è stato dimostrato che aliskiren è un substrato per il polipeptide di trasporto degli anioni organici 1A2 (OATP1A2) (vedere l'interazione con gli inibitori del polipeptide di trasporto degli anioni organici (OATP)), aliskiren potrebbe ridurre l'esposizione plasmatica alla torasemide attraverso un'interferenza con il processo di assorbimento.

Nei pazienti trattati sia con aliskiren sia con furosemide orale o torasemide, si raccomanda pertanto di controllare gli effetti della furosemide o della torasemide quando si inizia e si aggiusta la terapia con furosemide, torasemide o aliskiren per evitare variazioni del volume dei fluidi extracellulari e possibili situazioni di sovraccarico di volume (vedere paragrafo 4.4).

Warfarin

L'effetto di aliskiren sulla farmacocinetica di warfarin non è stato valutato.

Interazioni con il cibo

E' stato dimostrato che i pasti (a basso o alto contenuto lipidico) riducono sostanzialmente l'assorbimento di aliskiren (vedere paragrafo 4.2). I dati clinici disponibili non suggeriscono un effetto additivo dei diversi tipi di alimenti e/o bevande, comunque il potenziale di riduzione dibiodisponibilità di aliskiren dovuto a questo effetto additivo non è stato studiato e non può essere pertanto escluso. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di aliskiren con il succo di frutta o con bevande contenenti estratti vegetali, inclusi gli infusi di erbe.

Nessuna interazione

• Le sostanze esaminate negli studi di farmacocinetica clinica comprendono acenocumarolo, atenololo, celecoxib, pioglitazone, allopurinolo, isosorbide-5-mononitrato e idroclorotiazide. Non sono state riscontrate interazioni.

• La somministrazione contemporanea di aliskiren e metformina (?28%), amlodipina (↑29%) o cimetidina (↑19%) ha prodotto una variazione della Cmaxo dell'AUC di aliskiren compresa tra il 20% e il 30%. In caso di somministrazione con atorvastatina, l'AUC e la Cmax di aliskiren allo stato stazionario sono aumentate del 50%. La somministrazione contemporanea di aliskiren non influisce significativamente sulla farmacocinetica di atorvastatina, metformina o amlodipina. Non è quindi necessario un aggiustamento della dose di aliskiren o di questi medicinali somministrati contemporaneamente.

• La biodisponibilità della digossina e di verapamil può essere leggermente diminuita da aliskiren.

• Interazioni con il citocromo P450 (CYP450)

Aliskiren non inibisce gli isoenzimi del CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A). Aliskiren non induce il CYP3A4. Pertanto non sono da attendersi influenze di aliskiren sull'esposizione sistemica di sostanze che inibiscono, inducono o sono metabolizzate da questi enzimi. Aliskiren è metabolizzato in minima parte dagli enzimi del CYP450. Perciò non sono da attendersi interazioni dovute a inibizione o induzione degli isoenzimi del CYP450. Tuttavia, gli inibitori del CYP3A4 di frequente influenzano anche la P-gp. Di conseguenza ci si può attendere un aumento dell'esposizione ad aliskiren durante la somministrazione contemporanea di inibitori del CYP3A4 che inibiscono anche la P-gp (vedere le interazioni con la P-gp al paragrafo 4.5).

• Substrati della P-gp o inibitori deboli

Non si sono osservate interazioni rilevanti con atenololo, digossina, amlodipina o cimetidina. In caso di somministrazione contemporanea di atorvastatina (80 mg), l'AUC e Cmax di aliskiren (300 mg) allo stato stazionario sono aumentati del 50%. Nei modelli animali sperimentali, è stato dimostrato che la P-gp svolge un ruolo determinante nella biodisponibilità di aliskiren. Gli induttori della P-gp (erba di San Giovanni, rifampicina) possono pertanto ridurre la biodisponibilità di aliskiren.

• Inibitori dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP)

Studi preclinici indicano che aliskiren potrebbe essere un substrato dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici. Pertanto esiste il potenziale per interazioni tra gli inibitori di OATP e aliskiren quando somministrati in concomitanza (vedere interazioni con succo di frutta).

Informazioni addizionali sulle interazioni di idroclorotiazide

Quando somministrati in concomitanza, i seguenti medicinali possono interagire con i diuretici tiazidici:

Litio: La clearance renale del litio è ridotta dai tiazidici, pertanto il rischio di tossicità da litio può essere aumentato dall'idroclorotiazide. La co-somministrazione di litio e di idroclorotiazide non è raccomandata. Se tale combinazione si rendesse necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l'uso concomitante dei due medicinali.

Medicinali che possono indurre torsione di punta: Per il rischio di ipokaliemia, l'idroclorotiazide deve essere somministrata con cautela se associata a medicinali che possono indurre torsione di punta, in particolare gli antiaritmici di Classe Ia e Classe III e alcuni antipsicotici.

Medicinali che influenzano i livelli sierici di sodio: L'effetto iponatremico dei diuretici può essereintensificato dalla somministrazione concomitante di medicinali come antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, ecc. E' indicata cautela nella somministrazione a lungo termine di questi medicinali.

