Protelos - Foglio Illustrativo

Indicazioni Perché si usa Protelos? A cosa serve?

PROTELOS è un medicinale usato per curare l'osteoporosi severa:

• nelle donne in postmenopausa
• negli uomini adulti

ad alto rischio di fratture, per i quali non è possibile ricorrere a trattamenti alternativi. Nelle donne in postmenopausa, il ranelato di stronzio riduce il rischio di fratture della colonna vertebrale e dell'anca.

L'osteoporosi

Il corpo continuamente distrugge l'osso vecchio e forma nuovo tessuto osseo. In caso di osteoporosi, il corpo distrugge più osso di quanto se ne formi, così che gradualmente si verifica una perdita di tessuto osseo e le ossa diventano più sottili e fragili. Questo avviene specialmente nelle donne dopo la menopausa.

Molte persone con l'osteoporosi non hanno sintomi ed è possibile anche non sapere di avere l'osteoporosi. Comunque, l'osteoporosi predispone ad avere fratture (rotture delle ossa) specialmente a livello della colonna vertebrale, delle anche e dei polsi.

Come funziona PROTELOS

PROTELOS, che contiene il principio attivo ranelato di stronzio, appartiene ad un gruppo di medicinali usati per curare le malattie delle ossa. PROTELOS riduce la distruzione dell'osso e stimola la ricostruzione dell'osso, riducendo perciò il rischio di fratture. Il nuovo osso formatosi è di qualità normale.

Controindicazioni Quando non dev'essere usato Protelos

Non prenda PROTELOS

• se è allergico al ranelato di stronzio o ad uno qualsiasi degli eccipienti di PROTELOS (elencati al paragrafo 6).
• se ha o ha avuto una trombosi (per esempio, a carico dei vasi sanguigni della gamba o dei polmoni).
• se è immobilizzato permanentemente o per un certo periodo, come ad esempio se è su una sedia a rotelle, o se è costretto a letto o se deve sottoporsi ad un intervento chirurgico o se è in recupero post-operatorio. Il rischio di trombosi venosa (trombosi alla gamba o al polmone) può essere maggiore nel caso di immobilizzazione prolungata.
• se ha una cardiopatia ischemica accertata, o una malattia cerebrovascolare, ad es. se le è stato diagnosticato un attacco di cuore, un ictus, o un attacco ischemico transitorio (riduzione temporanea del flusso di sangue al cervello; anche noto come "mini-ictus"), angina, o un blocco dei vasi sanguigni del cuore o del cervello.
• se ha o ha avuto problemi con la circolazione del sangue (malattia arteriosa periferica) o se ha avuto interventi chirurgici alle arterie delle gambe.
• se soffre di pressione alta non controllata da trattamenti .

Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Protelos

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere PROTELOS:

• se è a rischio di malattia cardiaca; questo include pressione sanguigna alta, colesterolo alto, diabete, fumo
• se è a rischio di trombosi
• se ha una grave malattia renale.

Il medico valuterà le condizioni del cuore e dei vasi sanguigni ad intervalli regolari, generalmente ogni 6-12 mesi, per tutto il periodo del trattamento con PROTELOS.

Durante il trattamento, se si verifica una reazione allergica (come gonfiore del volto, della lingua o della gola, difficoltà a respirare o a deglutire, rash cutaneo), deve immediatamente smettere di prendere PROTELOS e contattare il medico (vedere paragrafo 4). Durante l'utilizzo di PROTELOS sono stati riportati rash cutanei potenzialmente pericolosi per la vita (Sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica e gravi reazioni di ipersensibilità (DRESS)). Il rischio maggiore di incidenza di gravi reazioni cutanee è entro le prime settimane di trattamento per la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica e generalmente circa 3-6 settimane per la DRESS. Se sviluppa un rash o seri sintomi cutanei (vedere paragrafo 4), smetta di assumere PROTELOS, contatti immediatamente il medico e riferisca che sta assumendo questo medicinale. Se è andato incontro a sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o DRESS con l'utilizzo di PROTELOS, non deve mai più riprendere il trattamento con PROTELOS. Se lei è di origine asiatica, si rivolga al medico prima di prendere PROTELOS dal momento che potrebbe avere un rischio più alto di reazioni cutanee.

Bambini e adolescenti

PROTELOS non è indicato per l'uso nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni).

Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Protelos

Altri medicinali e PROTELOS

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Interrompa l'assunzione di PROTELOS se deve prendere tetracicline orali come doxiciclina o chinoloni come ciprofloxacina (due tipi di antibiotici). Può ricominciare ad assumere PROTELOS quando ha terminato la terapia con questi antibiotici. Se non è sicuro, chieda al medico o al farmacista. Se sta assumendo medicinali contenenti calcio, faccia trascorrere almeno 2 ore prima di assumere PROTELOS.

Se assume antiacidi (medicinali per alleviare il bruciore di stomaco), li assuma almeno 2 ore dopo l'assunzione di PROTELOS. Se ciò non è possibile, l'assunzione contemporanea dei due medicinali è accettabile.

Se si rende necessario testare il livello di calcio nel sangue o nelle urine, deve informare il laboratorio che sta assumendo PROTELOS, poiché potrebbe interferire con alcuni metodi di analisi.

PROTELOS con cibi e bevande

Il cibo, il latte e i suoi derivati riducono l'assorbimento del ranelato di stronzio. Si raccomanda di assumere PROTELOS nell'intervallo tra i pasti, preferibilmente al momento di coricarsi, almeno due ore dopo l'assunzione di cibo, latte e derivati del latte o di supplementi di calcio.

