Prolia - Foglio Illustrativo
Principi attivi: Denosumab
Prolia 60 mg soluzione iniettabile
I foglietti illustrativi di Prolia sono disponibili per le confezioni:Indicazioni Perché si usa Prolia? A cosa serve?
Che cos'è Prolia e come agisce
Prolia contiene denosumab, una proteina (anticorpo monoclonale) che interferisce con l'azione di un'altra proteina, per il trattamento della perdita ossea e dell'osteoporosi. Il trattamento con Prolia rende le ossa più resistenti e meno soggette a fratture.
L'osso è un tessuto vivo in continuo rinnovamento. Gli estrogeni contribuiscono a mantenere le ossa sane. Dopo la menopausa, la riduzione dei livelli di estrogeni può rendere le ossa sottili e fragili, il che può portare allo sviluppo di una condizione chiamata osteoporosi. L'osteoporosi si può anche manifestare negli uomini per svariate cause tra le quali l'invecchiamento e/o un livello basso dell'ormone maschile, il testosterone. Molti pazienti affetti da osteoporosi non presentano sintomi, ma sono comunque a rischio di fratture ossee, specialmente a carico della colonna vertebrale, del femore e dei polsi.
Anche interventi chirurgici o farmaci che fanno cessare la produzione di estrogeni o testosterone, utilizzati per il trattamento dei pazienti con cancro della mammella o della prostata, possono provocare perdita ossea. Le ossa diventano così più fragili e si fratturano più facilmente.
Per quale tipo di trattamento viene utilizzato Prolia
Prolia viene utilizzato per il trattamento di:
- osteoporosi nelle donne dopo la menopausa (osteoporosi post-menopausale) e negli uomini che hanno un aumentato rischio di fratture (ossa rotte), per ridurre il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e del femore.
- perdita ossea negli uomini derivante da una riduzione dei livelli ormonali (testosterone) dovuta a chirurgia o terapia farmacologica in pazienti con cancro della prostata.
Controindicazioni Quando non dev'essere usato Prolia
Non usi Prolia
- se ha ridotti livelli di calcio nel sangue (ipocalcemia).
- se è allergico a denosumab o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale
Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Prolia
Si rivolga al medico o al farmacista prima di usare Prolia.
Durante il trattamento con Prolia lei potrebbe notare la comparsa di arrossamento e gonfiore cutaneo, più comunemente nella parte inferiore della gamba, con sensazione di calore e di dolore (cellulite) e con possibile sintomatologia febbrile. Informi il medico immediatamente se lei manifesta uno qualunque di questi sintomi.
Durante il trattamento con Prolia deve assumere anche supplementi di calcio e vitamina D. Il medico ne discuterà con lei.
Durante il trattamento con Prolia lei potrebbe avere bassi livelli di calcio nel sangue. Informi immediatamente il medico se nota uno qualunque dei seguenti sintomi: spasmi, contrazioni o crampi ai muscoli, e/o intorpidimento o formicolio alle dita, alle dita dei piedi o attorno alla bocca, e/o convulsioni, confusione o perdita di coscienza.
Informi il medico se soffre o ha mai sofferto di gravi problemi renali, compromissione renale o se è stato sottoposto a dialisi, che potrebbero aumentarle il rischio di avere bassi livelli di calcio nel sangue se non assume supplementi di calcio.
Un effetto indesiderato chiamato osteonecrosi della mandibola/mascella (grave degenerazione del tessuto osseo della mandibola/mascella) è stato riportato raramente (può verificarsi fino ad 1 soggetto su 1.000) in pazienti riceventi Prolia per l'osteoporosi. L'osteonecrosi della mandibola/mascella può verificarsi anche dopo l'interruzione del trattamento.
È importante cercare di prevenire lo sviluppo dell'osteonecrosi della mandibola/mascella in quanto è una condizione dolorosa che può essere difficile da trattare. Al fine di ridurre il rischio di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella lei deve prendere alcune precauzioni.
Prima di ricevere il trattamento, informi il medico o l'infermiere (operatore sanitario) se lei:
- ha qualsiasi problema alla bocca o ai denti, come una scarsa igiene dentale, disturbi alle gengive, o ha in previsione una estrazione dentale;
- non si sottopone regolarmente a cure odontoiatriche o non ha effettuato un controllo odontoiatrico per lungo periodo;
- è un fumatore (in quanto ciò può aumentare il rischio di disturbi dentali);
- è stato trattato in precedenza con un bisfosfonato (usato per trattare o prevenire i disturbi ossei);
- sta assumendo medicinali chiamati corticosteroidi (come il prednisolone o il desametasone);
- ha un cancro.
Il medico può chiederle di effettuare una visita odontoiatrica (dal dentista) prima di iniziare il trattamento con Prolia.
Durante il trattamento è necessario mantenere una buona igiene orale e sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici. Se si portano protesi è necessario assicurarsi che queste siano inserite correttamente. Se ha in corso un trattamento odontoiatrico o ha in previsione di sottoporsi a chirurgia dentale (ad esempio estrazioni dentarie), informi il medico del trattamento dentale e informi il dentista che è in trattamento con Prolia.
Contatti immediatamente il medico e il dentista se nota la comparsa di problemi alla bocca o ai denti come caduta dei denti, dolore o gonfiore o la mancata guarigione di piaghe della bocca o presenza di sescrezioni, perché potrebbero essere segni di un effetto indesiderato chiamato osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ).
Bambini e adolescenti
Prolia non é raccomandato in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni. L'utilizzo di Prolia in bambini e adolescenti non è stato studiato.
Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Prolia
Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. È particolarmente importante che informi il medico se sta assumendo altri farmaci che contengono denosumab.
Non deve assumere Prolia assieme ad altri medicinali che contengono denosumab
Avvertenze È importante sapere che:
Prolia non è stato studiato nelle donne in gravidanza. È importante che lei comunichi al medico se è in stato di gravidanza; se ritiene di poter essere in stato di gravidanza; o se sta pianificando una gravidanza.
L'uso di Prolia non è raccomandato se è in stato di gravidanza. Se lei rimane incinta durante il trattamento con Prolia, informi il medico. Potrebbe essere incoraggiata a partecipare al programma di sorveglianza della gravidanza di Amgen. I dettagli dei contatti locali sono riportati nel paragrafo 6 di questo foglio.
Non è noto se Prolia passi nel latte materno. È importante che lei informi il medico se sta allattando o sta pianificando di allattare. Il medico l'aiuterà quindi a decidere se interrompere l'allattamento o l'assunzione di Prolia, considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino ed il beneficio dell'assunzione di Prolia per la madre.