Amine pressorie (ad es. noradrenalina, adrenalina): L'idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine pressorie come la noradrenalina. Il significato clinico di questo effetto è incerto e non sufficiente per escludere il loro uso.

Digossina o altri glicosidi digitalici: Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono verificarsi come effetti indesiderati, favorendo l'insorgenza di aritmie cardiache indotte da digitale.

Vitamina D e sali di calcio: La somministrazione di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, e vitamina D o sali di calcio può potenziare l'aumento del calcio sierico. L'uso concomitante di diuretici di tipo tiazidico può portare a ipercalcemia in pazienti predisposti all'ipercalcemia (ad es. con iperparatiroidismo, neoplasie o condizioni mediate dalla vitamina D) mediante aumento del riassorbimento tubulare del calcio.

Agenti antidiabetici (ad es. insulina e antidiabetici orali): I tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento della dose del medicinale antidiabetico (vedere paragrafo 4.4). La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale associata all'idroclorotiazide.

Beta bloccanti e diazossido: L'uso contemporaneo di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, e beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono aumentare l'effetto iperglicemico del diazossido.

Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta: Può essere necessario aggiustare il dosaggio dei medicinali uricosurici in quanto l'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, può aumentare l'incidenza delle reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Anticolinergici e altri medicinali che influiscono sulla motilità gastrica: La biodisponibilità dei diuretici di tipo tiazidico può essere aumentata dai farmaci anticolinergici (ad es. atropina, biperiden), apparentemente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento dello stomaco. Per contro, si prevede che sostanze procinetiche come cisapride possano diminuire la biodisponibilità di diuretici di tipo tiazidico.

Amantadina: I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall'amantadina.

Resine a scambio ionico: L'assorbimento dei diuretici tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, è diminuito dalla colestiramina o dal colestipolo. Questo potrebbe comportare un effetto sub-terapeutico dei diuretici tiazidici. Tuttavia scaglionando la dose dell'idroclorotiazide e della resina in modo da somministrare l'idroclorotiazide almeno 4 ore prima o 4-6 ore dopo la somministrazione della resina si potrebbero minimizzare le interazioni.

Agenti citotossici: I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono ridurre l'escrezione renale dei farmaci citotossici (ad es.: ciclofosfamide, metotressato) e potenziarne gli effetti mielosoppressori.

Rilassanti della muscolatura scheletrica non depolarizzanti: I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, potenziano l'azione dei rilassanti della muscolatura scheletrica come i derivati del curaro.

Alcolici, barbiturici o narcotici: La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con sostanze che hanno anche un effetto di riduzione pressoria (ad es. riducendo l'attività del sistema nervoso simpatico o attraverso una vasodilatazione diretta) può potenziare un'ipotensione ortostatica.

Metildopa: Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica verificatisi con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Agenti di contrasto iodati: In caso di disidratazione indotta da diuretico, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con dosi elevate di prodotti iodati. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati riguardanti l'uso di aliskiren in donne in gravidanza. Aliskiren non è risultato teratogeno nel ratto o nel coniglio (vedere paragrafo 5.3). Altre sostanze che agiscono direttamente sul RAAS sono state associate a gravi malformazioni fetali e morte neonatale quando usate durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi sugli animali non sono sufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo d'azione farmacologico dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentale e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata nell'edema gestazionale, l'ipertensione gestazionale o la pre-eclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, senza effetti benefici sul decorso della malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata nell'ipertensione essenziale in donne in gravidanza ad eccezione di situazioni rare in cui non può essere utilizzato alcun altro trattamento.

Non sono stati condotti studi clinici specifici con questa combinazione, pertanto Rasilez HCT non deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza ed è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Il passaggio ad un opportuno trattamento alternativo deve essere attuato prima di una gravidanza pianificata. Se nel corso della terapia viene accertata una gravidanza, l'uso di Rasilez HCT deve essere interrotto non appena possibile.

Allattamento

Non è noto se aliskiren sia escreto nel latte materno. Nel ratto è stato osservato che aliskiren viene escreto nel latte.

L'idroclorotiazide viene escreta nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici ad alti dosaggi causano un'intensa diuresi che può inibire la produzione di latte.

L'uso di Rasilez HCT durante l'allattamento non è raccomandato. Se Rasilez HCT è usato durante l'allattamento, il dosaggio deve essere mantenuto il più basso possibile.