Avvertenze È importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Non prenda PROTELOS durante la gravidanza o quando sta allattando con latte materno. In caso di assunzione accidentale durante la gravidanza o l'allattamento, sospenda subito l'assunzione del medicinale ed informi il medico.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

E' improbabile che PROTELOS alteri la capacità di guidare o di usare macchinari.

PROTELOS contiene aspartame(E951)

Se è affetto da fenilchetonuria (un raro disturbo ereditario del metabolismo), consulti il medico prima di iniziare ad assumere questo medicinale.

Dose, modo e tempo di somministrazione Come usare Protelos: Posologia

Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico esperto nel trattamento dell'osteoporosi.

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

PROTELOS è per uso orale. La dose raccomandata è di una bustina da 2 g al giorno.

Si raccomanda di assumere PROTELOS al momento di andare a dormire, preferibilmente almeno 2 ore dopo la cena. Ci si può coricare anche immediatamente dopo aver assunto PROTELOS, se lo si desidera.

Assumere il granulato contenuto nelle bustine dopo averlo messo in sospensione in un bicchiere contenente almeno 30 ml d'acqua (circa un terzo di un bicchiere standard) (vedere le istruzioni sotto). PROTELOS può interagire con il latte ed i suoi derivati; pertanto è importante che PROTELOS sia miscelato solo con acqua così da essere sicuri che il medicinale agisca correttamente.

1. Versare il granulato della bustina in un bicchiere;
2. Aggiungere acqua;
3. Mescolare finché il granulato non è completamente disperso nell'acqua.

Bere subito. Non far trascorrere più di 24 ore prima di bere la sospensione. Se per qualche ragione non può assumere subito il medicinale, si ricordi di mescolarlo di nuovo prima di berlo.

Il medico può consigliarle di assumere supplementi di calcio e vitamina D in aggiunta a PROTELOS. Non assumere i supplementi di calcio al momento di coricarsi, contemporaneamente a PROTELOS.

Il medico le dirà per quanto tempo dovrà continuare ad assumere PROTELOS. La terapia per l'osteoporosi richiede di solito un lungo periodo. E' importante continuare ad assumere PROTELOS finché il medico lo prescrive.

Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Protelos

Se prende più PROTELOS di quanto deve

Se assume più bustine di PROTELOS di quanto il medico le abbia prescritto, informi il medico o il farmacista. Essi potrebbero consigliarle di bere latte o di assumere antiacidi per ridurre l'assorbimento del principio attivo.

Se dimentica di prendere PROTELOS

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Prenda semplicemente la dose successiva al momento prestabilito.

Se interrompe il trattamento con PROTELOS

E' importante continuare ad assumere PROTELOS per tutto il tempo che il medico le ha prescritto. PROTELOS può trattare l'osteoporosi severa solo se l'assunzione è continua. Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Protelos

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Smetta di prendere PROTELOS e informi subito il medico se si verifica uno dei seguenti effetti indesiderati:

Comune (può interessare fino a 1 paziente su 10):

• Attacco di cuore: improvvisi dolori che comprimono il petto che possono estendersi al braccio sinistro, alla mascella, allo stomaco, alla schiena e/o alle spalle. Altri sintomi possono essere: nausea/vomito, sudorazione, respiro corto, palpitazioni, (estrema) stanchezza e/o capogiro. In pazienti ad alto rischio di malattie cardiache, un attacco di cuore si può verificare con frequenza comune. Se è un paziente ad alto rischio, il medico non le prescriverà PROTELOS.
• Coaguli di sangue nelle vene (trombosi): dolore, rossore, gonfiore delle gambe, improvviso dolore al petto o difficoltà a respirare.

Raro (può interessare fino a 1 paziente su 1.000):

• Segni di gravi reazioni di ipersensibilità (DRESS): inizialmente come sintomi similinfluenzali e rash sul viso, quindi rash esteso con una temperatura alta (non comune), aumento dei livelli degli enzimi epatici riscontrato negli esami del sangue (non comune), aumento di un certo tipo di globuli bianchi (eosinofilia) (raro) e linfonodi ingrossati (non comune).

Molto raro (può interessare fino a 1 paziente su 10.000):

• Segni di rash cutanei potenzialmente pericolosi per la vita (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica): inizialmente come macchie rossastre simili a un bersaglio o delle chiazze circolari spesso con delle vescicole centrali sul tronco. Segni aggiuntivi possono includere ulcerazioni della bocca, della gola, del naso, dei genitali e congiuntivite (occhi gonfi e arrossati). Questi rash cutanei potenzialmente pericolosi per la vita sono spesso accompagnati da sintomatologia simil-influenzale. Il rash può progredire con la comparsa di vescicole su tutto il corpo o con la desquamazione della pelle.

Altri possibili effetti indesiderati

Molto comune (può interessare più di 1 paziente su 10):

Prurito, orticaria, rash cutaneo, angioedema (come gonfiore del volto, della lingua o della gola, difficoltà a respirare o a deglutire), dolore alle ossa, agli arti, ai muscoli e/o alle articolazioni, crampi muscolari.