Se sta allattando durante il trattamento con Prolia, informi il medico. Potrebbe essere incoraggiata a partecipare al programma di sorveglianza dell'allattamento di Amgen. I dettagli dei contatti locali sono riportati nel paragrafo 6 di questo foglio. Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare questo medicinale.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Prolia non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Prolia contiene sorbitolo (E420)
Se è stato informato dal medico di avere un'intolleranza a qualche zucchero (sorbitolo E420), contatti il medico prima di assumere questo medicinale.
Se segue una dieta povera di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 60 mg, cioè è essenzialmente "privo di sodio".
Dose, modo e tempo di somministrazione Come usare Prolia: Posologia
La dose raccomandata è un flaconcino da 60 mg somministrato una volta ogni 6 mesi, come singola iniezione sotto la pelle (sottocutanea). I punti più adatti per l'iniezione sono la parte superiore delle cosce e l'addome o la parte esterna superiore del braccio. Ogni confezione di Prolia contiene una carta promemoria con adesivi rimovibili, che può essere tolta dalla scatola. Utilizzi gli adesivi rimovibili per contrassegnare sul suo calendario la data dell'iniezione successiva e/o si serva della carta promemoria per tenere traccia della data dell'iniezione successiva.
Durante il trattamento con Prolia deve assumere anche supplementi di calcio e vitamina D. Il medico ne discuterà con lei.
Il medico può decidere se sia meglio che sia lei o la persona che la assiste ad effettuare l'iniezione con Prolia. Il medico o il personale infermieristico mostreranno a lei o alla persona che la assiste come assumere Prolia. Per istruzioni su come iniettare Prolia, consulti il paragrafo alla fine di questo foglio illustrativo.
Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Prolia
Se dimentica di assumere Prolia
Se ha dimenticato una dose di Prolia, l'iniezione deve essere fatta il prima possibile. Successivamente, le iniezioni dovranno essere effettuate ogni 6 mesi dalla data dell'ultima iniezione.
Se interrompe il trattamento con Prolia
Per trarre il massimo beneficio dal trattamento, è importante assumere Prolia per tutto il periodo prescritto dal medico. Consulti il medico, prima di considerare l'ipotesi di interrompere il trattamento.
Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Prolia
Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
Non comunemente, i pazienti in trattamento con Prolia possono sviluppare infezioni della cute (soprattutto cellulite). Informi immediatamente il medico se si manifesta qualunque di questi sintomi mentre sta assumendo Prolia: comparsa di arrossamento e gonfiore cutaneo, più comunemente nella parte inferiore della gamba, con sensazione di calore e di dolore e con possibile sintomatologia febbrile.
Raramente, i pazienti in trattamento con Prolia possono sviluppare dolore alla bocca e/o alla mandibola/mascella, gonfiore o lesioni che non si rimarginano a livello della bocca o della mandibola/mascella, presenza di secrezioni, intorpidimento o sensazione di pesantezza alla mandibola/mascella, o dondolamento di un dente. Questi potrebbero essere segni di una grave degenerazione del tessuto osseo della mandibola/mascella (osteonecrosi). Informi immediatamente il medico e il dentista se riscontra tali sintomi durante il trattamento con Prolia o dopo l'interruzione del trattamento.
Raramente, i pazienti in trattamento con Prolia possono avere bassi livelli di calcio nel sangue (ipocalcemia). I sintomi includono spasmi, contrazioni o crampi muscolari, e/o intorpidimento o formicolio alle dita delle mani, dei piedi o intorno alla bocca e/o convulsioni, confusione, o perdita di coscienza. Contatti immediatamente il medico se compare uno di questi sintomi. Bassi livelli di calcio nel sangue possono anche portare ad una modifica del ritmo del cuore chiamata prolungamento dell'intervallo QT, che viene riscontrata con l'elettrocardiogramma (ECG).
Effetti indesiderati molto comuni (possono verificarsi in più di 1 soggetto su 10):
- dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli talvolta grave,
- dolore alle braccia o alle gambe (dolore alle estremità).
Effetti indesiderati comuni (possono verificarsi fino a 1 soggetto su 10):
- necessità frequente e dolorosa di urinare, sangue nelle urine, incontinenza urinaria,
- infezioni delle vie respiratorie superiori,
- dolore, formicolio o intorpidimento che si irradia agli arti inferiori (sciatica),
- opacità del cristallino (cataratta),
- costipazione,
- fastidio addominale,
- eruzione cutanea,
- prurito, arrossamento e/o secchezza della cute (eczema).
Effetti indesiderati non comuni (possono verificarsi fino a 1 soggetto su 100):
- febbre, vomito e dolore addominale o disturbi addominali (diverticolite),
- infezioni dell'orecchio.
Effetti indesiderati rari (possono verificarsi fino a 1 soggetto su°1.000):
- reazioni allergiche (es. gonfiore del viso, delle labbra, della lingua, della gola o di altre parti del corpo; eruzione cutanea, prurito, orticaria, sibili o difficoltà a respirare).
Fratture non comuni del femore possono verificarsi raramente.
Contatti il medico se, durante il trattamento con Prolia, manifesta un nuovo o insolito dolore all'anca, all'inguine o alla coscia, in quanto si potrebbe trattare di un segnale precoce di una possibile frattura del femore.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
Scadenza e conservazione
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta e sulla scatola dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Non agitare eccessivamente.
Il flaconcino può essere lasciato fuori dal frigorifero in modo tale da raggiungere la temperatura ambiente (fino a 25°C) prima dell'iniezione. Questo renderà l'iniezione più confortevole. Una volta che il flaconcino ha raggiunto la temperatura ambiente (fino a 25°C), deve essere utilizzato entro 30 giorni.
Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.
6. Contenuto della confezione e altre informazioni
Cosa contiene Prolia
- Il principio attivo è denosumab. Ogni flaconcino contiene 60 mg di denosumab in 1 ml di soluzione (60 mg/ml).
- Gli altri componenti sono acido acetico glaciale, sodio idrossido, sorbitolo (E420) e acqua per preparazioni iniettabili.
Descrizione dell'aspetto di Prolia e contenuto della confezione
Prolia è una soluzione iniettabile limpida, da incolore a leggermente gialla, in un flaconcino. Esso può contenere tracce di particelle proteinacee da limpide a bianche.
Ogni confezione contiene un flaconcino.
Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente agli operatori sanitari:
Prima della somministrazione, la soluzione di Prolia deve essere ispezionata visivamente. La soluzione può contenere tracce di particelle proteinacee da traslucide a bianche. Non iniettare la soluzione se è torbida o scolorita. Non agitare eccessivamente. Per evitare fastidio nel sito di inezione, lasciare che il flaconcino raggiunga la temperatura ambiente (fino a 25°C) prima dell'iniezione e iniettare lentamente. Iniettare l'intero contenuto del flaconcino.
Per la somministrazione di denosumab è raccomandato un ago di calibro 27. Non reinserire nel flaconcino. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate.
Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
PROLIA 60 MG SOLUZIONE INIETTABILE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni flaconcino contiene 60 mg di denosumab in 1 ml di soluzione (60 mg/ml).
Denosumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 prodotto in una linea cellulare di mammifero (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Eccipiente(i) con effetti noti:
ogni ml di soluzione contiene 47 mg di sorbitolo (E420) (vedere paragrafo 4.4).
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile (iniezione).
Soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla che può contenere tracce di particelle proteinacee da translucide a bianche.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell'osteoporosi in donne in post-menopausa e in uomini ad aumentato rischio di fratture.
Nelle donne in post-menopausa, Prolia riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e di femore.
Trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con cancro alla prostata ad aumentato rischio di fratture (vedere paragrafo 5.1). Negli uomini con cancro alla prostata in trattamento con terapia ormonale ablativa, Prolia riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di Prolia è 60 mg somministrati come iniezione sottocutanea singola una volta ogni 6 mesi nella coscia, nell'addome o nella parte superiore del braccio.
I pazienti devono ricevere un adeguato supplemento di calcio e vitamina D (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4 per raccomandazioni sul monitoraggio del calcio).
Pazienti con compromissione epatica
La sicurezza e l'efficacia di denosumab non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani (età ≥ 65)
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica
Prolia non è raccomandato nei pazienti pediatrici (età
Modo di somministrazione
La somministrazione deve essere eseguita da un soggetto adeguatamente addestrato nelle tecniche di iniezione. Per uso sottocutaneo.
Per le istruzioni sull'uso, sulla manipolazione e sullo smaltimento, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
- Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Apporto di Calcio e Vitamina D
È importante che tutti i pazienti assumano un adeguato apporto di calcio e vitamina D.
Precauzioni per l'uso
Ipocalcemia
È importante identificare i pazienti a rischio di ipocalcemia. L'ipocalcemia deve essere corretta mediante un'adeguata assunzione di calcio e vitamina D prima dell'inizio della terapia. Il monitoraggio clinico dei livelli di calcio è raccomandato prima di ogni dose e, nei pazienti predisposti a sviluppare ipocalcemia, entro due settimane dalla dose iniziale. Se alcuni pazienti manifestano sintomi sospetti di ipocalcemia durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8 per l'elenco dei sintomi) i livelli di calcio devono essere misurati. I pazienti devono essere incoraggiati a riportare i sintomi indicativi di ipocalcemia.
In ambito post-marketing è stata riportata ipocalcemia grave sintomatica (vedere paragrafo 4.8) che si è verificata nella maggior parte dei casi nelle prime settimane dall'inizio della terapia, ma che può manifestarsi anche successivamente.
Infezioni cutanee
I pazienti trattati con Prolia possono sviluppare infezioni cutanee (principalmente cellulite) che richiedono l'ospedalizzazione (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere detto di rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano segni o sintomi di cellulite.
Osteonecrosi della mandibola (ONJ)
L'ONJ è stata riportata raramente negli studi clinici e nell'ambito post-marketing in pazienti trattati con denosumab ad una dose di 60 mg ogni 6 mesi per il trattamento dell'osteoporosi.
L'ONJ è stata riportata comunemente negli studi clinici in pazienti con cancro in stadio avanzato trattati con denosumab alla dose studiata di 120 mg, somministrati una volta al mese.
I fattori di rischio noti per l'ONJ includono un trattamento precedente con bisfosfonati, età avanzata, scarsa igiene orale, procedure odontoiatriche invasive (ad es. estrazioni dentali, impianti dentali, chirurgia orale), patologie concomitanti (ad es. malattie dentali pre-esistenti, anemia, coagulopatie, infezioni), fumo, una diagnosi di cancro con lesioni ossee, terapie concomitanti (ad es. chemioterapia, farmaci biologici antiangiogenici, corticosteroidi, radioterapia della regione testa-collo).
Prima di iniziare il trattamento, è importante valutare i pazienti per i fattori di rischio per l'ONJ. Si raccomanda una visita odontoiatrica con un'appropriata profilassi dentale prima del trattamento con Prolia in pazienti con fattori di rischio concomitanti.
Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, ad effettuare dei controlli dentali periodici, e a riportare immediatamente ogni sintomo a livello orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore durante il trattamento con Prolia.
Durante il trattamento, i pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive.
Nei pazienti che sviluppano ONJ durante il trattamento con Prolia, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Il piano di gestione dei singoli pazienti che sviluppano l'ONJ deve essere definito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo orale con esperienza di ONJ. L'interruzione temporanea del trattamento deve essere considerata fino a risoluzione della condizione e, dove possibile, a mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo insorgere.
Fratture atipiche del femore
Nei pazienti trattati con Prolia sono stati riportati casi di fratture femorali atipiche (vedere paragrafo 4.8). Le fratture femorali atipiche possono verificarsi con traumi minimi o senza traumi nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore. Questi eventi sono caratterizzati da specifici reperti radiografici. Fratture femorali atipiche sono state riportate anche in pazienti con alcune condizioni di comorbidità (per esempio carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) ed in caso di utilizzo di determinati medicinali (per esempio bisfosfonati, glucocorticoidi, inibitori di pompa protonica). Questi eventi si sono verificati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. Fratture analoghe, riportate in associazione all'uso di bisfosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto il femore contro laterale deve essere valutato in pazienti trattati con Prolia che hanno subito una frattura della diafisi femorale. In pazienti con sospetta frattura femorale atipica, deve essere considerata l'interruzione della terapia con Prolia, in attesa della valutazione del paziente basata sull'analisi del rapporto rischio/beneficio individuale. Durante il trattamento con Prolia, i pazienti devono essere avvertiti di riportare l'insorgenza di nuovi o insoliti dolori alla coscia, all'anca o all'inguine. I pazienti che presentano tali sintomi devono essere valutati per una frattura femorale incompleta.