Fertilità

Non vi sono dati clinici sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari si deve considerare che con Rasilez HCT possono occasionalmente verificarsi capogiri o sonnolenza.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Rasilez HCT è stata valutata in 9 studi clinici con più di 3.900 pazienti, compresi oltre 700 pazienti trattati per oltre 6 mesi e 190 pazienti trattati per oltre 1 anno. L'incidenza di reazioni avverse non è stata associata con il sesso, l'età, l'indice di massa corporea, la razza o l'etnia. Il trattamento con Rasilez HCT ha determinato un'incidenza complessiva di reazioni avverse simile al placebo con dosaggi fino a 300 mg/25 mg. Le reazioni avverse sono state generalmente di natura lieve e transitoria ed hanno richiesto solo poco frequentemente la sospensione della terapia. La più comune reazione avversa osservata con Rasilez HCT è la diarrea. Le reazioni avverse precedentemente riportate per uno dei singoli componenti di Rasilez HCT (aliskiren e idroclorotiazide) e incluse nell'elenco tabulato delle reazioni avverse possono insorgere con Rasilez HCT.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse di seguito elencate è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,

Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro	Trombocitopenia, talvolta con porporah
Molto raro	Agranulocitosih, depressione del midollo osseoh, anemia emoliticah, leucopeniah
Non nota	Anemia aplasticah
Disturbi del sistema immunitario
Raro	Reazioni anafilattichea, reazioni di ipersensibilitàa,h
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Ipokaliemiah
Comune	Iperuricemiah, ipomagnesiemiah, iponatremiah
Raro	Ipercalcemiah, iperglicemiah, peggioramento dello stato metabolico diabeticoh
Molto raro	Alcalosi ipocloremicah
Disturbi psichiatrici
Raro	Depressioneh, disturbi del sonnoh
Patologie del sistema nervoso
Raro	Cefaleah, parestesiah
Patologie dell'occhio
Raro	Compromissione della vistah
Non nota	Glaucoma acuto ad angolo chiusoh
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non nota	Vertiginea
Patologie cardiache
Comune	Capogiroa,h
Non comune	Palpitazionia, edema perifericoa
Raro	Aritmie cardiacheh
Patologie vascolari
Comune	Ipotensione ortostaticah
Non comune	Ipotensionec,a
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	Tossea
Molto raro	Distress respiratorio (compresa polmonite ed edema polmonare) h
Patologie gastrointestinali
Comune	Diarreac,a,h, diminuzione dell'appetitoh, nausea e vomitoa,h
Raro	Disturbi addominalih, costipazioneh
Molto raro	Pancreatiteh
Patologie epatobiliari
Raro	Colestasi intraepaticah, itteroa,h
Non nota	Disordini epaticia,*, epatitea, insufficienza epaticaa,**
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Orticaria e altre forme di eruzione cutaneaa,h
Non comune	Gravi reazioni avverse cutanee (SCAR) incluso sindrome di Stevens Johnsona, necrolisi epidermica tossica (TEN)a, reazioni della mucosa oralea, pruritoa
Raro	Angioedemaa, eritemaa, reazioni da fotosensibilitàh
Molto raro	Reazioni simili a lupus eritematoso cutaneoh, riattivazione di lupus eritematoso cutaneoh, vasculite necrotizzante e necrolisi epidermica tossicah
Non nota	Eritema multiformeh
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Artralgiaa
Non nota	Spasmo muscolareh
Patologie renali e urinarie
Non comune	Insufficienza renale acutaa, h, compromissione della funzione renalea
Non nota	Disfunzione renaleh
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune	Impotenzah
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non nota	Asteniah, piressiah
Esami diagnostici
Molto comune	Aumento del colesterolo e dei trigliceridih
Comune	Iperkaliemiaa
Non comune	Aumento degli enzimi epaticia
Raro	Diminuzione dell'emoglobinaa, diminuzione dell'ematocritoa, aumento della creatrinina plasmaticaa, glicosuriah

c Reazioni avverse osservate con Rasilez HCT

a Reazioni avverse osservate in monoterapia con aliskiren

h Reazioni avverse osservate in monoterapia con idroclorotiazide

* Casi isolati di disordini epatici con sintomi clinici ed evidenze di laboratorio di una più marcata disfunzione epatica.

** Incluso un caso di 'insufficienza epatica fulminante' osservata nell'esperienza post-marketing, per la quale non si può escludere una correlazione con aliskiren.

Diarrea: Per aliskiren la diarrea è una reazione avversa dipendente dalla dose. In studi clinici controllati, nei pazienti trattati con Rasilez HCT l'incidenza di diarrea è stata del 1,3% rispetto al 1,4% nei pazienti trattati con aliskiren o al 1,9% nei pazienti trattati con idroclorotiazide.

Potassio sierico: In un ampio studio clinico controllato verso placebo, gli effetti opposti di aliskiren (150 mg o 300 mg) e idroclorotiazide (12,5 mg o 25 mg) sul potassio sierico si sono quasi bilanciati in molti pazienti. In altri pazienti, può predominare l'uno o l'altro effetto. Nei pazienti a rischio si devono effettuare ad intervalli appropriati determinazioni periodiche del potassio sierico per evidenziare un possibile squilibrio elettrolitico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Informazioni addizionali sui singoli componenti

Reazioni avverse precedentemente riportate con uno dei singoli componenti possono insorgere con Rasilez HCT anche se non sono state osservate negli studi clinici.

Aliskiren

Descrizione di alcune reazioni avverse:

Durante il trattamento con aliskiren si sono verificate reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche e angioedema.

