Pravaselect - Foglio Illustrativo

Indicazioni Perché si usa Pravaselect? A cosa serve?

PRAVASELECT contiene pravastatina, sostanza appartenente al gruppo delle statine, farmaci in grado di ridurre il livello di grassi e di colesterolo nel sangue. Questa azione è resa possibile dal blocco di un enzima importante nella sintesi del colesterolo stesso, denominato HMG-CoA reduttasi.

PRAVASELECT è indicato negli adulti nei seguenti casi:

• Ipercolesterolemia (eccesso di colesterolo nel sangue) Trattamento della ipercolesterolemia primaria (familiare) o della dislipidemia mista (alterazione della quantità di grassi nel sangue) in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (ad esempio esercizio fisico o riduzione del peso corporeo) sia risultata inadeguata.
• Prevenzione primaria Riduzione della mortalità e della frequenza delle malattie cardiovascolari (a carico del cuore e/o dei vasi sanguigni) in pazienti con ipercolesterolemia da moderata a grave e ad alto rischio di primo evento cardiovascolare (infarto, ictus), in aggiunta alla dieta.
• Prevenzione secondaria Riduzione della mortalità e della frequenza delle malattie cardiovascolari in pazienti che hanno avuto in passato episodi di infarto del miocardio (morte di una parte del tessuto del cuore causata dalla chiusura di un vaso che porta il sangue al cuore) o angina pectoris instabile (dolore al torace dovuto ad una temporanea diminuzione del flusso del sangue e ossigeno al cuore) e che hanno livelli normali o elevati di colesterolo, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
• Post-trapianto Riduzione dell'iperlipidemia (aumento dei livelli di grassi nel sangue) conseguente al trapianto in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva (terapia per evitare il rigetto dell'organo trapiantato) a seguito del trapianto di un organo solido (es. fegato, pancreas, reni) (vedere paragrafo 3 "Come prendere PRAVASELECT" e "Altri medicinali e PRAVASELECT").

controindicazioni Quando non dev'essere usato Pravaselect

Non prenda PRAVASELECT

• Se è allergico alla pravastatina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale.
• Se ha epatopatie (malattie del fegato) in fase attiva e se ha un marcato e duraturo aumento dei livelli di transaminasi nel sangue (enzimi indicatori della funzionalità del fegato), che superano di 3 volte i limiti massimi consentiti (vedere "Avvertenze e precauzioni").
• Se è in stato di gravidanza o allattamento (vedere "Gravidanza e Allattamento").

Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Pravaselect

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere PRAVASELECT.

Prima di iniziare il trattamento con PRAVASELECT informi il medico:

• se soffre di insufficienza renale (alterata funzionalità dei reni);
• se ha l'ipotiroidismo (diminuita funzionalità della tiroide);
• se ha già avuto in precedenza problemi di tossicità a livello dei muscoli in seguito all'utilizzo di statine e fibrati (vedere "Altri medicinali e PRAVASELECT") o un altro medicinale per abbassare il colesterolo, come acido nicotinico (niacina); se lei o qualcuno della sua famiglia soffre di disturbi muscolari ereditari;
• se è affetto da alcolismo (dipendenza da alcol);
• se ha più di 70 anni, soprattutto se ha altri fattori che potrebbero predisporla ai disturbi muscolari;
• se sta assumendo o ha assunto negli ultimi 7 giorni un medicinale chiamato acido fusidico (utilizzato nel trattamento delle infezioni batteriche) per via orale o per iniezione; la combinazione di acido fusidico con PRAVASELECT può causare seri problemi muscolari (rabdomiolisi).

In questi casi il medico dovrà eseguire un'analisi del sangue, per valutare i livelli di creatin chinasi (CK), prima di iniziare la terapia.

Informi immediatamente il medico se durante il trattamento dovesse avvertire sintomi quali dolore, tensione, debolezza o crampi muscolari di natura sconosciuta, perché è necessario eseguire analisi del sangue, per valutare i livelli di creatin chinasi (CK), o può essere necessario sospendere il trattamento. Questo medicinale può causare problemi muscolari come mialgia (dolore muscolare), miopatia (patologia che colpisce muscoli). Molto raramente può manifestarsi rabdomiolisi (patologia caratterizzata da lesione delle fibre muscolari), anche fatale , che può essere associata a insufficienza renale secondaria (alterazione della funzione dei reni conseguente ad altre patologie).

Inoltre, informi il medico o il farmacista se ha una debolezza muscolare costante. Potrebbero essere necessari ulteriori esami e medicinali per la diagnosi e il trattamento di questa condizione.

Interrompa il trattamento con questo medicinale e si rivolga al medico se manifesta uno dei seguenti sintomi, specialmente se è in trattamento con questo medicinale per periodi prolungati, in quanto può verificarsi malattia interstiziale polmonare (problema ai polmoni):

• dispnea (difficoltà a respirare);
• tosse secca;
• stanchezza;
• perdita di peso e febbre.

Durante il trattamento con questo medicinale il medico controllerà i livelli degli enzimi prodotti dal fegato (AST e ALT) e le dirà di interrompere la terapia con PRAVASELECT se i livelli superano di tre volte i valori normali e costantemente. Informi il medico se in passato ha sofferto di malattie del fegato (epatopatia) o se consuma abitualmente alcol, perché in questi casi occorre usare particolare cautela.