Trattamento concomitante con altri medicinali contenenti denosumab
I pazienti in trattamento con Prolia non devono essere trattati contemporaneamente con altri medicinali contenenti denosumab (per la prevenzione di eventi scheletrici negli adulti con metastasi ossee da tumori solidi).
Compromissione renale
I pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina dialisi hanno un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia. Il rischio di sviluppare ipocalcemia e conseguente innalzamento dei livelli di ormone paratiroideo, aumenta con l'aumentare del grado di compromissione renale. Un adeguato apporto di calcio, vitamina D e un regolare monitoraggio del calcio sono particolarmente importanti in questi pazienti, come sopra riportato.
Avvertenze per gli eccipienti
I pazienti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al fruttosio non devono assumere Prolia.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 60 mg, cioè è essenzialmente "privo di sodio".
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
In uno studio di interazione, Prolia non ha influenzato la farmacocinetica di midazolam, che viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Questo indica che Prolia non dovrebbe alterare la farmacocinetica dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4.
Non sono disponibili dati clinici riguardanti la somministrazione concomitante di denosumab e della terapia ormonale sostitutiva (estrogeni), tuttavia un potenziale rischio di interazione farmacodinamica è considerato basso.
In uno studio clinico di transizione (da alendronato a denosumab) condotto in donne in post-menopausa affette da osteoporosi, la farmacocinetica e la farmacodinamica di denosumab non sono state alterate dalla precedente terapia con alendronato.
04.6 Gravidanza ed allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati riguardanti l'uso di Prolia nelle donne in gravidanza. Una tossicità sulla riproduzione è stata dimostrata in uno studio condotto su scimmie cynomolgus trattate durante la gravidanza con dosaggi di denosumab risultanti in un'esposizione sistemica in termini di AUC 119 volte superiore alla dose utilizzata nell'uomo (vedere paragrafo 5.3).
L'uso di Prolia non è raccomandato nelle donne in gravidanza.
Le donne che rimangono incinte durante il trattamento con Prolia sono incoraggiate ad arruolarsi nel Programma di Sorveglianza della Gravidanza di Amgen. I dettagli dei contatti sono riportati nel paragrafo 6 del Foglio Illustrativo - Informazioni per l'utilizzatore.
Allattamento
Non è noto se denosumab è escreto nel latte materno umano. Studi condotti in topi geneticamente modificati nei quali il gene che codifica per il RANKL è stato rimosso (topi knockout) suggeriscono che l'assenza del RANKL (il bersaglio di denosumab - vedere paragrafo 5.1) durante la gravidanza potrebbe interferire con la maturazione della ghiandola mammaria, causando alterazioni dell'allattamento dopo il parto (vedere paragrafo 5.3). Si deve decidere se astenersi dall'allattamento o dalla terapia con Prolia, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il neonato/infante e il beneficio della terapia con Prolia per la donna.
Le donne che stanno allattando durante il trattamento con Prolia sono incoraggiate ad arruolarsi nel Programma di Sorveglianza dell'Allattamento di Amgen. I dettagli dei contatti sono riportati nel paragrafo 6 del Foglio Illustrativo - Informazioni per l'utilizzatore.
Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di denosumab sulla fertilità umana. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Prolia non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza complessivo di Prolia è risultato simile in pazienti con osteoporosi e nei pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa in cinque studi clinici di Fase III controllati con placebo.
Sono stati osservati con Prolia casi di cellulite con frequenza non comune; rari casi di ipocalcemia, di ipersensibilità, di osteonecrosi della mascella/mandibola; e di fratture femorali atipiche (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 - Descrizione di reazioni avverse selezionate).
Tabella delle reazioni avverse
I dati mostrati nella Tabella 1 descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici di Fase II e III nei pazienti con osteoporosi e nei pazienti con cancro della mammella o della prostata che hanno ricevuto una terapia ormonale ablativa e/o da segnalazioni spontanee.
Per la classificazione delle reazioni avverse, è stata utilizzata la seguente convenzione (vedere tabella 1): molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,
Tabella 1 Reazioni avverse riportate in pazienti affetti da osteoporosi e pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Frequenza | Reazioni avverse |
Infezioni ed infestazioni | Comune | Infezioni del tratto urinario |
Comune | Infezioni delle vie respiratorie superiori | |
Non comune | Diverticolite1 | |
Non comune | Cellulite1 | |
Non comune | Infezioni dell'orecchio | |
Disturbi del sistema immunitario | Raro | Ipersensibilità al farmaco1 |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Raro | Ipersensibilità al farmaco1 |
Raro | Reazione anafilattica1 | |
Patologie del sistema nervoso | Comune | Sciatica |
Patologie dell'occhio | Comune | Cataratta1 |
Patologie gastrointestinali | Comune | Costipazione |
Comune | Fastidio addominale | |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Rash |
Comune | Eczema | |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Dolore agli arti |
Molto comune | Dolore muscoloscheletrico1 | |
Raro | Osteonecrosi della mascella/mandibola1 | |
Raro | Fratture femorali atipiche1 |
1 Vedere sezione Descrizione di reazioni avverse selezionate
In un'analisi combinata dei dati di tutti gli studi clinici di fase II e III controllati verso placebo, la sindrome simil-influenzale è stata riportata con un tasso grezzo di incidenza del 1,2% nei soggetti trattati con denosumab e dello 0,7 % nei soggetti trattati con placebo. Nonostante questa differenza sia emersa in un'analisi combinata dei diversi studi, non è stata osservata in un'analisi stratificata.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipocalcemia
In due studi clinici di fase III controllati verso placebo su donne con osteoporosi post-menopausale, circa lo 0,05% (2 su 4.050) delle pazienti ha riportato diminuzioni dei livelli sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/l) in seguito alla somministrazione di Prolia. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/l) non sono state invece riportate sia nei due studi clinici di fase III controllati verso placebo su pazienti trattati con terapia ormonale ablativa sia nello studio clinico di fase III controllato verso placebo in uomini con osteoporosi.
In ambito post-marketing, sono stati riportati rari casi di ipocalcemia grave sintomatica principalmente in pazienti in trattamento con Prolia ad aumentato rischio di ipocalcemia, che si è verificata nella maggior parte dei casi nelle prime settimane dall'inizio della terapia. Esempi di manifestazioni cliniche di ipocalcemia sintomatica grave, hanno incluso prolungamento dell'intervallo QT, tetania, convulsioni e alterazione dello stato mentale (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di ipocalcemia negli studi clinici con denosumab hanno incluso parestesie o rigidità muscolare, contrazioni, spasmi e crampi muscolari.