Nell'ambito di studi clinici controllati, l'angioedema e le reazioni di ipersensibilità si sono verificati raramente durante il trattamento con aliskiren, con un'incidenza paragonabile al trattamento con placebo o con i farmaci di confronto.

Sono stati riportati casi di angioedema o sintomi indicativi di angioedema (gonfiore della faccia, delle labbra, della gola e/o della lingua) anche nell'esperienza post-marketing. Un numero di questi pazienti ha avuto una storia di angioedema o sintomi indicativi di angioedema che, in alcuni casi era associato alla somministrazione di altri medicinali noti per causare angioedema, inclusi i bloccanti del RAAS (ACEI o ARB).

Nell'esperienza post-marketing sono stati riportati angioedema e reazioni simili all'angioedema a seguito della somministrazione di aliskiren in associazione ad ACEI e/o ARB.

Reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche sono state riportate anche nell'esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.4).

Nel caso di qualsiasi manifestazione che possa suggerire una reazione di ipersensibilità/angioedema (in particolare difficoltà a respirare o a deglutire, rash, prurito, orticaria o gonfiore della faccia, delle estremità, degli occhi, delle labbra e/o della lingua, capogiri) i pazienti devono interrompere il trattamento e contattare il medico (vedere paragrafo 4.4).

E' stata riportata artralgia nell'esperienza post-marketing. In alcuni casi essa si è verificata come parte di una reazione di ipersensibilità.

Nell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati disfunzione renale e casi di insufficienza renale acuta in pazienti a rischio (vedere paragrafo 4.4).

Emoglobina ed ematocrito: sono state osservate lievi diminuzioni di emoglobina ed ematocrito (diminuzioni medie rispettivamente di circa 0,05 mmol/l e 0,16 volume percentuale). Nessun paziente ha sospeso la terapia a causa della comparsa di anemia. Questo effetto è stato osservato anche con altre sostanze che agiscono sul RAAS, come ACEI e ARB.

Potassio sierico: con aliskiren sono stati osservati aumenti del potassio sierico e questi possono essere esacerbati dall'uso concomitante di altri agenti che agiscono sul RAAS o dai FANS. Coerentemente con la pratica medica standard, se si ritiene necessaria la co-somministrazione, si raccomanda la valutazione periodica della funzione renale inclusa quella degli elettroliti sierici.

Popolazione pediatrica: Sulla base della quantità limitata di dati di sicurezza disponibili da uno studio di farmacocinetica di trattamento con aliskiren in 39 bambini ipertesi di 6-17 anni di età, la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini dovrebbero essere simili a quelle osservate negli adulti ipertesi. Come altri bloccanti del RAAS, il mal di testa è un evento avverso comune nei bambini trattati con aliskiren.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è stata prescritta diffusamente per molti anni, frequentemente a dosaggi più elevati di quelli contenuti in Rasilez HCT. Le reazioni avverse elencate nella tabella sopra, che contrassegnate con il riferimento "h", sono state riportate in pazienti trattati con i soli diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

04.9 Sovradosaggio

Sintomi

La manifestazione più probabile di un sovradosaggio dovrebbe essere l'ipotensione, correlata all'effetto antipertensivo di aliskiren.

Il sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a deplezione di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatremia) e a disidratazione causata da eccessiva diuresi. I segni e sintomi di sovradosaggio più comuni sono nausea e sonnolenza. L'ipokaliemia può indurre spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all'uso concomitante di glicosidi della digitale o di certi medicinali antiaritmici.

Trattamento

Nel caso si verifichi ipotensione sintomatica, si deve iniziare un trattamento di supporto.

In uno studio condotto in pazienti con malattia renale allo stadio finale (End Stage Renal Disease, ESRD) sottoposti ad emodialisi, la clearance di dialisi di aliskiren si è dimostrata bassa (

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione sul sistema renina-angiotensina; inibitori della renina (aliskiren) in associazione con diuretici (idroclorotiazide), codice ATC: C09XA52

Rasilez HCT è l'associazione di due composti antipertensivi per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: Aliskiren appartiene alla classe degli inibitori diretti della renina e idroclorotiazide a quella dei diuretici tiazidici. L'associazione di questi principi attivi con meccanismi d'azione complementari esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in maggior misura rispetto a ogni singolo principio attivo usato in monoterapia.

Aliskiren

Aliskiren è un potente e selettivo inibitore diretto della renina umana, non-peptidico e attivo per via orale.

Mediante l'inibizione dell'enzima renina, aliskiren inibisce il RAAS nel punto di attivazione, bloccando la conversione dell'angiotensinogeno ad angiotensina I e riducendo i livelli di angiotensina I e angiotensina II. Mentre altri agenti che inibiscono il RAAS (inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) e antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARB)) provocano un aumento compensatorio dell'attività della renina plasmatica (PRA), nei pazienti ipertesi il trattamento con aliskiren riduce la PRA del 50-80% circa. Riduzioni simili sono state riscontrate quando aliskiren è stato associato ad altri agenti antipertensivi. Le implicazioni cliniche degli effetti sulla PRA non sono al momento note.