Comune

Vomito, dolore addominale, reflusso, difficoltà di digestione, stipsi, flatulenza, difficoltà nel dormire, infiammazione del fegato (epatite), gonfiore degli arti, iperreattività bronchiale (i sintomi includono affanno, respiro corto e tosse), aumento del livello di un enzima muscolare (creatin fosfochinasi). Nausea, diarrea, mal di testa, eczema, disturbo della memoria, svenimento, formicolio, capogiro, vertigine. Tuttavia, questi effetti sono lievi e transitori e di solitoe non richiedono l'interruzione del trattamento. Informi il medico se uno di questi effetti indesiderati diventa fastidioso o persistente.

Non comune (può interessare fino a 1 paziente su 100):

( Convulsioni, irritazione della mucosa orale (come ulcerazioni della bocca e infiammazione delle gengive), perdita di capelli, stato confusionale, sensazione di malessere, bocca secca, irritazione cutanea.

Raro:

Ridotta produzione delle cellule del sangue nel midollo osseo. Se ha interrotto la terapia a causa di reazioni di ipersensibilità, non deve riprendere PROTELOS.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sulla bustina dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Una volta ricostituita in acqua, la sospensione è stabile per 24 ore. Comunque, si raccomanda di bere la sospensione immediatamente dopo la preparazione (vedere paragrafo 3).

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene PROTELOS

• Il principio attivo è il ranelato di stronzio. Ogni bustina contiene 2 g di ranelato di stronzio.
• Gli eccipienti sono aspartame (E 951), maltodestrina, mannitolo (E 421).

Descrizione dell'aspetto di PROTELOS e contenuto della confezione

PROTELOS è disponibile in bustine contenenti un granulato giallo per sospensione orale. PROTELOS è fornito in confezioni da 7, 14, 28, 56, 84 o 100 bustine. E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ulteriori informazioni su Protelos sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

PROTELOS 2 G

▼ Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni bustina contiene 2 g di ranelato di stronzio.

Eccipiente con effetto noto: ogni bustina contiene inoltre 20 mg di aspartame (E 951).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Granulato per sospensione orale.

Granulato giallo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell'osteoporosi severa:

- nelle donne in postmenopausa

- negli uomini adulti

ad alto rischio di fratture, per i quali il trattamento con altri medicinali approvati per la terapia dell'osteoporosi non sia possibile a causa, ad esempio, di controindicazioni o intolleranza.

Nelle donne in postmenopausa il ranelato di stronzio riduce il rischio di fratture vertebrali e dell'anca (vedere paragrafo 5.1).

La decisione di prescrivere il ranelato di stronzio deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico esperto nel trattamento dell'osteoporosi.

Posologia

La dose raccomandata è di una bustina da 2 g una volta al giorno per somministrazione orale.

A causa della natura della patologia curata, il ranelato di stronzio è destinato per un impiego a lungo termine.

L'assorbimento del ranelato di stronzio è ridotto dal cibo, dal latte e dai suoi derivati e, pertanto, PROTELOS deve essere somministrato nell'intervallo tra i pasti. Dato il suo lento assorbimento, PROTELOS deve essere assunto al momento di andare a letto, preferibilmente almeno due ore dopo il pasto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

I pazienti in trattamento con ranelato di stronzio devono assumere supplementi di vitamina D e di calcio, se il loro apporto con la dieta è insufficiente.

Pazienti anziani

L'efficacia e la sicurezza del ranelato di stronzio sono state dimostrate in un vasto campione di uomini adulti e donne in postmenopausa di tutte le età (fino a 100 anni all'inclusione) affetti da osteoporosi. Non è richiesto alcun adattamento posologico in relazione all'età.

Pazienti con insufficienza renale

Il ranelato di stronzio non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non è richiesto alcun adattamento posologico nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30 - 70 ml/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesto alcun adattamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2)..

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di PROTELOS nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Il granulato delle bustine deve essere assunto dopo sospensione in un bicchiere contenente un minimo di 30 ml di acqua (approssimativamente un terzo di un normale bicchiere).

Anche se gli studi relativi all'utilizzo hanno dimostrato che il ranelato di stronzio rimane stabile in sospensione nelle 24 ore successive alla preparazione, la sospensione deve essere bevuta immediatamente dopo la sua preparazione.

04.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

- Tromboembolismo venoso (TEV) in corso o pregresso, inclusa trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.

- Immobilizzazione temporanea o permanente dovuta ad esempio ad un intervento chirurgico o ad una prolungata permanenza a letto.

- Cardiopatia ischemica, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare, accertata, in atto o pregressa.

- Ipertensione non controllata.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Eventi cardiaci ischemici

In una analisi combinata di studi clinici randomizzati controllati con placebo in pazienti osteoporotiche postmenopausali, è stato osservato un aumento significativo di infarto del miocardio nelle pazienti trattate con PROTELOS rispetto a quelle trattate con placebo (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere valutati rispetto al rischio cardiovascolare prima di iniziare il trattamento.

I pazienti che presentano significativi fattori di rischio per eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) devono essere trattati con ranelato di stronzio solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Durante il trattamento con PROTELOS, questi rischi cardiovascolari devono essere monitorati ad intervalli regolari, generalmente ogni 6-12 mesi.

Il trattamento deve essere interrotto se il paziente sviluppa cardiopatia ischemica, malattia arteriosa periferica, malattia cerebrovascolare o se l'ipertensione non è controllata (vedere paragrafo 4.3).

