Pradaxa - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Pradaxa? A cosa serve?

Pradaxa è un medicinale che contiene il principio attivo dabigatran etexilato. Esso blocca l'azione di una sostanza presente nell'organismo coinvolta nella formazione dei coaguli del sangue.

Pradaxa è utilizzato per la prevenzione della formazione di coaguli del sangue nelle vene a seguito di interventi di chirurgia per sostituzione del ginocchio o dell'ancanegli adulti

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Pradaxa

Non prenda Pradaxa

• se è allergico a dabigatran etexilato o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
• se la sua funzionalità renale è gravemente ridotta
• se ha un sanguinamento in corso.
• se ha lesioni a un organo che aumentano il rischio di grave sanguinamento.
• se ha un'aumentata tendenza al sanguinamento. Questa può essere congenita, dovuta a causa sconosciuta o dovuta ad altri medicinali.
• se ha una funzionalità del fegato gravemente ridotta o una malattia del fegato chepossa in qualche modo causare la morte.
• se sta assumendo ketoconazoloo itraconazolo per via orale, medicinali per il trattamento delle infezioni fungine.
• se sta assumendo ciclosporina unmedicinaleper la prevenzione di episodi di rigetto dopo trapianto d'organo.
• se sta assumendo dronedarone, un medicinale utilizzato per prevenire il ripresentarsi del problema del battito cardiaco irregolare.
• se sta assumendo medicinali per prevenire la formazione di coaguli di sangue (ad esempio warfarin, rivaroxaban, apixaban o eparina), fatta eccezione per quando sta passando da un trattamento anticoagulante ad un altro o quando è posizionato un catetere venosood arteriosoed assume eparina attraverso questo per mantenerlopervio.
• se le è stata impiantata unavalvola cardiaca artificiale.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Pradaxa

Si rivolga al medico prima di prendere Pradaxa. Può anche aver bisogno di rivolgersi al medico durante il trattamento con Pradaxa se manifesta sintomi o se deve essere sottoposto ad un intervento chirurgico. Informi il medico se soffre o ha sofferto di qualsiasi condizione medica o malattia, in particolare una di quelle incluse nel seguente elenco:

-se soffre di malattia del fegato, associata ad alterazioni degli esami del sangue, l'uso di Pradaxa non è raccomandato.

-se presenta un aumentato rischio di sanguinamento come potrebbe essere nel caso delle seguenti situazioni:

• se ha avuto un recente sanguinamento.
• se è stato sottoposto a biopsia (rimozione chirurgica di tessuto) nel mese precedente.
• se ha riportato gravi lesioni (ad es. frattura ossea, lesione alla testa o qualsiasi lesione che abbia richiesto un intervento chirurgico).
• se soffre di infiammazione dell'esofago o dello stomaco.
• se ha problemi di reflusso del succo gastrico nell'esofago.
• se ha assunto medicinali che possano aumentare il rischio di sanguinamento come aspirina (acido acetilsalicilico), clopidogrel, ticagrelor.
• se sta assumendo medicinali antinfiammatoriquali diclofenac, ibuprofene, piroxicam.
• se soffre di un'infezione del cuore (endocardite batterica).
• se è a conoscenza che la sua funzionalità renale è compromessa o soffre di disidratazione (i sintomi includono sensazione di sete e minzione in quantità ridotta di urina scura (concentrata)).
• se ha più di 75anni.
• se pesa 50kg o meno.
• se ha avuto un attacco cardiaco o se le sono state diagnosticate condizioni che aumentano il rischio di sviluppare un attacco cardiaco.
• se viene sottoposto ad un intervento chirurgico pianificato. Sarà necessario sospendere Pradaxa temporaneamente a causa dell'aumentato rischio di sanguinamento durante e poco dopo l'operazione. Se possibile Pradaxa deve essere sospeso almeno 24ore prima dell'operazione. Nei pazienti con un maggior rischio di sanguinamento il medico può decidere di sospendere il trattamento prima.
• se viene sottoposto ad un intervento chirurgico non previsto. Se possibile, l'intervento deve essere rimandato a 12ore dopo l'ultima dose di Pradaxa. Se l'intervento non può essere rimandato, può verificarsi un aumentato rischio di sanguinamento. Il medico valuterà il rischio di sanguinamento e l'urgenza dell'intervento.
• se ha un tubicino (catetere) inserito nella schiena:un tubicino può essere inserito nella schiena, ad es. per somministrare anestetici o medicinali antidolorifici, durante o dopo l'intervento chirurgico. Se le viene somministrato Pradaxa dopo la rimozione di un catetere, il medico la controllerà regolarmente.
• se cade o si ferisce durante il trattamento, soprattutto se prende un colpo alla testa, chiami subito il medico. Il medico può ritenere necessario visitarla perché lei può essere esposto ad un elevato rischio di sanguinamento.

Bambini e adolescenti

Pradaxa non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescential di sotto dei 18anni.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Pradaxa

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo,ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Ad esempio:

• Medicinali che riducono la coagulazione del sangue (ad es. warfarin, fenprocumone, eparina,clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban)
• Medicinali antinfiammatori e antidolorifici (ad es. aspirina)
• Erba di S. Giovanni, medicinale a base di erbe per la cura della depressione
• Medicinali antidepressivi chiamati inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-noradrenalina
• Rifampicina o claritromicina, due antibiotici
• Medicinali per trattare il battito cardiaco alterato (ad es. amiodarone, dronedarone, chinidina, verapamil). Se sta assumendo medicinali contenenti amiodarone, chinidina o verapamil, deve assumere una dose ridotta di Pradaxa pari a 150mg assunti una volta al giorno come 2capsule da 75mg, perché il rischio di sanguinamento potrebbe aumentare. Pradaxa e questi medicinali devono essere assunti insieme.Se sta assumendo medicinali contenenti verapamil e la funzionalità dei suoi reni è diminuita di più della metà, deve assumere una dose ridotta di Pradaxa pari a 75mg perché il rischio di sanguinamento potrebbe aumentare.
• Medicinali per trattare le infezioni fungine (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo) a meno che non siano solo applicati sulla pelle
• Medicinali per prevenire episodi dirigetto dopo trapianto d'organo (ad es. tacrolimus, ciclosporina)
• Medicinalianti-virali per l'AIDS (ad es. ritonavir)
• Medicinali per il trattamento dell'epilessia (ad es. carbamazepina, fenitoina)