Infezioni cutanee
Negli studi clinici di fase III controllati verso placebo condotti su donne con osteoporosi post-menopausale, l'incidenza complessiva delle infezioni cutanee è risultata simile nei gruppi trattati con placebo e con Prolia (placebo [1,2%, 50 su 4.041] vs. Prolia [1,5%, 59 su 4.050]); in uomini con osteoporosi (placebo [0,8 %, 1 su 120] vs. Prolia [0 %, 0 su 120]. Analoga evidenza è stata osservata anche negli studi clinici di fase III controllati verso placebo condotti su pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa (placebo [1,7%, 14 su 845] vs. Prolia [1,4%, 12 su 860]). Le infezioni cutanee che hanno richiesto l'ospedalizzazione sono state riportate nello 0,1% (3 su 4.041) delle donne con osteoporosi post-menopausale trattate con placebo, rispetto allo 0,4% (16 su 4.050) delle donne in trattamento con Prolia. Prevalentemente si è trattato di casi di cellulite. Negli studi condotti sui pazienti con cancro della mammella e della prostata, le infezioni cutanee riportate come reazioni avverse gravi sono risultate simili nei gruppi trattati con placebo (0,6%, 5 su 845) e con Prolia (0,6%, 5 su 860).
Osteonecrosi della mandibola
Negli studi clinici sull'osteoporosi ed in pazienti con cancro della mammella o della prostata sottoposti a terapia ormonale ablativa (12.347 pazienti, 9.912 trattati > 1 anno), l'osteonecrosi della mandibola (ONJ) è stata segnalata raramente con Prolia (vedere paragrafo 4.4).
Fratture atipiche del femore
Nel programma di sviluppo clinico per l'osteoporosi, le fratture femorali atipiche sono state riportate raramente nei pazienti trattati con Prolia (vedere paragrafo 4.4).
Cataratta
In un singolo studio clinico di fase III controllato verso placebo su pazienti con cancro della prostata in terapia di deprivazione androgenica (ADT), è stata osservata una differenza nell'incidenza di cataratta (4,7% denosumab, 1,2% placebo). Nessuna differenza è stata osservata in donne con osteoporosi post-menopausale o in uomini con osteoporosi o in donne trattate con inibitori dell'aromatasi per cancro della mammella non metastatico.
Diverticolite
In un singolo studio clinico di fase III controllato verso placebo su pazienti con cancro della prostata in terapia di deprivazione androgenica (ADT), é stata osservata una differenza nell'incidenza di diverticolite (1,2% denosumab, 0% placebo). L'incidenza di diverticolite è risultata comparabile tra i gruppi di trattamento in donne con osteoporosi post-menopausale o in uomini con osteoporosi e in donne trattate con inibitori dell'aromatasi per cancro della mammella non metastatico.
Reazioni di ipersensibilità al farmaco
Nelle segnalazioni post-marketing, in pazienti in trattamento con Prolia sono stati riportati rari eventi di ipersensibilità al farmaco che includono rash, orticaria, tumefazione del viso, eritema e reazioni anafilattiche.
Dolore muscoloscheletrico
Il dolore muscoloscheletrico, compresi casi gravi, è stato riportato nei pazienti trattati con Prolia nell'ambito post-marketing. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato molto comune in entrambi i gruppi trattati con denosumab e placebo. Il dolore muscoloscheletrico che ha portato alla sospensione del trattamento negli studi è stato non comune.
Altre popolazioni speciali
Nel corso degli studi clinici, i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V*.
04.9 Sovradosaggio
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici. Nel corso degli studi clinici, denosumab è stato somministrato a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane (dosi cumulative fino a 1.080 mg nell'arco di 6 mesi) e non sono state osservate ulteriori reazioni avverse.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci per il trattamento delle malattie delle ossa - altri farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossee.
Codice ATC: M05BX04.
Meccanismo d'azione
Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) diretto contro il RANKL, al quale si lega con elevata affinità e specificità, prevenendo l'attivazione del suo recettore RANK, presente sulla superficie degli osteoclasti e dei loro precursori. Il blocco dell'interazione tra RANKL e RANK inibisce la formazione, la funzionalità e la sopravvivenza degli osteoclasti, riducendo in tal modo il riassorbimento osseo, sia a livello corticale che trabecolare.
Effetti farmacodinamici
Il trattamento con Prolia ha ridotto rapidamente il turnover osseo, raggiungendo il nadir per il marcatore sierico di riassorbimento osseo telopeptide C-terminale del collagene di tipo I (CTX) (riduzione dell'85%) in 3 giorni. La riduzione del CTX si è mantenuta per tutto l'intervallo di somministrazione. Al termine di ogni intervallo di somministrazione, le riduzioni del CTX risultavano parzialmente attenuate da una riduzione massima ≥ 87% a circa ≥ 45% (range 45-80%), riflettendo la reversibilità degli effetti di Prolia sul rimodellamento osseo una volta che i livelli sierici diminuiscono. Tali effetti si sono mantenuti continuando il trattamento con Prolia. I marcatori di turnover osseo raggiungevano in genere i livelli pre-trattamento entro 9 mesi dall'ultima somministrazione. Alla ripresa del trattamento, le riduzioni del CTX indotte da denosumab erano simili a quelle osservate in pazienti naïve che iniziavano il trattamento con denosumab.
Immunogenicità
Negli studi clinici, non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti diretti verso Prolia. Sulla base dei risultati di un test immunologico sensibile, meno dell'1% dei pazienti trattati con denosumab fino a un massimo di 5 anni è risultato positivo per gli anticorpi non neutralizzanti senza alcuna evidenza di alterazione del profilo farmacocinetico, tossicologico o della risposta clinica.
Trattamento dell'osteoporosi post-menopausale
L'efficacia e la sicurezza di Prolia somministrato ogni 6 mesi per 3 anni sono state valutate in donne in post-menopausa (7.808 donne di età compresa tra i 60 e i 91 anni delle quali il 23,6% aveva prevalenti fratture vertebrali) con valori di BMD (densità minerale ossea) basali espressi in T-score a livello della colonna lombare o del femore totale compresi tra -2,5 e -4,0 e con una probabilità mediaassoluta di frattura a 10 anni del 18,60% (decili: 7,9-32,4%) per fratture osteoporotiche maggiori e del 7,22% (decili: 1,4-14,9%) per fratture di femore. Le donne affette da altre patologie o in trattamento con terapie in grado di influenzare il metabolismo osseo sono state escluse dallo studio. Le pazienti hanno ricevuto una supplementazione quotidiana di calcio (almeno 1.000 mg) e di vitamina D (almeno 400 UI).