Tromboembolismo venoso

Negli studi di fase III controllati verso placebo, il trattamento con il ranelato di stronzio è stato associato ad un incremento dell'incidenza annuale di tromboembolia venosa (TEV), inclusa l'embolia polmonare (vedere paragrafo 4.8). La causa di tale incremento è sconosciuta. PROTELOS è controindicato nei pazienti con un pregresso tromboembolismo venoso (vedere paragrafo 4.3) e deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di TEV.

Durante il trattamento di pazienti di età superiore a 80 anni a rischio di TEV, deve essere rivalutata la necessità di continuare il trattamento con PROTELOS. Il trattamento con PROTELOS deve essere interrotto il prima possibile nel caso di una malattia o di una condizione che portino all'immobilizzazione (vedere paragrafo 4.3) e devono essere adottate adeguate misure preventive. La terapia non deve essere ripresa fino a che la condizione che ha portato all'immobilizzazione non si è risolta e il paziente è completamente mobile. Quando insorge una TEV, PROTELOS deve essere interrotto.

Impiego nei pazienti con insufficienza renale

In assenza di dati relativi alla sicurezza ossea in pazienti con insufficienza renale grave in trattamento con il ranelato di stronzio, PROTELOS non è raccomandato nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. (vedere paragrafo 5.2). Nel rispetto di una buona pratica clinica, si raccomanda un controllo periodico della funzionalità renale nei pazienti con insufficienza renale cronica. Il proseguimento della terapia con PROTELOS nei pazienti che sviluppano una grave insufficienza renale deve essere valutato su base individuale.

Reazioni cutanee

Durante l'utilizzo di PROTELOS sono state riportate reazioni cutanee a rischio di vita (Sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (NET) e rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)).

I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e attentamente monitorati per le reazioni cutanee. Il rischio maggiore di incidenza per SJS o NET è entro le prime settimane di trattamento e entro 3-6 settimane per DRESS.

Se si presentano i segni e i sintomi di SJS o NET (ad esempio, rash cutaneo progressivo spesso con vesciche e lesioni della mucosa) o DRESS (ad esempio rash, febbre, eosinofilia e coinvolgimento sistemico (ad es. adenopatia, epatite, nefropatia e pneumopatia interstiziale), il trattamento con PROTELOS deve essere interrotto immediatamente.

I migliori risultati nella gestione di SJS, NET o DRESS si hanno a seguito di una diagnosi precoce e di una immediata interruzione di ogni medicinale sospetto. Una interruzione precoce del trattamento è associata ad una migliore prognosi. Il quadro clinico di DRESS si è risolto nella maggior parte dei casi con l'interruzione del trattamento con PROTELOS e con l'inizio di una terapia corticosteroidea, quando necessario. La guarigione può essere lenta e in alcuni casi sono state riportate ricadute della sindrome dopo interruzione della terapia con corticosteroidi.

Nei pazienti che hanno sviluppato SJS, NET o DRESS con l'utilizzo di PROTELOS, la terapia con PROTELOS non deve essere più ripresa.

È stata riportata un'incidenza più alta, sebbene ancora rara, di reazioni di ipersensibilità comprendenti rash cutaneo, SJS o NET in pazienti di origine asiatica.

Interazioni con i test di laboratorio

Lo stronzio interferisce con i metodi colorimetrici per la determinazione delle concentrazioni ematiche ed urinarie del calcio. Perciò, nella pratica clinica, devono essere usati metodi di spettrometria ad emissione atomica con plasma ad accoppiamento induttivo o di spettrometria ad assorbimento atomico per assicurare un'accurata valutazione delle concentrazioni ematiche ed urinarie di calcio.

Eccipiente

PROTELOS contiene aspartame, una fonte di fenilalanina, che può essere pericolosa per i pazienti affetti da fenilchetonuria.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Il cibo, il latte ed i suoi derivati, e le specialità medicinali contenenti calcio possono ridurre la biodisponibilità del ranelato di stronzio approssimativamente del 60 - 70%. Pertanto, la somministrazione di PROTELOS e di tali prodotti deve essere distanziata di almeno due ore (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Poiché a livello gastrointestinale i cationi bivalenti possono formare un complesso scarsamente assorbibile con le tetracicline orali (ad es. doxiciclina) e con gli antibiotici chinolonici (ad es. ciprofloxacina), non è raccomandata la somministrazione contemporanea di ranelato di stronzio con questi medicinali. Come misura precauzionale, l'assunzione di PROTELOS deve essere sospesa durante il trattamento con tetracicline orali o con antibiotici chinolonici.

Uno studio clinico in vivo sulle interazioni farmacologiche ha dimostrato che l'assunzione di idrossidi di alluminio e magnesio, nelle due ore antecedenti o contemporaneamente al ranelato di stronzio, causava una lieve diminuzione nell'assorbimento del ranelato di stronzio (diminuzione del 20 - 25% dell'AUC), mentre l'assorbimento rimaneva praticamente inalterato quando l'antiacido veniva somministrato due ore dopo il ranelato di stronzio. È pertanto preferibile assumere gli antiacidi almeno due ore dopo l'assunzione di PROTELOS. Tuttavia, poiché si raccomanda di assumere PROTELOS al momento di coricarsi, quando questo schema posologico non è applicabile, l'assunzione contemporanea rimane accettabile.

Non è stata osservata alcuna interazione con la supplementazione orale di vitamina D.