Durante la terapia con questo medicinale la glicemia (concentrazione di zuccheri nel sangue) può aumentare e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, può causare un aumento eccessivo degli zuccheri nel sangue (iperglicemia) tale da dover ricorrere ad una terapia antidiabetica.

Il medico la monitorerà attentamente se ha alti elevati livelli di glicemia, trigliceridi (grassi) e elevata pressione sanguigna.

PRAVASELECT non è adatto quando l'ipercolesterolemia è dovuta ad elevati livelli di colesterolo HDL.

Bambini e adolescenti

L'uso di PRAVASELECT in pazienti di età inferiore ai 18 anni non è raccomandato

Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Pravaselect

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Informi il medico se sta assumendo medicinali chiamati fibrati (es. gemfibrozil e fenofibrato) e usati per abbassare il contenuto di grassi (colesterolo) nel sangue; l'uso contemporaneo con PRAVASELECT non è raccomandato perché può aumentare il rischio di problemi muscolari (vedere "Avvertenze e precauzioni"). Il medico la sottoporrà ad analisi specifiche (controllo dei livelli di creatinchinasi, CK.

Prenda questo medicinale con cautela e si rivolga al medico se sta assumendo i seguenti medicinali:

• Colestiramina/Colestipol (farmaci usati per ridurre i livelli di colesterolo nel sangue). Quando PRAVASELECT viene assunto contemporaneamente a questi farmaci potrebbe diminuire il suo effetto terapeutico. PRAVASELECT deve essere assunto 1 ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o 1 ora prima del colestipol in modo da non avere una diminuzione terapeutica della pravastatina (vedere paragrafo 3 "Come prendere PRAVASELECT").
• Ciclosporina. L'assunzione contemporanea di ciclosporina (farmaco impiegato per prevenire le reazioni di rigetto dopo il trapianto di un organo) e PRAVASELECT aumenta di circa 4 volte o più l'esposizione dell'organismo al farmaco.
• Eritromicina e claritromicina (antibiotici). Questi farmaci possono portare ad un aumento della concentrazione di pravastatina nel sangue.

Se sta assumendo un medicinale usato per trattare e prevenire la formazione di coaguli di sangue chiamato "antagonista della vitamina K", informi il medico prima di prendere PRAVASELECT perché l'uso di antagonisti della vitamina K in concomitanza con PRAVASELECT potrebbe alterare i risultati degli esami del sangue utilizzati per monitorare il trattamento con antagonisti della vitamina K.

Se ha la necessità di assumere acido fusidico per via orale per il trattamento di un'infezione batterica è necessario sospendere temporaneamente l'uso di questo medicinale. Il medico le dirà quando potrà riprendere il trattamento con PRAVASELECT. L'assunzione di PRAVASELECT con acido fusidico può raramente causare debolezza, bruciore o dolore muscolare (rabdomiolisi). Per maggiori informazioni sulla rabdomiolisi, vedere paragrafo 4 "Possibili effetti indesiderati".

Avvertenze È importante sapere che:

Gravidanza, allattamento e fertilità

Gravidanza

Non prenda PRAVASELECT durante la gravidanza (vedere "Non prenda PRAVASELECT"). Se durante la terapia con PRAVASELECT si accorge di essere incinta o sta pianificando una gravidanza, informi immediatamente il medico e interrompa il trattamento a causa del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non prenda PRAVASELECT durante l'allattamento al seno perché una piccola quantità di pravastatina è escreta nel latte materno(vedere "Non prenda PRAVASELECT").

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

PRAVASELECT non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Tuttavia, può manifestare vertigini dopo l'assunzione di PRAVASELECT. Se questo le accade, eviti di guidare veicoli o di usare macchinari.

PRAVASELECT contiene lattosio

Se il medico le ha diagnosticato un'intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

Dose, modo e tempo di somministrazione Come usare Pravaselect: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Prima di iniziare la terapia con PRAVASELECT, il medico escluderà cause secondarie di ipercolesterolemia (es. ipotiroidismo, diabete mellito, eccessiva assunzione di grassi con l'alimentazione).

Prima e durante il trattamento con PRAVASELECT deve seguire una dieta per diminuire i livelli di grassi nel sangue (dieta standard ipolipidemizzante).

Prenda PRAVASELECT per bocca una volta al giorno, preferibilmente la sera, con o senza cibo. La durata del trattamento varia secondo prescrizione medica.

La dose raccomandata varia nei seguenti casi:

• nel trattamento dell'ipercolesterolemia (livelli elevati di grassi nel sangue) è 10-40 mg una volta al giorno. La risposta si osserva entro una settimana e l'effetto pieno si ottiene entro quattro settimane. Il medico controllerà i livelli di grassi nel sangue e in base ai risultati delle analisi modificherà la dose. La dose massima giornaliera è di 40 mg;
• nella prevenzione cardiovascolare (prevenzione dei disturbi del cuore) è 40 mg al giorno;
• nella terapia dopo un trapianto d'organo la dose iniziale raccomandata è 20 mg al giorno se è in trattamento con medicinali specifici (terapia immunosoppressiva). Il medico regolerà la dose fino a un massimo di 40 mg al giorno.

Uso nei bambini e negli adolescenti

L'uso di PRAVASELECT non è raccomandato.