Nei pazienti ipertesi, la somministrazione di aliskiren a dosi di 150 mg e 300 mg una volta al giorno induce riduzioni dose-dipendenti della pressione arteriosa sia sistolica sia diastolica, che vengono mantenute nell'intero intervallo di 24 ore tra le dosi (mantenendo il beneficio nelle prime ore del mattino), con un rapporto medio picco-valle per la risposta diastolica che per la dose di 300 mg arrivafino al 98%. L'85-90% dell'effetto antipertensivo massimo è stato osservato dopo 2 settimane. L'effetto antipertensivo si è mantenuto nel trattamento a lungo termine (12 mesi), ed è risultato indipendente da età, sesso, indice di massa corporea ed etnia.

Sono disponibili studi sulla terapia in associazione di aliskiren con il diuretico idroclorotiazide, con il calcioantagonista amlodipina e con il beta bloccante atenololo. Queste associazioni sono state efficaci e ben tollerate.

L'efficacia e la sicurezza della terapia a base di aliskiren sono state confrontate con la terapia a base di ramipril in uno studio di non inferiorità della durata di 9 mesi in 901 pazienti anziani (≥ 65 anni) con ipertensione essenziale sistolica. Sono stati somministrati 150 mg o 300 mg al giorno di aliskiren o 5 mg o 10 mg al giorno di ramipril per 36 settimane con una terapia aggiuntiva facoltativa di idroclorotiazide (12,5 mg o 25 mg) alla settimana 12, e amlodipina (5 mg o 10 mg) alla settimana 22. Dopo un periodo di 12 settimane, aliskiren in monoterapia aveva prodotto una riduzione della pressione sistolica/diastolica di 14,0/5,1 mmHg, rispetto a 11,6/3,6 mmHg con ramipril, coerentemente con il fatto che aliskiren non è inferiore a ramipril ai dosaggi prescelti e le differenze di pressione sistolica e diastolica sono state statisticamente significative. La tollerabilità è stata paragonabile in entrambi i bracci di trattamento, tuttavia la tosse è stata riportata più spesso per il trattamento con ramipril rispetto al trattamento con aliskiren (14,2% vs. 4,4%), mentre la diarrea è stata più comune con trattamento con aliskiren rispetto a ramipril (6,6% vs. 5,0%).

In uno studio della durata di 8 settimane su 754 pazienti ipertesi anziani (≥ 65 anni) e molto anziani (30% ≥ 75 anni) aliskiren alle dosi di 75 mg, 150 mg e 300 mg ha prodotto rispetto al placebo una riduzione superiore significativa statisticamente della pressione (sistolica e diastolica). Non è stato osservato alcun ulteriore effetto di riduzione pressoria con aliskiren 300 mg rispetto a aliskiren 150 mg. Tutti e tre i dosaggi sono stati ben tollerati nei pazienti anziani e molto anziani.

Nei pazienti trattati nell'ambito di studi clinici controllati non è stata evidenziata ipotensione da prima dose né alcun effetto sulla frequenza cardiaca. Con la sospensione del trattamento la pressione arteriosa è tornata gradualmente ai livelli basali nell'arco di parecchie settimane, senza evidenza di effetti rebound per la pressione arteriosa o la PRA.

In uno studio della durata di 36 settimane che coinvolgeva 820 pazienti con disfunzione ischemica del ventricolo sinistro, non sono state evidenziate modifiche del rimodellamento ventricolare, valutate come volume telesistolico ventricolare sinistro, con aliskiren rispetto al placebo somministrati in aggiunta alla terapia di base.

Le percentuali combinate di morte cardiovascolare, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, attacco cardiaco ricorrente, ictus e morte improvvisa rianimata sono risultate simili nel gruppo aliskiren e nel gruppo placebo. Tuttavia nei pazienti in trattamento con aliskiren vi è stata una percentuale significativamente maggiore di iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale rispetto al gruppo placebo.

I benefici cardiovascolari e/o renali di aliskiren sono stati valutati in uno studio in doppio cieco randomizzato controllato verso placebo in 8.606 pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia cronica (dimostrata da proteinuria e/o GFR 2) con o senza malattia cardiovascolare. Nella maggior parte dei pazienti la pressione arteriosa era ben controllata al basale. L'end-point primario era un end-point composito di complicanze cardiovascolari e renali.

In questo studio, aliskiren 300 mg è stato confrontato al placebo in aggiunta alla terapia standard che comprendeva un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina o un bloccante del recettore dell'angiotensina. Lo studio è stato interrotto prematuramente poiché era improbabile che i partecipanti traessero beneficio dall'uso di aliskiren. I risultati finali dello studio hanno indicato un rapporto di rischio per l'end-point primario di 1,097 in favore del placebo (intervallo di confidenza al 95,4%: 0,987, 1,218, test a due code p=0,0787). In aggiunta è stato osservato con aliskiren un aumento dell'incidenza di eventi avversi rispetto al placebo (38,2% versus 30,3%). In particolare si èosservato un aumento dell'incidenza di disfunzione renale (14,5% versus 12,4%), iperkaliemia (39,1% versus 29,0%), eventi correlati all'ipotensione (19,9% versus 16,3%) e ictus, evento previsto nell'endpoint (3,4% versus 2,7%). L'incremento dell'incidenza di ictus era maggiore nei pazienti con insufficienza renale.