Effetti sulle fratture vertebrali
Prolia ha ridotto in modo significativo il rischio di nuove fratture vertebrali a 1, 2 e 3 anni (p
Tabella 2 Effetti di Prolia sul rischio di nuove fratture vertebrali
Percentuale di donne con fratture (%) | Riduzione del rischio assoluto (%) (IC al 95%) | Riduzione del rischio relativo (%) (IC al 95%) | ||
Placebo n = 3.906 | Prolia n = 3.902 | |||
0-1 anno | 2,2 | 0,9 | 1,4 (0,8 - 1,9) | 61 (42 - 74)** |
0-2 anni | 5,0 | 1,4 | 3,5 (2,7 - 4,3) | 71 (61 - 79)** |
0-3 anni | 7,2 | 2,3 | 4,8 (3,9 - 5,8) | 68 (59 - 74)* |
*p
Effetti sulle fratture di femore
Prolia ha dimostrato una riduzione relativa del 40% (riduzione del rischio assoluto dello 0,5%) del rischio di fratture di femore a 3 anni (p
In un'analisi a posteriori (post-hoc) in donne di età superiore a 75 anni, Prolia ha dimostrato una riduzione del rischio relativo del 62% (riduzione del rischio assoluto dell'1,4%, p
Effetti su tutte le fratture cliniche
Prolia ha ridotto significativamente tutti i tipi/gruppi di fratture (vedere tabella 3).
Tabella 3 Effetti di Prolia sul rischio di fratture cliniche a 3 anni
Percentuale di donne con fratture (%)+ | Riduzione del rischio assoluto (%) (IC al 95%) | Riduzione del rischio relativo (%) (IC al 95%) | ||
Placebo n = 3.906 | Prolia n = 3.902 | |||
Qualunque frattura clinica1 | 10,2 | 7,2 | 2,9 (1,6 - 4,2) | 30 (19 - 41)*** |
Frattura vertebrale clinica | 2,6 | 0,8 | 1,8 (1,2 - 2,4) | 69 (53 - 80)*** |
Frattura non vertebrale2 | 8,0 | 6,5 | 1,5 (0,3 - 2,7) | 20 (5 - 33)** |
Frattura non vertebrale maggiore3 | 6,4 | 5,2 | 1,2 (0,1 - 2,2) | 20 (3 - 34)* |
Frattura osteoporotica maggiore4 | 8,0 | 5,3 | 2,7 (1,6 - 3,9) | 35 (22 - 45)*** |
*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (endpoint secondario dopo correzione multipla), ***p ≤ 0,0001
+ Incidenza di eventi basata sulle stime di Kaplan-Meier a 3 anni.
(1) Incluse fratture cliniche vertebrali e non vertebrali.
(2) Escluse quelle a carico delle vertebre, cranio, volto, mandibola, metacarpo e falangi delle dita di mani e piedi.
(3) Inclusi pelvi, femore distale, tibia prossimale, coste, omero prossimale, avambraccio e femore.
(4) Incluse fratture cliniche vertebrali, di femore, dell'avambraccio e dell'omero, in base alla definizione dell'OMS.
In donne con valori di BMD basali espressi in T-score del collo femorale ≤ -2,5 Prolia ha ridotto il rischio di fratture non vertebrali (riduzione del rischio relativo del 35%, riduzione del rischio assoluto del 4,1%, p
La riduzione dell'incidenza di nuove fratture vertebrali, fratture di femore e fratture non vertebrali da parte di Prolia nell'arco di 3 anni è rimasta costante, indipendentemente dal rischio basale di frattura a 10 anni.
Effetti sulla densità minerale ossea
Rispetto al trattamento con placebo, Prolia ha aumentato significativamente la BMD in tutti i siti scheletrici misurati a 1, 2 e 3 anni. Prolia ha aumentato la BMD del 9,2% a livello della colonna lombare, del 6,0% a livello del femore totale, del 4,8% a livello del collo femorale, del 7,9% a livello del trocantere, del 3,5% a livello del terzo distale del radio e del 4,1% a livello del total body nell'arco di 3 anni (tutti p
In studi clinici che hanno valutato gli effetti dell'interruzione di Prolia, la BMD ritornava approssimativamente ai livelli pre-trattamento entro 18 mesi dall'ultima somministrazione e rimaneva al di sopra del placebo. Questi dati indicano che il trattamento continuativo con Prolia è necessario per mantenere l'effetto della terapia. La ripresa della terapia con Prolia portava a incrementi della BMD simili a quelli registrati quando Prolia veniva somministrato per la prima volta.
Studio di estensione in aperto per il trattamento dell'osteoporosi post-menopausale
Un totale di 4.550 donne (2.343 Prolia e 2.207 placebo) che non hanno omesso più di una somministrazione del farmaco nello studio pivotal sopra descritto e che hanno completato la visita al mese 36 dello studio, hanno fornito il consenso ad essere arruolate in uno studio di estensione multinazionale, multicentrico, in aperto, a singolo braccio della durata di 7 anni per valutare la sicurezza e l'efficacia di Prolia nel lungo termine. Tutte le donne nello studio di estensione hanno ricevuto Prolia alla dose di 60 mg ogni 6 mesi, così come hanno ricevuto quotidianamente calcio (almeno 1 g) e vitamina D (almeno 400 UI). Al mese 60 dello studio di estensione, dopo 8 anni di trattamento con Prolia, nel gruppo long-term (n = 1.542) la BMD è aumentata del 18,4% a livello della colonna lombare, del 8,3% a livello del femore totale, del 7,8% a livello del collo del femore e del 11,6% a livello del trocantere rispetto al basale dello studio pivotal originario.
L'incidenza di fratture è stata valutata come endpoint di sicurezza.
Dal 4° all'8°anno l'incidenza di nuove fratture vertebrali e non vertebrali non è aumentata nel tempo; l'incidenza su base annua è stata approssimativamente del 1,1% e del 1,3% rispettivamente.
Durante lo studio di estensione si sono verificati otto casi accertati di osteonecrosi della mandibola (ONJ) e due fratture atipiche del femore.