Uso negli anziani

Negli anziani non è necessario un aggiustamento del dosaggio, a meno che non vi siano fattori di rischio predisponenti (vedere "Avvertenze e precauzioni"). Uso in pazienti con insufficienza renale o epatica (problemi ai reni o al fegato) Se lei soffre di insufficienza renale moderata o grave o di insufficienza epatica significativa la dose iniziale raccomanda è di 10 mg al giorno. Il medico aggiusterà il dosaggio in base al livello di grassi. Terapia contemporanea con altri farmaci Se sta assumendo contemporaneamente una resina, cioè un farmaco ad azione sequestrante gli acidi biliari (come ad esempio colestiramina e colestipol), assuma PRAVASELECT un'ora prima o almeno quattro ore dopo la resina (vedere "Altri medicinali e PRAVASELECT"). Se sta assumendo ciclosporina (un medicinale usato in caso di trapianto di organo), con o senza altri medicinali immunosoppressori, la dose iniziale raccomandata di PRAVASELECT è 20 mg al giorno. L'aumento della dose fino a 40 mg deve essere effettuato con cautela e sotto controllo medico (Vedere "Altri medicinali e PRAVASELECT").

Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Pravaselect

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di PRAVASELECT, avverta immediatamente il medico o si rivolga al più vicino ospedale.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Pravaselect

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Effetti indesiderati di maggiore rilievo:

dolore ai muscoli (mialgia), dolori alle articolazioni (artralgia), crampi muscolari, debolezza muscolare, elevati livelli di una sostanza prodotta dai muscoli (creatinchinasi, CK); - aumento dei livelli degli enzimi del fegato (transaminasi sieriche).

Durante studi clinici ed in seguito alla commercializzazione di PRAVASELECT sono stati riportati anche i seguenti effetti indesiderati:

Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 paziente su 100)

• Capogiro, mal di testa (cefalea).
• Disturbi del sonno, inclusi insonnia e incubi.
• Disturbi della visione, inclusa visione offuscata e visione doppia.
• Disturbi della digestione e bruciore, dolore addominale, nausea, vomito, stitichezza, diarrea, gonfiore.
• Prurito, eruzione cutanea , orticaria, alterazioni del cuoio capelluto e dei capelli, inclusa perdita dei capelli (alopecia).
• Difficoltà ad urinare (disuria), emissione con elevata frequenza di piccole quantità di urina (pollachiuria) e ripetuto bisogno di urinare durante il riposo notturno (nicturia).
• Disfunzioni sessuali.
• Affaticabilità.

Effetti indesiderati molto rari (possono interessare fino a 1 paziente su 10.000)

• Polineuropatia periferica (malattia che colpisce più nervi), specialmente per trattamenti prolungati e parestesia (diminuzione della sensibilità di una parte del corpo).
• Reazioni di ipersensibilità come anafilassi, angioedema , sindrome lupus eritematoso simile.
• Pancreatite (infiammazione del pancreas).
• Ittero (colorazione giallastra della pelle), epatite (infiammazione del fegato) e necrosi epatica fulminante.
• Rabdomiolisi (patologia caratterizzata da lesione delle fibre muscolari) che può essere associata ad insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria (presenza di mioglobina nelle urine) e miopatia (patologie muscolari) (vedere "Avvertenze e precauzioni").

Effetti indesiderati isolati

• Disturbi ai tendini, a volte complicati dalla rottura.

Effetti indesiderati di frequenza non nota (la cui frequenza non può essere determinata dai dati disponibili)

• Debolezza muscolare costante (miopatia necrotizzante immuno-mediata).

Effetti indesiderati correlati alla classe delle statine

• Incubi.
• Perdita della memoria.
• Depressione.
• Malattia polmonare interstiziale (malattia caratterizzata da alterazione del tessuto che riveste gli alveoli polmonari che può manifestarsi con problemi di respirazione come ad es. tosse persistente e/o respiro corto), in casi eccezionali specialmente nella terapia a lungo termine (vedere "Avvertenze e precauzioni").
• Diabete mellito la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5.6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2 , livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione ).
• Dermatomiosite (condizione caratterizzata da un'infiammazione dei muscoli e della pelle).

Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato , compresi quelli non elencati in questo foglio si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e conservazione

Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione dopo "Scad".

La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese e al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

Conservare il medicinale a temperatura inferiore a 30 °C.

Conservare nella confezione originale.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene PRAVASELECT

PRAVASELECT 20 mg compresse

Una compressa da 20 mg contiene:

• Il principio attivo è pravastatina sale sodico 20 mg.
• Gli altri componenti sono lattosio monoidrato, polivinilpirrolidone, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, magnesio stearato, magnesio ossido, ferro ossido giallo (E172).

PRAVASELECT 40 mg compresse

Una compressa da 40 mg contiene:

• Il principio attivo è pravastatina sale sodico 40 mg.
• Gli altri componenti sono lattosio monoidrato, polivinilpirrolidone, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, magnesio stearato, magnesio ossido, ferro ossido giallo (E172).

Descrizione dell'aspetto di PRAVASELECT e contenuto della confezione

PRAVASELECT 20 mg compresse Ogni confezione contiene 10 compresse da 20 mg.

PRAVASELECT 40 mg compresse Ogni confezione contiene 14 compresse da 40 mg.

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

PRAVASELECT 20 MG COMPRESSE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 20 mg di pravastatina sale sodico.