Aliskiren 150 mg (aumentato a 300 mg se tollerato) in aggiunta alla terapia convenzionale è stato valutato in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato contro placebo su 1.639 pazienti con frazione di eiezione ridotta ospedalizzati per un episodio di scompenso cardiaco acuto (classe NYHA III-IV) emodinamicamente stabili al basale. L'endpoint primario era la morte cardiovascolare o la riospedalizzazione per scompenso cardiaco entro 6 mesi; gli endpoint secondari erano valutati entro 12 mesi.

Lo studio non ha dimostrato un beneficio di aliskiren quando somministrato in aggiunta alla terapia standard per scompenso cardiaco acuto e ha dimostrato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete mellito. I risultati dello studio indicano un effetto non significativo di aliskiren con un rapporto di rischio di 0,92 (intervallo di confidenza del 95%: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren vs placebo). Sono stati riportati effetti diversi del trattamento con aliskiren sulla mortalità complessiva entro 12 mesi a seconda del grado di diabete mellito. Nel sottogruppo dei pazienti con diabete mellito il rapporto di rischio era di 1,64 in favore del placebo (intervallo di confidenza del 95%: 1,15-2,23), mentre il rapporto di rischio nel sottogruppo dei pazienti senza diabete è stato di 0,69 in favore di aliskiren (intervallo di confidenza del 95%: 0,50-0,94); il valore-p per l'interazione era = 0,0003. È stato osservato nel gruppo di aliskiren un aumento dell'incidenza di iperkaliemia (20,9% contro 17,5%), compromissione renale/insufficienza renale (16,6% contro 12,1%) e ipotensione (17,1% contro 12,6%) in confronto al placebo e questo incremento era maggiore nei pazienti con diabete.

Idroclorotiazide

Il sito d'azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo renale contorto distale. E' stata osservata la presenza di un recettore ad alta affinità nella corteccia renale che è risultato il sito di legame primario per l'azione dei diuretici tiazidici e l'inibizione del trasporto di NaCl nel tubulo contorto distale. Il meccanismo d'azione dei tiazidici si attua attraverso l'inibizione del trasporto di Na+ Cl-, per competizione con il sito del Cl-, alterando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l'escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell'attività della renina plasmatica, della secrezione dell'aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico.

Aliskiren/idroclorotiazide

Negli studi clinici sono stati trattati con Rasilez HCT una volta al giorno più di 3.900 pazienti ipertesi.

Nei pazienti ipertesi la somministrazione di Rasilez HCT una volta al giorno ha determinato riduzioni dose-dipendenti della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica, che si sono mantenute nell'intero intervallo di 24 ore tra le dosi. L'effetto antipertensivo si manifesta ampiamente entro 1 settimana e il massimo effetto è di solito osservato entro 4 settimane. L'effetto antipertensivo si è mantenuto nel corso del trattamento a lungo termine ed è risultato indipendente dall'età, sesso, indice di massa corporea ed etnia. L'effetto antipertensivo dopo una dose singola dell'associazione persiste per 24 ore. Dopo l'interruzione del trattamento con aliskiren (aliskiren in monoterapia o con idroclorotiazide), la pressione arteriosa ritorna gradualmente ai valori precedenti al trattamento (3-4 settimane) senza alcuna evidenza di effetto rebound.

Rasilez HCT è stato studiato nell'ambito di uno studio clinico controllato verso placebo che ha incluso 2.762 pazienti ipertesi con pressione arteriosa diastolica ≥ 95 mmHg e

Quando è stato somministrato in pazienti ipertesi con pressione arteriosa marcatamente elevata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg), Rasilez HCT nelle dosi comprese tra 150 mg/12,5 mg e 300 mg/25 mg somministrate senza incremento graduale dalla monoterapia ha dimostrato di controllare i valori della pressione arteriosa sistolica/diastolica (rischi cardiovascolari. Con la terapia di associazione l'ipotensione e gli eventi avversi correlati sono stati non comuni senza un aumento dell'incidenza nei pazienti anziani.

In uno studio su 880 pazienti randomizzati che non avevano risposto adeguatamente al trattamento con aliskiren 300 mg, l'associazione di aliskiren/idroclorotiazide 300 mg/25 mg ha prodotto riduzioni della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 15,8/11,0 mmHg, valori che sono risultati significativamente superiori a quelli ottenuti con aliskiren 300 mg in monoterapia. In uno studio su 722 pazienti randomizzati che non avevano risposto adeguatamente al trattamento con idroclorotiazide 25 mg, l'associazione di aliskiren/idroclorotiazide 300 mg/25 mg ha prodotto riduzioni della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 16,78/10,7 mmHg, valori che sono risultati significativamente superiori a quelli ottenuti con idroclorotiazide 25 mg in monoterapia.