Trattamento dell'osteoporosi negli uomini
L'efficacia e la sicurezza di Prolia, somministrato una volta ogni 6 mesi per 1 anno, sono state valutate in 242 uomini di età compresa tra i 31 e gli 84 anni. I soggetti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) 2 erano stati esclusi dallo studio. Tutti gli uomini hanno ricevuto una supplementazione quotidiana di calcio (almeno 1.000 mg) e vitamina D (almeno 800 UI).
La variabile primaria di efficacia è stata la variazione percentuale della BMD a livello della colonna lombare; l'efficacia anti-fratturativa non è stata valutata. Prolia ha aumentato significativamente la BMD in tutti i siti scheletrici misurati, rispetto al placebo a 12 mesi: 4,8 % a livello della colonna lombare, 2,0 % a livello del femore totale, 2,2 % a livello del collo femorale, 2,3% a livello del trocantere, e 0,9 % a livello del terzo distale del radio (tutti p
Istologia ossea
L'istologia ossea è stata valutata dopo 1-3 anni di trattamento con Prolia in 62 donne con osteoporosi post-menopausale o con una ridotta massa ossea che non avevano ricevuto terapie per l'osteoporosi o che erano state precedentemente trattate con alendronato. Quarantuno donne hanno partecipato alsotto-studio sulle biopsie ossee al mese 24 dello studio di estensione. L'istologia ossea è stata anche valutata in 17 uomini con osteoporosi dopo 1 anno di trattamento con Prolia. I risultati delle biopsie ossee hanno mostrato ossa di normale architettura e qualità senza alcuna evidenza di difetti di mineralizzazione, osso non lamellare o fibrosi midollare.
Trattamento della perdita ossea associata a terapia di deprivazione androgenica
L'efficacia e la sicurezza di Prolia, somministrato una volta ogni 6 mesi per 3 anni, é stata valutata in uomini con cancro della prostata non metastatico, confermato istologicamente, in trattamento con ADT (1.468 uomini di età compresa tra i 48 e i 97 anni) con aumentato rischio di frattura (definito come età > 70 anni o
Rispetto al trattamento con placebo, Prolia ha aumentato significativamente la BMD in tutti i siti scheletrici misurati a 3 anni del 7,9% a livello della colonna lombare, del 5,7% a livello del femore totale, del 4,9% a livello del collo femorale, del 6,9% a livello del trocantere, del 6,9% a livello del terzo distale del radio e del 4,7% a livello del total body (tutti p
Prolia ha dimostrato una significativa riduzione del rischio relativo di nuove fratture vertebrali: 85% (riduzione del rischio assoluto dell'1,6%) a 1 anno, 69% (riduzione del rischio assoluto del 2,2%) a 2 anni e 62% (riduzione del rischio assoluto del 2,4%) a 3 anni (tutti p
Trattamento della perdita ossea associata alla terapia adiuvante con inibitori dell'aromatasi
L'efficacia e la sicurezza di Prolia somministrato una volta ogni 6 mesi per 2 anni sono state valutate in donne con cancro della mammella non metastatico (252 donne di età compresa tra 35 e 84 anni) con valori di BMD basali espressi in T-score compresi tra -1,0 e -2,5 a livello della colonna lombare, del femore totale o del collo femorale. Tutte le donne ricevevano una supplementazione quotidiana di calcio (almeno 1.000 mg) e vitamina D (almeno 400 UI).
Lo studio aveva come endpoint primario di efficacia la variazione percentuale della BMD della colonna lombare, mentre l'efficacia sulle fratture non è stata valutata. Rispetto al trattamento con placebo a 2 anni, Prolia ha aumentato significativamente la BMD in tutti i siti scheletrici misurati del 7,6% a livello della colonna lombare, del 4,7% a livello del femore totale, del 3,6% a livello del collo femorale, del 5,9% a livello del trocantere, del 6,1% a livello del terzo distale del radio e del 4,2% a livello del total body (tutti p
Popolazione pediatrica
L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Prolia in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa, e nei sottogruppi della popolazione pediatrica di età inferiore a 2 anni per il trattamento dell'osteoporosi. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
In seguito alla somministrazione sottocutanea di una dose pari a 1,0 mg/kg, equivalente all'incirca alla dose approvata di 60 mg, l'esposizione basata sull'AUC è stata pari al 78% rispetto alla somministrazione per via endovenosa della stessa dose. Per una dose sottocutanea di 60 mg, la concentrazione sierica massima (Cmax) di denosumab, pari a 6 mcg/ml (range 1-17 mcg/ml), si raggiungeva in 10 giorni (range 2-28 giorni).
Denosumab è composto unicamente da aminoacidi e carboidrati come le immunoglobuline native ed è improbabile che venga eliminato tramite metabolismo epatico. È prevedibile che il metabolismo e l'eliminazione del farmaco seguano le vie della clearance delle immunoglobuline, che si realizzano con la degradazione in piccoli peptidi e in singoli aminoacidi.
Eliminazione
Dopo aver raggiunto la Cmax, i livelli sierici diminuivano con un'emivita di 26 giorni (range 6-52 giorni) in un periodo di 3 mesi (range 1,5-4,5 mesi). Il 53% dei pazienti non presentava quantità misurabili di denosumab rilevabili a 6 mesi dopo la somministrazione della dose.
Non è stato osservato alcun accumulo o cambiamento nella farmacocinetica di denosumab nel tempo, dopo dosaggio multiplo sottocutaneo di 60 mg una volta ogni 6 mesi. La farmacocinetica di denosumab non veniva influenzata dalla formazione di anticorpi leganti il medicinale ed era simile negli uomini e nelle donne. L'età (28-87 anni), la razza e lo stato di malattia (ridotta massa ossea od osteoporosi; cancro della prostata o della mammella) non sembrano avere effetti significativi sulla farmacocinetica di denosumab.
Sulla base dell'AUC e della Cmax si è osservata una tendenza tra peso corporeo più elevato e minore esposizione al medicinale. Tuttavia, tale tendenza non è stata considerata clinicamente rilevante, in quanto gli effetti farmacodinamici basati sui marker di turnover osseo e sugli incrementi della BMD sono stati costanti in un ampio range di pesi corporei.
Linearità/Non linearità
In studi di valutazione della dose (dose-ranging), denosumab presentava una farmacocinetica non lineare, dose-dipendente, con una clearance più bassa a dosi o concentrazioni più elevate, ma con incrementi dell'esposizione approssimativamente proporzionali alle dosi per dosaggi uguali o superiori a 60 mg.