Eccipienti con effetti noti: lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

PRAVASELECT è indicato negli adulti nei seguenti casi:

Ipercolesterolemia

Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (es.: esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) sia risultata inadeguata.

Prevenzione primaria

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con ipercolesterolemia da moderata a grave e ad alto rischio di primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1).

Prevenzione secondaria

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con storia di infarto del miocardio o angina pectoris instabile e con livelli normali o elevati di colesterolo, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1).

Post-trapianto

Riduzione dell'iperlipidemia post-trapianto in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva a seguito di trapianto d'organo solido (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Prima di iniziare la terapia con PRAVASELECT, devono essere escluse cause secondarie di ipercolesterolemia ed i pazienti devono essere posti a dieta standard ipolipidemizzante da continuare durante il trattamento.

PRAVASELECT è somministrato per bocca una volta al giorno, preferibilmente la sera, con o senza cibo.

Ipercolesterolemia: l'intervallo di dosaggio raccomandato è 10-40 mg in unica somministrazione giornaliera. La risposta terapeutica si evidenzia entro una settimana ed il pieno effetto di una certa dose si ottiene entro quattro settimane, perciò si dovranno effettuare periodiche valutazioni del quadro lipidico ed il dosaggio deve essere aggiustato di conseguenza. La dose massima giornaliera è di 40 mg.

Prevenzione cardiovascolare: in tutti gli studi clinici di prevenzione di morbilità e mortalità, l'unica dose di partenza e di mantenimento studiata è stata di 40 mg giornalieri.

Dosaggio dopo trapianto: in pazienti in terapia immunosoppressiva, a seguito di trapianto d'organo, si raccomanda una dose di partenza di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 4.5).

In base alla risposta dei parametri lipidici, la dose può essere aggiustata fino a 40 mg sotto stretto controllo medico (vedere paragrafo 4.5).

Bambini: la documentazione sull'efficacia e la sicurezza in pazienti di età inferiore ai 18 anni è limitata, quindi in questi pazienti l'uso di PRAVASELECT non è raccomandato.

Pazienti anziani: in questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio, a meno che non ci siano dei fattori di rischio predisponenti (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale o epatica: in pazienti con compromissione renale moderata o grave o con compromissione epatica significativa, si raccomanda una dose iniziale di 10 mg al giorno. Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla risposta dei parametri lipidici e sotto controllo medico.

Terapia concomitante: gli effetti ipolipidemizzanti di PRAVASELECT su colesterolo totale e colesterolo LDL sono potenziati quando somministrato in combinazione con una resina sequestrante gli acidi biliari (es.: colestiramina, colestipol). PRAVASELECT deve essere somministrato 1 ora prima o almeno 4 ore dopo la resina (vedere paragrafo 4.5).

Per quanto riguarda i pazienti in terapia con ciclosporina, con o senza altri medicinali immunosoppressori, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina una volta al giorno ed il progressivo aumento del dosaggio fino a 40 mg deve essere attuato con cautela (vedere paragrafo 4.5).

04.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

- Epatopatie in fase attiva inclusi innalzamenti persistenti di natura non accertata delle transaminasi sieriche eccedenti 3 volte i limiti superiori della norma (vedere paragrafo 4.4).

- Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Pravastatina non è stata valutata su pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il trattamento non è adatto quando l'ipercolesterolemia è dovuta a colesterolo HDL elevato.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la combinazione di pravastatina con fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Disturbi epatici: così come per altri farmaci ipolipidemizzanti, sono stati descritti moderati incrementi delle transaminasi epatiche. Nella maggior parte dei casi, i livelli delle transaminasi epatiche sono tornati al loro valore basale senza dover interrompere il trattamento. Si deve fare particolare attenzione a quei pazienti che sviluppino aumenti dei livelli delle transaminasi e la terapia deve essere interrotta nel caso in cui gli aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT) e dell'aspartato aminotransferasi (AST) eccedano di 3 volte i limiti superiori della norma e siano persistenti.

Si dovrà usare cautela nel somministrare pravastatina a pazienti con storia di epatopatia o alcolismo.

Disturbi muscolari: come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine), pravastatina è stata associata all'insorgenza di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi. Una miopatia deve essere considerata in tutti i pazienti in terapia con statine che presentino sintomi muscolari di natura sconosciuta come dolore o tensione, debolezza muscolare o crampi muscolari. In tali casi si deve procedere al controllo dei livelli di creatin chinasi (CK) (vedere di seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta se i livelli di CK sono > 5 volte i limiti superiori della norma o in caso di sintomi clinici gravi. Molto raramente (in circa 1 caso su 100.000 anni/paziente) si è verificata rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una condizione acuta, potenzialmente fatale, del muscolo scheletrico che si può sviluppare in qualsiasi momento durante il trattamento ed è caratterizzata da distruzione massiva muscolare associata ad un aumento consistente di CK (di solito > 30 o 40 volte i limiti superiori della norma) che porta a mioglobinuria.

Il rischio di miopatia con l'uso delle statine sembra essere dipendente dall'esposizione e perciò può variare in relazione alle caratteristiche individuali dei farmaci (a causa di differenze della lipofilia e della farmacocinetica), compresi il dosaggio e il potenziale di interazione farmacologica. Sebbene non vi sia alcuna controindicazione muscolare alla prescrizione di una statina, alcuni fattori predisponenti possono aumentare il rischio di tossicità muscolare e perciò giustificare un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio ed un particolare controllo clinico. In tali pazienti è indicato il controllo di CK prima di iniziare il trattamento con le statine (vedere di seguito).