In un altro studio clinico sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di Rasilez HCT anche in 489 pazienti ipertesi obesi che non avevano risposto adeguatamente al trattamento con idroclorotiazide 25 mg (pressione arteriosa sistolica/diastolica basale 149,4/96,8 mmHg). In questa popolazione difficile da trattare, Rasilez HCT ha prodotto una riduzione della pressione arteriosa (sistolica/diastolica) di 15,8/11,9 mmHg rispetto alla riduzione di 15,4/11,3 mmHg ottenuta con irbesartan/idroclorotiazide, di 13,6/10,3 mmHg ottenuta con amlodipina/idroclorotiazide e di 8,6/7,9 mmHg ottenuta con idroclorotiazide in monoterapia, con un profilo di sicurezza paragonabile a quello dell'idroclorotiazide in monoterapia.

In uno studio su 183 pazienti randomizzati con ipertensione grave (pressione arteriosa diastolica media misurata in posizione seduta ≥ 105 e

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Rasilez HCT in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l'ipertensione essenziale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Aliskiren

Assorbimento

In seguito all'assorbimento per via orale, la concentrazione plasmatica di picco di aliskiren è raggiunta dopo 1-3 ore. La biodisponibilità assoluta di aliskiren è del 2-3% circa. Pasti con alto contenuto lipidico riducono la Cmax dell'85% e l'AUC del 70%. Allo stato stazionario i pasti con basso contenuto lipidico riducono la Cmax del 76% e l'AUC0-tau del 67% nei pazienti ipertesi. In seguito a somministrazione singola giornaliera, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 5-7 giorni ed i livelli allo stato stazionario sono circa 2 volte superiori rispetto alla dose iniziale.

Distribuzione

In seguito a somministrazione per via endovenosa, il volume medio di distribuzione allo stato stazionario è di circa 135 litri, suggerendo che aliskiren si distribuisce ampiamente nello spazio extravascolare. Il legame di Aliskiren alle proteine plasmatiche è moderato (47-51%) e indipendente dalla concentrazione.

Biotrasformazione ed eliminazione

L'emivita media è di circa 40 ore (range 34-41 ore). Aliskiren viene eliminato principalmente come composto immodificato nelle feci (recupero della dose orale radioattiva = 91%). Viene metabolizzato circa l'1,4% della dose orale complessiva. L'enzima responsabile del metabolismo è il CYP3A4. In seguito a somministrazione per via orale, lo 0,6% circa della dose si ritrova nell'urina. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica media è circa 9 l/h.

Linearità

L'esposizione ad aliskiren aumenta poco più che in proporzione all'aumento della dose. Dopo somministrazione di una dose singola nell'intervallo di dosaggio compreso tra 75 e 600 mg, il raddoppio della dose risulta in un aumento di ~2,3 volte dell'AUC e 2,6 volte della Cmax. I meccanismi responsabili della deviazione dalla proporzionalità della dose non sono stati identificati. Un meccanismo possibile è la saturazione dei trasportatori a livello del sito di assorbimento o della clearance epatobiliare.

Popolazione pediatrica

In uno studio di farmacocinetica di trattamento con aliskiren in 39 pazienti pediatrici ipertesi (di 6-17 anni di età) trattati con dosi giornaliere di 2 mg/kg o 6 mg/kg di aliskiren somministrato in forma di granuli (3,125mg/compressa), i parametri farmacocinetici erano simili a quelli negli adulti. I dati disponibili non hanno suggerito un effetto significativo di età, peso corporeo o genere, sull'esposizione sistemica ad aliskiren (vedere paragrafo 4.2).

Idroclorotiazide

Assorbimento

Dopo somministrazione per via orale l'idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmax circa 2 ore) Nell'intervallo terapeutico, l'aumento dell'AUC media è lineare e proporzionale alla dose.

Gli effetti del cibo sull'assorbimento dell'idroclorotiazide, qualora ve ne fossero, rivestono una limitata importanza clinica. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell'idroclorotiazide è del 70%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente è 4-8 l/kg. L'idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40-70%), prevalentemente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 3 volte superiori ai livelli plasmatici.

Biotrasformazione ed eliminazione

L'idroclorotiazide è eliminata principalmente come composto immodificato. L'idroclorotiazide è eliminata dal plasma con un'emivita media tra 6 e 15 ore nella fase di eliminazione terminale. Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica dell'idroclorotiazide in seguito a somministrazione ripetuta e l'accumulo è minimo quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno. Più del 95% della dose assorbita è escreta come composto immodificato nell'urina. La clearance renale è dovuta alla filtrazione passiva e alla secrezione attiva nel tubulo renale.

Aliskiren/idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale delle compresse di Rasilez HCT, la concentrazione plasmatica di picco è raggiunta in media entro 1 ora per aliskiren e 2,5 ore per idroclorotiazide.

La percentuale e l'estensione dell'assorbimento di Rasilez HCT sono equivalenti alla biodisponibilitàdi aliskiren e di idroclorotiazide somministrati come singola monoterapia. Si sono osservati effetti del cibo paragonabili per Rasilez HCT e per le singole monoterapie.