Nel corso degli studi clinici, non è stata dimostrata alcuna interazione clinica, né un significativo aumento dei livelli ematici di stronzio, con i medicinali che, nella pratica corrente, sono comunemente prescritti in concomitanza con PROTELOS, tra i quali: farmaci antinfiammatori non steroidei (compreso l'acido acetilsalicilico), anilidi (come il paracetamolo), H2 bloccanti ed inibitori della pompa protonica, diuretici, digossina e glicosidi cardiaci, nitrati organici ed altri vasodilatatori per patologie cardiache, calcio-antagonisti, beta-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II, agonisti selettivi dei recettori beta-2-adrenergici, anticoagulanti orali, inibitori dell'aggregazione piastrinica, statine, fibrati e derivati delle benzodiazepine.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso di ranelato di stronzio in donne in gravidanza non sono disponibili. Studi su animali hanno mostrato, ad alte dosi, effetti ossei reversibili nella prole di ratti e di conigli trattati durante la gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Se PROTELOS è assunto inavvertitamente in gravidanza, il trattamento deve essere interrotto.

Allattamento

Dati chimico-fisici suggeriscono l'escrezione di ranelato di stronzio nel latte materno. PROTELOS non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità di maschi e femmine in studi su animali.

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Il ranelato di stronzio non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

PROTELOS è stato studiato in sperimentazioni cliniche che hanno coinvolto circa 8.000 persone. La sicurezza a lungo termine è stata valutata con studi di fase III, in donne in postmenopausa con osteoporosi, trattate fino a 60 mesi con 2 g/die di ranelato di stronzio (n=3.352) o con placebo (n=3.317). L'età media, al momento dell'inclusione, era di 75 anni e il 23% delle pazienti arruolate aveva un'età compresa tra 80 e 100 anni.

In un'analisi combinata degli studi randomizzati controllati con placebo in pazienti osteoporotiche postmenopausali, le più comuni reazioni avverse sono state nausea e diarrea, generalmente riferite all'inizio del trattamento, senza differenza apprezzabile tra i gruppi nelle fasi successive. L'interruzione della terapia è dovuta principalmente alla nausea. Non sono state riscontrate differenze nella natura delle reazioni avverse tra i gruppi di trattamento, a prescindere dal fatto che l'età delle pazienti fosse inferiore o superiore a 80 anni al momento dell'inclusione.

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante gli studi clinici e/o durante l'utilizzo post-marketing del ranelato di stronzio. Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune	Linfoadenopatia (in associazione con reazioni cutanee di ipersensibilità)
	Raro	Insufficienza del midollo osseo#
		Eosinofilia (in associazione con reazioni cutanee di ipersensibilità)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Ipercolesterolemia
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia
	Non comune	Stato confusionale
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea
		Disturbi della coscienza
		Perdita della memoria
		Capogiri
		Parestesia
	Non comune	Crisi convulsive
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Comune	Vertigini
Patologie cardiache	Comune	Infarto del miocardio
Patologie vascolari	Comune	Tromboembolismo venoso (TEV)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Iperreattività bronchiale
Patologie gastrointestinali	Comune	Nausea
		Diarrea e feci molli
		Vomito
		Dolore addominale
		Dolore gastrointestinale
		Reflusso gastroesofageo
		Dispepsia
		Costipazione
		Flatulenza
	Non comune	Irritazione della mucosa orale (stomatiti e/o ulcerazioni della bocca)
		Secchezza della bocca
Patologie epatobiliari	Comune	Epatite
	Non comune	Aumento delle transaminasi sieriche (in associazione con reazioni cutanee di ipersensibilità)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Reazioni cutanee di ipersensibilità (rash, prurito, orticaria, angioedema)§
	Comune	Eczema
	Non comune	Dermatite
		Alopecia
	Raro	Reazioni avverse con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4)#
	Molto raro	Gravi reazioni cutanee avverse (SCARs): sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica* (vedere paragrafo 4.4) #
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico (spasmo muscolare, mialgia, dolore alle ossa, artralgia e dolore alle estremità)§
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Edema periferico
	Non comune	Piressia (in associazione con reazioni cutanee di ipersensibilità)
		Malessere
Esami diagnostici	Comune	Aumento della creatin fosfokinasi ematica (CPK)a

§ La frequenza negli studi clinici era simile nel gruppo farmaco e nel gruppo placebo.

* Riportato come raro nei paesi asiatici.

# Per le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, il limite superiore dell'intervallo di confidenza del 95% non è superiore a 3/X con X che rappresenta la dimensione totale del campione desunta da tutti gli studi clinici e gli studi rilevanti.

a Frazione muscolo-scheletrica > 3 volte del limite superiore del range normale. Nella maggior parte dei casi, questi valori si sono normalizzati spontaneamente senza alcun cambiamento della terapia.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Tromboembolismo venoso

Negli studi di fase III, l'incidenza annuale di eventi di tromboembolia venosa (TEV) osservata in 5 anni è stata approssimativamente dello 0,7 % con un rischio relativo di 1,4 (95% IC = [1,0; 2,0]) nelle pazienti trattate con ranelato di stronzio rispetto al placebo (vedere paragrafo 4.4).

Infarto del miocardio

In un'analisi combinata di studi clinici randomizzati controllati con placebo in pazienti osteoporotiche postmenopausali, è stato osservato un aumento significativo di infarto del miocardio nelle pazienti trattate con ranelato di stronzio rispetto alle pazienti a cui è stato somministrato il placebo (1,7% rispetto a 1,1 %), con un rischio relativo di 1,6 (95% IC = [1,07; 2,38]).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle sospette reazioni avverse che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili dell'Agenzia Italiana del Farmaco.