Il rischio e la gravità di disturbi muscolari durante la terapia con una statina sono aumentati dalla co-somministrazione di medicinali interagenti con essa. Occasionalmente l'uso dei soli fibrati è associato a miopatia. L'uso combinato di una statina con fibrati deve essere generalmente evitato. La co-somministrazione di statine ed acido nicotinico deve essere attuata con cautela. Un aumento nell'incidenza di miopatia è stato descritto anche in pazienti che ricevevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450. Ciò può risultare dalle interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per pravastatina (vedere paragrafo 4.5). Quando associati al trattamento con statine, i sintomi muscolari generalmente si risolvono con l'interruzione della terapia.

Livelli della creatin chinasi e loro interpretazione: in pazienti asintomatici in terapia con statine non è raccomandato il controllo periodico dei livelli di creatin chinasi (CK) o di altri enzimi muscolari. Tuttavia, si raccomanda il controllo di CK prima di iniziare la terapia con una statina in pazienti con specifici fattori predisponenti ed in pazienti che hanno sviluppato sintomi muscolari durante terapia con una statina, come descritto di seguito. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte i limiti superiori della norma), questi dovranno essere misurati nuovamente da 5 a 7 giorni dopo per confermare i risultati. Una volta misurati, i livelli di CK devono essere interpretati nel contesto di altri fattori potenziali che possono causare danno muscolare transitorio, come esercizio strenuo o traumi muscolari.

Prima di iniziare il trattamento: si dovrà usare cautela in pazienti con fattori predisponenti come insufficienza renale, ipotiroidismo, storia pregressa di tossicità muscolare con una statina o con fibrati, storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari o alcolismo. In questi casi i livelli di CK dovranno essere misurati prima di iniziare la terapia. Si deve anche prendere in considerazione la misurazione dei livelli di CK prima di iniziare il trattamento nelle persone di età superiore ai 70 anni, soprattutto in presenza di altri fattori predisponenti in questa popolazione. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte i limiti superiori della norma), il trattamento non deve essere iniziato ed i livelli dovranno essere misurati nuovamente dopo 5-7 giorni. I livelli basali di CK potranno anche essere utili come riferimento in caso di successivo aumento durante la terapia con la statina.

Durante il trattamento: i pazienti devono essere avvisati di riferire prontamente la comparsa di dolore, tensione, debolezza o crampi muscolari di natura sconosciuta. In questi casi devono essere misurati i livelli di CK. Se viene rilevato un livello di CK marcatamente elevato (> 5 volte i limiti superiori della norma), la terapia con la statina deve essere interrotta. Inoltre, l'interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio durante la giornata, anche se l'aumento di CK rimane ≤ 5 volte i limiti superiori della norma. Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK ritornano nella norma, si può considerare la reintroduzione della terapia con la statina al dosaggio più basso e sotto stretto controllo. Se in tali pazienti si sospetta un disturbo muscolare ereditario, la reintroduzione della terapia con la statina non è raccomandata.

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine.

Pravastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche a base di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui è considerato indispensabile l'uso sistemico di acido fusidico, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico se avverte sintomi di debolezza muscolare, dolore o indolenzimento.

La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, qualora sia necessario un prolungato trattamento sistemico con acido fusidico, ad esempio in caso di infezioni gravi, la necessità della co-somministrazione di pravastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Malattia interstiziale polmonare: con alcune statine sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Diabete mellito: alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso alla terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 - 6.9 mmol/L, BMI> 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti:

Il medicinale contiene Lattosio quindi i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Fibrati: l'uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia. Quando i fibrati sono somministrati in associazione con altre statine è stato rilevato un aumentato rischio di eventi avversi a carico dell'apparato muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Questi eventi avversi non possono essere esclusi con l'uso di pravastatina, per questo motivo l'uso combinato di pravastatina e fibrati (es.: gemfibrozil, fenofibrato) deve essere generalmente evitato (vedere paragrafo 4.4). Se questa combinazione è considerata necessaria, per i pazienti sottoposti a tale regime si richiede un attento controllo clinico e il controllo dei livelli di CK.

Colestiramina/Colestipol: quando somministrati contemporaneamente, si è osservata una diminuzione approssimativamente tra il 40 e il 50% della biodisponibilità di pravastatina. La somministrazione di pravastatina 1 ora prima o 4 ore dopo la colestiramina o 1 ora prima del colestipol non ha determinato diminuzioni significative dal punto di vista clinico nella biodisponibilità o nell'effetto terapeutico di pravastatina (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina: la contemporanea somministrazione di pravastatina e ciclosporina porta ad un aumento di circa 4 volte dell'esposizione sistemica a pravastatina. Tuttavia, in alcuni pazienti l'aumento dell'esposizione a pravastatina può essere maggiore. Si raccomanda un controllo clinico e biochimico dei pazienti in trattamento con questa combinazione (vedere paragrafo 4.2).

Antagonisti della vitamina K: come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o l'aumento del dosaggio di pravastatina in pazienti trattati in concomitanza con inibitori della vitamina K (es. warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può determinare un aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato (o INR, International Normalised Ratio). L'interruzione o la riduzione del dosaggio di pravastatina, invece, può comportare una riduzione dell'INR. In queste situazioni è necessario un monitoraggio adeguato dell'INR.