Compromissione renale
In uno studio su 55 pazienti con vari gradi di funzionalità renale, inclusi pazienti in dialisi, il grado di compromissione renale non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di denosumab.
Compromissione epatica
Non è stato eseguito nessuno studio specifico sui pazienti con funzionalità epatica compromessa. In generale, gli anticorpi monoclonali non vengono eliminati tramite metabolismo epatico. È prevedibile che la farmacocinetica di denosumab non sia influenzata dalla compromissione della funzionalità epatica.
Popolazione pediatrica
Il profilo farmacocinetico nella popolazione pediatrica non è stato valutato.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
In studi di tossicità con dosi singole e ripetute condotti in scimmie cynomolgus, dosaggi di denosumab risultanti in un'esposizione sistemica fino a 100-150 volte superiore rispetto alla dose umana raccomandata, non hanno avuto alcun impatto sulla fisiologia cardiovascolare, sulla fertilità maschile o femminile o prodotto tossicità d'organo specifica.
Non sono stati effettuati test standard per indagare la potenziale genotossicità di denosumab, in quanto tali test non sono rilevanti per questa molecola. Tuttavia, date le sue caratteristiche, è improbabile che denosumab abbia un potenziale genotossico.
La potenziale cancerogenicità di denosumab non è stata valutata in studi a lungo termine sugli animali.
In studi preclinici condotti su topi knockout che non esprimevano RANK o RANKL, è stata osservata una compromissione della formazione dei linfonodi fetali. È stata anche osservata assenza della lattazione dovuta all'inibizione della maturazione della ghiandola mammaria (sviluppo delle strutture lobulo-alveolari della ghiandola durante la gravidanza) in topi knockout che non esprimevano RANK o RANKL.
In uno studio condotto su scimmie cynomolgus trattate durante il periodo equivalente al primo trimestre di gravidanza con dosaggi di denosumab risultanti in un'esposizione sistemica in termini di AUC fino a 99 volte superiore alla dose utilizzata nell'uomo (60 mg ogni 6 mesi), non sono stati riportati danni alla madre o al feto. In questo studio non sono stati esaminati i linfonodi fetali.
In un altro studio condotto su scimmie cynomolgus trattate durante la gravidanza con dosaggi di denosumab risultanti in un'esposizione sistemica in termini di AUC 119 volte superiore alla dose utilizzata nell'uomo (60 mg ogni 6 mesi), si è osservato un aumento di feti nati morti e di mortalità postnatale; una crescita ossea anormale con ridotta resistenza dell'osso, ridotta ematopoiesi e disallineamento dentale; assenza di linfonodi periferici e ridotta crescita neonatale. Non è stato stabilito un livello al quale non si osservano effetti dannosi sulla riproduzione. Sei mesi dopo la nascita le anomalie ossee osservate sono regredite e non ci sono stati effetti sull'eruzione dentale. Tuttavia gli effetti sui linfonodi e sul disallineamento dentale persistevano, ed è stata osservata in un animale una mineralizzazione in diversi tessuti di entità da lieve a moderata (di incerta correlazione con il trattamento). Prima del travaglio, non c'è stata evidenza di danni alla madre; durante il travaglio sono stati riportati raramente eventi avversi a carico della madre. Lo sviluppo della ghiandola mammaria materna è stato normale.
In studi preclinici sulla qualità ossea condotti in scimmie trattate a lungo termine con denosumab, la riduzione del turnover osseo si è accompagnata ad un miglioramento della resistenza ossea e ad una normale istologia. I livelli di calcio erano transitoriamente diminuiti, mentre quelli dell'ormone paratiroideo temporaneamente aumentati nelle scimmie ovariectomizzate trattate con denosumab.
In topi di sesso maschile geneticamente modificati per esprimere RANKL umano (topi knockin) e sottoposti a frattura transcorticale, denosumab ritardava la rimozione della cartilagine e il rimodellamento del callo osseo rispetto al gruppo di controllo, ma la resistenza biomeccanica non veniva negativamente influenzata.
I topi knockout (vedere paragrafo 4.6) che non esprimevano RANK o RANKL mostravano un calo ponderale, una crescita ossea ridotta e una mancata eruzione dentale. In ratti neonati, l'inibizione del RANKL (bersaglio della terapia con denosumab) con elevate dosi di osteoprotegerina legata a Fc (OPG-Fc) è stata associata a inibizione della crescita ossea e dell'eruzione dentale. In questo modello, queste modificazioni erano parzialmente reversibili alla sospensione della somministrazione dell'inibitore del RANKL. Primati in fase adolescenziale trattati con dosi di denosumab 27 e 150 volte (dosi da 10 e 50 mg/kg) superiori alle dosi utilizzate in clinica presentavano anomalie delle cartilagini di accrescimento. Pertanto, il trattamento con denosumab potrebbe compromettere la crescita ossea nei bambini con cartilagini di accrescimento aperte e inibire l'eruzione dentale.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido acetico glaciale*
Sodio idrossido (per l'aggiustamento del pH)*
Sorbitolo (E420)
Acqua per preparazioni iniettabili
*Il tampone acetato si ottiene miscelando acido acetico e sodio idrossido
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
Prolia può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25° C) fino a 30 giorni nella confezione originale. Una volta tolto dal frigorifero, Prolia deve essere utilizzato entro questo periodo di 30 giorni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2° C - 8° C).
Non congelare.
Conservare il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Non agitare eccessivamente.
06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione
Soluzione da 1 ml in un flaconcino monouso (vetro di tipo I) con tappo (rivestito con fluoropolimero elastomerico) e sigillo (alluminio) con cappuccio flip-off.
Confezione da un pezzo.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
Prima della somministrazione, la soluzione di Prolia deve essere ispezionata. La soluzione può contenere tracce di particelle proteinacee da translucide a bianche. Non iniettare la soluzione se appare torbida o scolorita. Non agitare eccessivamente. Per evitare reazioni nel sito di iniezione, lasciare che il flaconcino raggiunga la temperatura ambiente (fino a 25° C) prima dell'iniezione e iniettare lentamente. Iniettare l'intero contenuto del flaconcino. Smaltire qualsiasi residuo di medicinale rimasto all'interno del flaconcino.
Per la somministrazione di denosumab si consiglia un ago calibro 27. Non riutilizzare il flaconcino una seconda volta.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Paesi Bassi
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/10/618/004
040108045
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
26 Maggio 2010
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO
D.CCE Luglio 2014