04.9 Sovradosaggio

Sintomi

In uno studio clinico che ha valutato la somministrazione ripetuta di 4 g di ranelato di stronzio al giorno per più di 25 giorni in donne sane in postmenopausa, è stata riscontrata una buona tollerabilità. La somministrazione singola di dosi fino a 11 g in giovani volontari sani di sesso maschile non ha causato alcun sintomo particolare.

Gestione

Dall'osservazione di episodi di sovradosaggio durante gli studi clinici, (fino a 4 g/die per un periodo di tempo massimo di 147 giorni) non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti.

La somministrazione di latte o di antiacidi può essere utile a ridurre l'assorbimento del principio attivo. In caso di consistente sovradosaggio, si può considerare la possibilità di indurre il vomito per eliminare il principio attivo non assorbito.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprieta' farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa - altri farmaci che agiscono sulla struttura e sulla mineralizzazione ossea.

Codice ATC: M05BX03.

Meccanismo d'azione

In vitro, il ranelato di stronzio:

- aumenta la formazione dell'osso nelle colture di tessuto osseo, così come la replicazione dei precursori degli osteoblasti e la sintesi del collagene nelle colture di cellule ossee.

- diminuisce il riassorbimento dell'osso riducendo la differenziazione degli osteoclasti e la loro attività di riassorbimento.

Questo determina un riequilibrio del turnover osseo a favore della sua formazione.

L'attività del ranelato di stronzio è stata dimostrata in diversi studi sperimentali. In particolare, in ratti integri, il ranelato di stronzio aumenta la massa trabecolare ossea, il numero e lo spessore delle trabecole; questo determina un miglioramento della resistenza dell'osso.

Lo stronzio è assorbito principalmente sulla superficie cristallina, e solo in misura limitata si sostituisce al calcio nel cristallo di apatite nell'osso di recente formazione sia negli animali che nell'uomo in trattamento. Il ranelato di stronzio non modifica le caratteristiche del cristallo osseo. In biopsie di ossa della cresta iliaca effettuate dopo un trattamento con 2 g/die di ranelato di stronzio fino a 60 mesi negli studi di fase III, non sono stati osservati effetti deleteri sulla qualità dell'osso o sulla mineralizzazione.

Gli effetti combinati della distribuzione dello stronzio nelle ossa (vedere paragrafo 5.2) e del maggiore assorbimento ai raggi X dello stronzio rispetto al calcio, portano ad un aumento del valore della densitometria ossea (BMD), misurata mediante assorbimetria fotonica a doppio raggio (DXA). I dati disponibili indicano che questi fattori incidono approssimativamente per il 50% sui cambiamenti osservati nella BMD nel corso dei 3 anni di trattamento con PROTELOS 2 g/die. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si valutano i cambiamenti della BMD durante il trattamento con PROTELOS. Negli studi di fase III, che hanno dimostrato l'efficacia del trattamento con PROTELOS nel ridurre le fratture, PROTELOS ha aumentato la BMD media rispetto all'inclusione approssimativamente del 4% ogni anno a livello delle vertebre lombari e del 2% ogni anno a livello del collo del femore, la quale raggiunge, a seconda dello studio, rispettivamente dal 13 al 15% e dal 5 al 6% dopo 3 anni.

Negli studi di fase III, rispetto a placebo, i marker biochimici della formazione dell'osso (fosfatasi alcalina specifica e propeptide C-terminale del procollagene di tipo I) sono aumentati e quelli del riassorbimento osseo (il C-telopeptide serico e i cross link urinari di N-telopeptide) sono diminuiti a partire dal terzo mese fino al terzo anno di trattamento.

Oltre agli effetti farmacologici primari del ranelato di stronzio, sono state osservate lievi riduzioni dei livelli sierici di calcio e di ormone paratiroideo (PTH), aumento della concentrazione ematica del fosforo e dell'attività della fosfatasi alcalina totale, senza riscontrare conseguenze cliniche.

Efficacia clinica

L'osteoporosi è definita come BMD della colonna vertebrale o dell'anca da 2,5 o più deviazioni standard inferiore rispetto al valore medio della popolazione giovane normale. Alcuni fattori di rischio sono associati all'osteoporosi postmenopausale, tra cui una bassa massa ossea, una bassa densità minerale ossea, una menopausa precoce, il fumo e un'anamnesi familiare di osteoporosi. La conseguenza clinica dell'osteoporosi sono le fratture. Il rischio di fratture aumenta con l'aumentare del numero dei fattori di rischio.

Trattamento dell'osteoporosi postmenopausale

Il programma di studi per valutare la riduzione delle fratture con PROTELOS è stato costituito da due studi di fase III controllati vs placebo: lo studio SOTI e lo studio TROPOS. Lo studio SOTI ha coinvolto 1.649 donne in postmenopausa con osteoporosi documentata (bassa BMD lombare e prevalenti fratture vertebrali) e di età media di 70 anni. Lo studio TROPOS ha coinvolto 5.091 donne in postmenopausa con osteoporosi (bassa BMD del collo femorale e almeno una frattura in oltre la metà delle pazienti) e di età media di 77 anni. Insieme, gli studi SOTI e TROPOS hanno arruolato 1.556 pazienti di età superiore agli 80 anni al momento dell'inclusione (23,1% della popolazione degli studi). In entrambi gli studi, in aggiunta alla terapia (2 g/die di ranelato di stronzio o di placebo), le pazienti assumevano adeguati supplementi di calcio e di vitamina D.