I parametri di biodisponibilità di pravastatina allo steady state non sono risultati alterati a seguito di somministrazione di warfarin.

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450: pravastatina non viene metabolizzata in maniera clinicamente significativa dal complesso del citocromo P450. Questo è il motivo per cui i farmaci che sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450, o ne sono inibitori, possono essere aggiunti ad un regime stabile con pravastatina senza causare alterazioni significative dei livelli plasmatici di pravastatina, come è stato rilevato con le altre statine. L'assenza di interazione farmacocinetica significativa con pravastatina è stata dimostrata specificatamente per numerose sostanze, in particolare per quelle che sono substrati/inibitori del CYP3A4, come diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo e inibitori del CYP2C9 (es.: fluconazolo).

In uno dei due studi d'interazione con pravastatina ed eritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (70%) e della Cmax (121%) di pravastatina. In uno studio simile con claritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (110%) e della Cmax (127%). Sebbene questi siano cambiamenti minori, si deve fare attenzione nell'associare pravastatina ad eritromicina o claritromicina.

Acido fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica e statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione.

Se è necessario il trattamento sistemico con acido fusidico, il trattamento con pravastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Altri farmaci: in studi d'interazione non sono state notate differenze statisticamente significative nella biodisponibilità quando pravastatina viene somministrata con acido acetilsalicilico, antiacidi (assunti 1 ora prima di pravastatina), acido nicotinico o probucol.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza: pravastatina è controindicata durante la gravidanza e deve essere somministrata alle donne in età fertile solo quando la gravidanza sia altamente improbabile e quando siano state informate del rischio potenziale. In caso di gravidanza pianificata o accertata, il medico deve essere immediatamente informato e la terapia con pravastatina deve essere interrotta a causa del potenziale rischio per il feto.

Allattamento: una piccola quantità di pravastatina è escreta nel latte umano, per tale motivo pravastatina è controindicata durante l'allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Pravastatina non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che, durante il trattamento, si possono verificare vertigini.

04.8 Effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,

Studi clinici: PRAVASELECT è stato studiato al dosaggio di 40 mg in sette studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati verso placebo che hanno coinvolto più di 21.000 pazienti trattati con pravastatina (N= 10.764) o placebo (N= 10.719), che rappresentano più di 47.000 anni/ paziente di esposizione a pravastatina. Più di 19.000 pazienti sono stati seguiti per una mediana di 4,8-5,9 anni.

Sono state riportate le seguenti reazioni avverse da farmaco; nessuna si è verificata ad una frequenza in eccesso dello 0,3% nel gruppo in trattamento con pravastatina rispetto al gruppo in trattamento con placebo.

Patologie del sistema nervoso:

Non comune: capogiro, cefalea, disturbi del sonno, compresi insonnia e incubi

Patologie dell'occhio:

Non comune: disturbi della visione (inclusa visione offuscata e diplopia)

Patologie gastrointestinali:

Non comune: dispepsia/bruciore, dolore addominale, nausea/vomito, costipazione, diarrea, flatulenza

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: prurito, rash, orticaria, alterazioni del cuoio capelluto/dei capelli (inclusa alopecia)

Patologie renali e urinarie:

Non comune: disturbi della minzione (inclusa disuria, pollachiuria, nicturia)

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Non comune: disfunzione sessuale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comune: affaticabilità

Eventi di interesse clinico speciale

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: negli studi clinici sono stati riportati effetti sul muscolo scheletrico, es.: dolore muscoloscheletrico inclusa artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevati livelli di CK. La percentuale di mialgia (1,4% pravastatina vs 1,4% placebo) e di debolezza muscolare (0,1% pravastatina vs 3 volte i limiti superiori della norma e > 10 volte i limiti superiori della norma negli studi CARE, WOSCOPS e LIPID sono simili nei gruppi trattati con placebo (rispettivamente 1,6% pravastatina vs 1,6% placebo e 1,0% pravastatina vs 1,0% placebo) (vedere paragrafo 4.4).

Patologie epatobiliari: sono stati riportati innalzamenti delle transaminasi sieriche. Nei tre studi clinici a lungo termine, controllati verso placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, si sono verificate marcate alterazioni nei livelli di ALT e AST (> 3 volte i limiti superiori della norma) ad una frequenza simile (≤ 1,2%) in ambedue i gruppi di trattamento.

Esperienza successiva alla commercializzazione

In aggiunta a quanto sopra, successivamente alla commercializzazione di pravastatina sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Patologie del sistema nervoso

Molto raro: polineuropatia periferica, in particolare in seguito all'utilizzo a lungo termine, parestesia

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni di ipersensibilità: anafilassi, angioedema, sindrome lupus eritematoso simile

Patologie gastrointestinali

Molto raro: pancreatite

Patologie epatobiliari

Molto raro: ittero, epatite, necrosi epatica fulminante

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Dermatomiosite

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: rabdomiolisi che può essere associata a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, miopatia (vedere paragrafo 4.4)

Casi isolati di disturbi tendinei, a volte complicati da rottura.