Caratteristiche dei pazienti

Rasilez HCT, somministrato una volta al giorno, è un efficace trattamento antipertensivo in pazienti adulti, indipendentemente dal sesso, età, indice di massa corporea ed etnia.

La farmacocinetica di aliskiren non è risultata modificata in modo significativo nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Di conseguenza non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale di Rasilez HCT nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica grave trattati con Rasilez HCT. Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In presenza di compromissione della funzione renale, i livelli plasmatici di picco medi e i valori dell'AUC di idroclorotiazide sono aumentati e la velocità di escrezione urinaria è ridotta. In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, è stato osservato un incremento di 3 volte dell'AUC dell'idroclorotiazide. In pazienti con compromissione renale grave, è stato osservato un incremento di 8 volte dell'AUC.

La farmacocinetica di aliskiren è stata valutata in pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) sottoposti ad emodialisi. La somministrazione di una singola dose orale di 300 mg di aliskiren è stata associata a variazioni minime nella farmacocinetica di aliskiren (variazione della Cmax inferiore a 1,2 volte; aumento della AUC fino a 1,6 volte) rispetto ai soggetti sani. Il tempo di emodialisi non ha alterato significativamente la farmacocinetica di aliskiren in pazienti con ESRD. Pertanto, se si considera necessaria la somministrazione di aliskiren in pazienti con ESRD sottoposti ad emodialisi, non è richiesto alcun aggiustamento posologico in questi pazienti. Tuttavia, l'uso di aliskiren non è raccomandato nei pazienti con compromissione grave della funzione renale (vedere paragrafo 4.4).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale di Rasilez HCT nei pazienti anziani. Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell'idroclorotiazide sia ridotta negli anziani sia sani che ipertesi, rispetto ai volontari sani giovani.

Non sono disponibili dati di farmacocinetica su Rasilez HCT nella popolazione pediatrica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di Safety Pharmacology con aliskiren non hanno rivelato alcun effetto avverso sulle funzioni nervose centrali, respiratorie o cardiovascolari. I risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute negli animali sono consistenti con il noto potenziale di irritazione locale o l'effetto farmacologico atteso di aliskiren. Non è stato riscontrato potenziale carcinogeno per aliskiren in uno studio di 2 anni nel ratto e in uno studio di 6 mesi nel topo transgenico. Un adenoma del colon e un adenocarcinoma del cieco riscontrati nel ratto alla dose di 1.500 mg/kg/die non sono risultati statisticamente significativi.

Aliskiren si è dimostrato privo di qualsiasi potenziale mutageno, di tossicità embriofetale o di teratogenicità. Nel ratto non sono stati influenzati la fertilità, lo sviluppo pre-natale e quello post-natale.

Le valutazioni precliniche per supportare la somministrazione di idroclorotiazide nell'uomo comprendono saggi di genotossicità in vitro e studi di tossicità riproduttiva e di carcinogenicità nei roditori. Per l'idroclorotiazide sono disponibili approfonditi dati clinici che sono riportati nei relativi paragrafi.

Le evidenze osservate negli studi di tossicità a 2 e a 13 settimane sono risultate consistenti con quelle osservate in precedenza per aliskiren o idroclorotiazide in monoterapia. Non sono state osservate nuove evidenze inattese rilevanti per l'uso nell'uomo. Nello studio di tossicità a 13 settimane nel rattosi è osservato un aumento della vacuolazione cellulare della zona glomerulosa nella ghiandola surrenale. L'evidenza è stata osservata in animali trattati con idroclorotiazide ma non negli animali in trattamento con solo aliskiren o con il veicolo. Non vi sono prove di un potenziamento di questa evidenza con l'associazione fissa di aliskiren/idroclorotiazide in quanto risulta apparire solo con un grado minimo di gravità in tutti gli animali.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Lattosio monoidrato

Amido di frumento

Povidone

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Talco

Rivestimento:

Talco

Ipromellosa

Macrogol

Titanio diossido (E171)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blisters di PA/Alu/PVC - Alu:

Confezioni singole contenenti 7, 14, 28, 30, 50 o 56 compresse.

Confezioni multiple contenenti 90 (3 confezioni da 30), 98 (2 confezioni da 49) o 280 (20 confezioni da 14) compresse.

Blisters di PVC/policlorotrifluoroetilene (PCTFE) - Alu:

Confezioni singole contenenti 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 o 98 compresse.

Confezioni singole (blister divisibile per dose unitaria) contenenti 56 x 1 compresse.

Confezioni multiple contenenti 280 (20 confezioni da 14) compresse.

Confezioni multiple (blister divisibile per dose unitaria) contenenti 98 (2 confezioni da 49 x 1) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni o i dosaggi siano commercializzati.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/08/491/001-020

039001019

039001021

039001033

039001045

039001058

039001060

039001072

039001084

039001096

039001108

039001110

039001122

039001134

039001146

039001159

039001161

039001173

039001185

039001197

039001209

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 16 Gennaio 2009

Data del rinnovo più recente: 16 Gennaio 2014

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

D.CCE Settembre 2014

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