PROTELOS ha ridotto del 41% il rischio relativo di nuove fratture vertebrali nei 3 anni di trattamento nello studio SOTI (tabella 1). L'effetto è stato significativo a partire dal primo anno. Benefici simili sono stati dimostrati nelle donne con fratture multiple al momento dell'arruolamento. Con riferimento alle fratture vertebrali cliniche (definite come fratture associate a dolore alla schiena e/o diminuzione dell'altezza corporea di almeno 1 cm), il rischio relativo è stato ridotto del 38%. PROTELOS ha inoltre ridotto il numero delle pazienti con riduzione dell'altezza corporea di almeno 1 cm rispetto al placebo. La valutazione della qualità della vita tramite la scala specifica QUALIOST, così come i punteggi di percezione delle condizioni generali di salute della scala generale SF-36, indicano i benefici di PROTELOS, rispetto al placebo.

L'efficacia di PROTELOS nel ridurre il rischio di nuove fratture vertebrali è stata confermata dallo studio TROPOS, anche per le pazienti osteoporotiche senza fratture da fragilità, al momento dell'inclusione.

Tabella 1: Incidenza delle pazienti con fratture vertebrali e riduzione del rischio relativo
Studio	Placebo	PROTELOS	Riduzione del rischio relativo vs. placebo (95%CI), valore di p
SOTI	N=723	N=719
Nuova frattura vertebrale nel corso dei 3 anni	32,8%	20,9%	41% (27-52), p
Nuova frattura vertebrale nel corso del 1 anno	11,8%	6,1%	49% (26-64), p
Nuova frattura vertebrale clinica nel corso dei 3 anni	17,4%	11,3%	38% (17-53), p
TROPOS	N=1.823	N=1.817
Nuova frattura vertebrale nel corso dei 3 anni	20,0%	12,5%	39% (27-49), p

Un'analisi congiunta degli studi SOTI e TROPOS ha dimostrato che, nelle pazienti di età superiore agli 80 anni al momento dell'inclusione, PROTELOS ha ridotto del 32% il rischio relativo di riportare nuove fratture vertebrali nei 3 anni di trattamento (incidenza del 19,1% con il ranelato di stronzio vs 26,5% con il placebo).

In una analisi a-posteriori delle pazienti degli studi SOTI e TROPOS con una BMD delle vertebre lombari e/o del collo femorale nell'intervallo di osteopenia al momento dell'inclusione e senza fratture prevalenti, ma con almeno un fattore di rischio addizionale di frattura (N=176), PROTELOS ha ridotto il rischio di una prima frattura vertebrale del 72% nei 3 anni (incidenza della frattura vertebrale 3,6% con il ranelato di stronzio vs 12,0% con il placebo).

Una analisi a-posteriori è stata effettuata in un sottogruppo di pazienti dello studio TROPOS di particolare interesse medico e ad alto rischio di fratture [definite come pazienti con un T-score BMD del collo del femore ≤-3 SD (range della casa produttrice corrispondente a -2,4 SD secondo le NHANES III) e un'età ≥ 74 anni (n = 1.977, ovvero il 40% della popolazione dello studio TROPOS)]. In questo gruppo, nei 3 anni di trattamento, PROTELOS ha ridotto il rischio di fratture dell'anca del 36% rispetto al placebo (tabella 2).

Tabella 2: Incidenza delle pazienti con fratture dell'anca e riduzione del rischio relativo nelle pazienti con BMD≤-2,4 SD (NHANES III) ed età≥74anni
Studio	Placebo	PROTELOS	Riduzione del rischio relativo vs. placebo (95%CI), valore di p
TROPOS	N=995	N=982
Frattura dell'anca nel corso dei 3 anni	6,4%	4,3%	36% (0-59), p=0,046

Trattamento dell'osteoporosi nell'uomo

L'efficacia di PROTELOS è stata dimostrata negli uomini con osteoporosi in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 2 anni, con una analisi principale condotta dopo un anno in 243 pazienti (popolazione Intention to treat, 161 pazienti in trattamento con ranelato di stronzio) ad alto rischio di fratture (età media 72,7 anni; BMD media lombare con un valore T-score di -2,6; 28% di frattura vertebrale prevalente).

Tutti i pazienti ricevevano supplementi giornalieri di calcio (1000 mg) e di vitamina D (800 UI).

Sono stati osservati aumenti statisticamente significativi dei valori di BMD già dopo 6 mesi dall'inizio del trattamento con PROTELOS rispetto al placebo.

Nell'arco di 12 mesi è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei valori di BMD media della colonna lombare, principale criterio di efficacia (E (SE) = 5,32 % (0,75); 95% CI = [3,86; 6,79]: p menopausa.

Sono stati osservati aumenti statisticamente significativi dei valori di BMD del collo del femore e di BMD del femore totale (p

Popolazione pediatrica

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con PROTELOS in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l'osteoporosi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

05.2 Proprieta' farmacocinetiche

Il ranelato di stronzio è costituito da 2 atomi di stronzio stabile e una molecola di acido ranelico, componente organica che rappresenta il miglior compromesso, in termini di peso molecolare, farmacocinetica ed accettabilità della specialità medicinale. La farmacocinetica dello stronzio e dell'acido ranelico è stata valutata in giovani volontari sani di sesso maschile, in donne sane in postmenopausa e, nel corso del trattamento a lungo termine, in uomini con osteoporosi e in donne con osteoporosi postmenopausale, anche anziane.