Frequenza non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4)

I seguenti effetti indesiderati sono stati inoltre riportati con l'uso delle statine:

Effetti di classe

• Incubi

• Perdita della memoria

• Depressione

• Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)

• Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Ad oggi si hanno esperienze limitate di sovradosaggio da pravastatina. In caso di sovradosaggio non esiste un trattamento specifico. In questo caso, il paziente deve essere trattato dal punto di vista sintomatico e con appropriate misure di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti ipolipidemizzanti, riduttori del colesterolo e dei trigliceridi, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC: C10AA03.

Meccanismo d'azione

Pravastatina è un inibitore competitivo del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l'enzima che catalizza il passaggio precoce che limita la velocità nella biosintesi del colesterolo, e produce il suo effetto ipolipidemizzante in due modi. Primo, attraverso una inibizione competitiva specifica e reversibile dell'HMG-CoA reduttasi, pravastatina produce una modesta riduzione della sintesi del colesterolo intracellulare. Questo porta ad un aumento del numero dei recettori LDL sulla superficie della cellula ed aumenta il catabolismo mediato dal recettore e l'eliminazione del colesterolo LDL circolante.

Secondo, pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore del colesterolo LDL.

Sia in soggetti sani che in pazienti con ipercolesterolemia, pravastatina sale sodico ha abbassato i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi; mentre sono risultati elevati il colesterolo HDL e l'apolipoproteina A.

Efficacia clinica

Prevenzione primaria

Il "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" è stato uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 6.595 pazienti maschi di età compresa tra 45 e 64 anni con ipercolesterolemia da moderata a grave (colesterolo LDL = 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) e senza storia di infarto del miocardio, trattati per una durata media di 4,8 anni ad un dosaggio di 40 mg una volta al giorno di pravastatina o di placebo in aggiunta alla dieta. Nei pazienti trattati con pravastatina i risultati hanno mostrato:

- una riduzione del rischio di morte per malattia coronarica e infarto del miocardio non fatale (la riduzione del rischio relativo RRR è stata del 31%; p = 0,0001 con un rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo e del 5,5% nei pazienti trattati con pravastatina); gli effetti sull'incidenza di questi eventi cardiovascolari cumulativi si sono evidenziati già dopo sei mesi di trattamento;

- una riduzione nel numero totale di morti per un evento cardiovascolare (RRR 32%; p = 0,03);

- che tenendo in considerazione i fattori di rischio, si osserva anche, tra i pazienti trattati con pravastatina, una RRR di morte per tutte le cause del 24% (p = 0,039);

- una riduzione nel rischio relativo di sottoporre il paziente a procedure di rivascolarizzazione miocardica (bypass coronarico o angioplastica coronarica) del 37% (p = 0,009) e di angiografia coronarica del 31% (p = 0,007).

Il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, non è noto in pazienti di età superiore ai 65 anni, in quanto non si è potuto includerli nello studio.

Data la mancanza di dati su pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 5,3 g/l (6 mmol/l) dopo una dieta di 8 settimane, in questo studio il beneficio del trattamento con pravastatina non è stato stabilito in questo tipo di pazienti.

Prevenzione secondaria

Lo studio "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease" (LIPID) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli effetti di pravastatina (40 mg una volta al giorno) con placebo su 9.014 pazienti, tra i 31 e i 75 anni di età, per una durata media di 5,6 anni, con colesterolemia da normale a elevata (colesterolo totale basale = 155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterolo totale medio = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) e con livelli variabili dei trigliceridi fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l] e con storia di infarto del miocardio o di angina pectoris instabile nei precedenti 3-36 mesi. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per malattia coronarica del 24% (p = 0,0004, con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo e del 5,3% nei pazienti trattati con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio non fatale) del 24% (p

- una riduzione del rischio relativo di morte per tutte le cause del 23% (p cardiovascolari del 25% (p

- una riduzione del rischio relativo di ricorso a procedure di rivascolarizzazione del miocardio (bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 20% (p

- una riduzione del rischio relativo di ictus del 19% (p = 0,048).

Lo studio "Cholesterol and Recurrent Events" (CARE) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli effetti di pravastatina (40 mg una volta al giorno) sulla morte per malattia coronarica e sull'infarto miocardico non fatale per una media di 4,9 anni su 4.159 pazienti, di età compresa tra i 21 ed i 75 anni, con colesterolemia totale normale (colesterolo medio totale basale

- l'incidenza di eventi coronarici ricorrenti (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio non fatale) del 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%);

- il rischio relativo di ricorso a procedure di rivascolarizzazione (bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 27% (p

Anche il rischio relativo di ictus è stato ridotto del 32% (p = 0,032) ed il rischio di ictus o di attacco ischemico transitorio (TIA) combinati è stato ridotto del 27% (p = 0,02).

Il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, non è noto in pazienti di età superiore ai 75 anni, in quanto non si è potuto includerli negli studi CARE e LIPID.

In assenza di dati su pazienti ipercolesterolemici con livelli di trigliceridi rispettivamente maggiori di 3,5 g/l (4 mmol/l) o maggiori di 4,45 g/l (5 mmol/l) rispettivamente negli studi CARE e LIPID, dopo un regime dietetico di 4 o 8 settimane, il beneficio del trattamento con pravastatina su detti pazienti non è stato stabilito.

Negli studi clinici CARE and LIPID, circa l'80% dei pazienti ha assunto acido acetilsalicilico come parte del loro trattamento.

Trapianto cardiaco e renale

L'efficacia di pravastatina in pazienti in trattamento con immunosoppressori a seguito di:

- trapianto di cuore, è stata accertata in uno studio prospettico, randomizzato e controllato (n = 97). I pazienti sono stati trattati simultaneamente con pravastatina (20-40 mg) o meno e un regime standard immunosoppressivo di ciclosporina, prednisone e azatioprina. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente l'incidenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica a un anno, ha aumentato la sopravvivenza ad un anno (p = 0,025), ed ha abbassato il rischio di vasculopatia coronarica durante il trapianto come dimostrato dall'angiografia e dall'autopsia (p = 0,049).

- trapianto renale, è stato valutato in uno studio prospettico, non controllato, non randomizzato (n = 48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati simultaneamente con pravastatina (20 mg) o meno e un regime standard immunosoppressivo di ciclosporina e prednisone.

In pazienti sottoposti a trapianto renale pravastatina ha ridotto significativamente sia l'incidenza di episodi di rigetto multiplo, che l'incidenza di episodi di rigetto acuto confermati dalla biopsia e l'uso di iniezioni intermittenti sia di prednisolone che di Muromonab-CD3.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Pravastatina è somministrata per bocca nella sua forma attiva. Viene rapidamente assorbita ed i livelli di picco sierico sono raggiunti dopo 1-1,5 ore dall'ingestione. In media viene assorbito il 34% della dose somministrata per bocca, con una biodisponibilità assoluta del 17%.

La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta ad una riduzione della biodisponibilità, ma l'effetto ipocolesterolemizzante di pravastatina è identico sia che essa venga assunta con o senza cibo.

Dopo l'assorbimento, il 66% di pravastatina subisce una prima estrazione dal circolo a livello epatico, che è il principale sito della sua azione e il principale sito della sintesi del colesterolo e della eliminazione del colesterolo LDL. Studi in vitro hanno dimostrato che pravastatina viene trasportata negli epatociti e, in misura sostanzialmente minore, nelle altre cellule.

Alla luce di questo sostanziale primo passaggio attraverso il fegato, le concentrazioni plasmatiche di pravastatina hanno solo un valore limitato nel predire un effetto ipolipidemizzante.

Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.

Distribuzione

Circa il 50% di pravastatina presente in circolo è legato alle proteine plasmatiche.

Il volume di distribuzione è di circa 0,5 l/kg.

Una piccola quantità di pravastatina passa nel latte umano.

Metabolismo ed eliminazione

Pravastatina non viene significativamente metabolizzata dal citocromo P450 né sembra essere un substrato o un inibitore della P-glicoproteina ma piuttosto un substrato di altre proteine di trasporto.

Dopo somministrazione orale, il 20% della dose iniziale è eliminato con le urine ed il 70% con le feci. L'emivita plasmatica di eliminazione di pravastatina orale è compresa tra un'ora e mezzo e due ore.

Dopo somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminata per escrezione renale ed il 53% per escrezione biliare e biotrasformazione. Il prodotto principale della degradazione di pravastatina è il metabolita isomerico 3-?-idrossi. Questo metabolita possiede un'attività di inibizione dell'HMG-CoA reduttasi da un decimo ad un quarantesimo del composto originale.

La clearance sistemica di pravastatina è 0,81 l/h/kg e la clearance renale è 0,38 l/h/kg indicando una secrezione tubulare.

Popolazioni a rischio

Insufficienza epatica: l'esposizione sistemica a pravastatina ed ai suoi metaboliti in pazienti con cirrosi alcolica è aumentata di circa il 50% rispetto a pazienti con normale funzione epatica.

Insufficienza renale: non è stata rilevata alcuna modificazione significativa in pazienti con insufficienza renale lieve. Tuttavia, l'insufficienza renale grave e moderata possono condurre ad un aumento di due volte dell'esposizione sistemica a pravastatina ed ai suoi metaboliti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

In base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità sulla riproduzione, non ci sono altri rischi per il paziente, oltre quelli attesi, dovuti al meccanismo d'azione farmacologico.

Studi a dosi ripetute indicano che pravastatina può indurre vari gradi di epatotossicità e miopatia; in generale, effetti sostanziali su questi tessuti sono stati evidenti solo a dosi 50 volte o più della massima dose nell'uomo in mg/kg.

Negli studi in vitro ed in vivo di tossicologia genetica non è stata rilevata evidenza di potenziale mutageno.

In uno studio di cancerogenicità condotto per 2 anni sui topi utilizzando pravastatina a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (≥ 310 volte la dose massima nell'uomo in mg/kg), sono stati rilevati incrementi statisticamente significativi nell'incidenza di carcinomi epatocellulari in maschi e femmine e, solo nelle femmine, di adenomi polmonari. In uno studio di cancerogenicità condotto per 2 anni sui ratti, ad un dosaggio di 100 mg/kg/die (125 volte la massima dose nell'uomo in mg/kg), è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo nell'incidenza di carcinomi epatocellulari solo nei maschi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Lattosio monoidrato, polivinilpirrolidone, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellose, magnesio stearato, magnesio ossido, ferro ossido giallo (E172).

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30° C.

Conservare nel contenitore originale

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister contenente 10 compresse da 20 mg.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. - Via Sette Santi 3, Firenze.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

A.I.C. N° 027309018

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 15 febbraio 1990

Data del rinnovo più recente: 31 maggio 2010

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Maggio 2016

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