L'assorbimento, la distribuzione, il legame dell'acido ranelico con le proteine plasmatiche è basso a causa della sua alta polarità. Non c'è accumulo di acido ranelico e nessuna evidenza di metabolizzazione negli animali e negli esseri umani. L'acido ranelico assorbito viene rapidamente eliminato immodificato per via urinaria.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta dello stronzio è pari al 25% (intervallo 19-27%) dopo una dose orale di 2 g di ranelato di stronzio. Le concentrazioni massime plasmatiche sono raggiunte 3-5 ore dopo una dose singola di 2 g.

Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 2 settimane di trattamento. L'assunzione di ranelato di stronzio con calcio o cibo riduce la biodisponibilità dello stronzio approssimativamente del 60 - 70%, nei confronti di una somministrazione 3 ore dopo un pasto. A causa dell'assorbimento relativamente lento dello stronzio, l'assunzione di cibo e di calcio prima e dopo l'assunzione di PROTELOS deve essere evitata. La supplementazione orale di vitamina D non interferisce con l'esposizione allo stronzio.

Distribuzione

Lo stronzio ha un volume di distribuzione di circa 1 l/Kg. Il legame dello stronzio con le proteine plasmatiche umane è basso (25%) e lo stronzio ha un'alta affinità per il tessuto osseo. La misurazione delle concentrazioni di stronzio in biopsie delle ossa di creste iliache di pazienti trattate fino a 60 mesi con 2 g/die di ranelato di stronzio, mostra che la concentrazione di stronzio nelle ossa può raggiungere un plateau dopo circa 3 anni di trattamento. Non ci sono dati su pazienti che dimostrino la cinetica di eliminazione dello stronzio dalle ossa dopo la sospensione.

Biotrasformazione

Come catione bivalente, lo stronzio non viene metabolizzato. Il ranelato di stronzio non inibisce il complesso enzimatico del citocromo P450.

Eliminazione

L'eliminazione dello stronzio è indipendente dal tempo e dalla dose. L'emivita effettiva dello stronzio è di circa 60 ore. L'escrezione dello stronzio avviene attraverso i reni ed il tratto gastrointestinale. La sua clearance plasmatica è di circa 12 ml/min (CV 22%) e la sua clearance renale di circa 7 ml/min (CV 28%).

Farmacocinetica in particolari popolazioni

Pazienti anziani

Dati di farmacocinetica di popolazione non hanno mostrato alcuna correlazione tra l'età e la clearance apparente dello stronzio nella popolazione interessata.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale da media a moderata (clearance della creatinina 30-70 ml/min), la clearance dello stronzio diminuisce al diminuire della clearance della creatinina (approssimativamente una diminuzione del 30% nell'intervallo di clearance della creatinina da 30 a 70ml/min); questo comporta un aumento dei livelli plasmatici dello stronzio. Negli studi di fase III, l'85% delle pazienti aveva una clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min, il 6% inferiore a 30 ml/min all'inclusione e la clearance media della creatinina era di 50 ml/min. Non è pertanto richiesto alcun adattamento posologico nelle pazienti con insufficienza renale da media a moderata. Non ci sono dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina

Insufficienza epatica

Non ci sono dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza epatica. A causa delle proprietà farmacocinetiche dello stronzio, non è atteso nessun effetto.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'essere umano sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, genotossicità, potenziale cancerogeno.

Nei roditori, la somministrazione orale e cronica di dosi elevate di ranelato di stronzio ha provocato anomalie dell'osso e dei denti, consistenti principalmente in fratture spontanee e in una mineralizzazione ritardata, reversibili dopo l'interruzione del trattamento. Questi effetti sono stati riscontrati con un livello di stronzio nelle ossa 2?3 volte superiore rispetto ai livelli rilevati nell'uomo dopo un trattamento della durata massima di 3 anni. I dati sull'accumulo di ranelato di stronzio a livello scheletrico nell'esposizione a lungo termine sono limitati.

Studi di tossicità dello sviluppo hanno provocato anomalie dell'osso e dei denti nella prole di ratti e conigli (ad es. incurvamento delle ossa lunghe e di costole ondulate). Questi effetti sono reversibili dopo 8 settimane dalla interruzione del trattamento.

Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment - ERA)

La valutazione del rischio ambientale del ranelato di stronzio è stata condotta in accordo alle linee guida europee relative all'ERA.

Il ranelato di stronzio non presenta un rischio per l'ambiente.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Aspartame (E 951)

Maltodestrina

Mannitolo (E 421)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

- 3 anni.

- Una volta ricostituita in acqua, la sospensione è stabile per 24 ore. Comunque, si raccomanda di bere la sospensione immediatamente dopo la preparazione (vedere paragrafo 4.2).

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere il paragrafo 6.3.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Bustine di carta/polietilene /alluminio/polietilene.

Confezioni

Confezioni da 7, 14, 28, 56, 84 o 100 bustine.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

LES LABORATOIRES SERVIER

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francia

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/04/288/003

A.I.C. n° 036558031/E - confezione da 28 bustine

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21 settembre 2004

Data del rinnovo più recente: 22 maggio 2014

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

06/2014

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