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Gli effetti di Pradaxa sulla gravidanza e sul feto non sono noti. Non deve assumere Pradaxa se è in gravidanza a meno che il medico non la informi che è sicuro farlo. Se è una donna in età fertile, deve evitare la gravidanza durante il trattamento con Pradaxa.

Non deve allattare durante il trattamento con Pradaxa.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Pradaxa non ha effetti noti sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari.

Pradaxa contiene giallo tramonto(E110)

Questo medicinale contiene un colorante chiamato giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Pradaxa: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico.

La dose raccomandata è di 220mg una volta al giorno (assunta come 2capsule da 110mg).

Se la funzionalità dei suoi reni è ridotta di più della metà o se ha 75anni o più, la dose raccomandata è 150mg una volta al giorno (assunta come 2capsule da 75mg).

Se sta assumendo medicinali contenenti amiodarone, chinidina o verapamil, la dose raccomandata è 150mg una volta al giorno (assunta come 2capsule da 75mg).

Se sta assumendo medicinali contenenti verapamil e la funzionalità dei suoi reni è diminuita di più della metà, deve assumere una dose ridotta di Pradaxa pari a 75mg perché il rischio di sanguinamento potrebbe aumentare.

Dopo intervento di sostituzione del ginocchio

Deve iniziare il trattamento con Pradaxa entro 1-4ore dalla conclusione dell'intervento chirurgico, assumendo una singola capsula. Successivamente due capsule, una volta al giorno, per un totale di 10giorni.

Dopo intervento di sostituzione dell'anca

Deve iniziare il trattamento con Pradaxa entro 1-4ore dalla conclusione dell'intervento chirurgico, assumendo una singola capsula. Successivamente due capsule, una volta al giorno, per un totale di 28-35giorni.

Per entrambi gli interventi, il trattamento non deve essere iniziato in caso di sanguinamento nel sito dell'operazione. Se il trattamento non può essere iniziato fino al giorno successivo all'intervento chirurgico, la somministrazione deve iniziare con una dose di 2capsule una volta al giorno.

Pradaxa può essere assunto con o senza cibo. La capsula deve essere inghiottita intera con un bicchiere d'acqua, per assicurare il rilascioa livello gastrico.Non rompere, masticare o rimuovere i granuli dalla capsula poiché può aumentare il rischio di sanguinamento.

Quando utilizza Pradaxa confezionato in blister, osservi le seguenti istruzioni

• estragga le capsule dal blister sollevando il foglio di alluminio posto sulla parte posteriore.
• non spinga le capsule attraverso il blister.
• il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre estrarre una capsula.

Quando utilizza Pradaxa confezionato in flacone, osservi le seguenti istruzioni

• il flacone si apre premendo e ruotando il tappo.

Cambio del trattamento anticoagulante

• Passaggio dal trattamento con Pradaxa al trattamento con anticoagulanti somministrati per iniezione:Non inizi il trattamento con medicinali anticoagulanti iniettabili (ad es. eparina) prima che siano trascorse 24ore dall'ultima somministrazione di Pradaxa.
• Passaggio dal trattamento con anticoagulanti somministrati per iniezione al trattamento con Pradaxa:Inizi l'assunzione di Pradaxa 0-2ore primadelmomento in cui era prevista l'iniezione successiva.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Pradaxa

Se prende più Pradaxa di quanto deve

Se prende più Pradaxa di quanto raccomandato, può correre un maggior rischio di sanguinamento. Il medico può effettuare un esame del sangue per valutare il rischio di sanguinamento.

Informi immediatamente il medico se assume una dose di Pradaxa superiore a quella prescritta. Se si verifica un episodio di sanguinamento, potrebbe essere necessario un intervento chirurgico od un trattamento con trasfusioni di sangue.

Se dimentica di prendere Pradaxa

Continui con le dosi giornaliere restanti di Pradaxa all'ora consueta del giorno successivo.

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se interrompe il trattamento con Pradaxa

Assuma Pradaxa esattamente come prescritto. Non sospenda l'assunzione di Pradaxa senza aver prima consultato il medico. La sospensione di Pradaxa può aumentare il rischio di sviluppare un coagulo di sangue in pazienti trattati dopo un intervento di sostituzione dell'anca o del ginocchio.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Pradaxa

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Pradaxa agisce sul sistema della coagulazione del sangue, pertanto la maggior parte degli effetti indesiderati è correlata a segni quali ematoma o sanguinamento.

Possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi, questi costituiscono gli effetti indesiderati più gravi,che indipendentemente dalla localizzazione, possono essere invalidanti, pericolosi per la vita o perfino portare a morte. In alcuni casi questi sanguinamenti possono non essere evidenti.

Se manifesta un qualsiasi sanguinamento che non si risolve spontaneamente o se manifesta i sintomi di un eccessivo sanguinamento(debolezza eccezionale, sensazione di stanchezza, pallore, capogiro, mal di testa o gonfiore inspiegabile) consulti immediatamente il medico.

Il medico può decidere di sottoporla ad un accurato controllo o di cambiare il trattamento.

Informi immediatamente il medico se manifesta una reazione allergica grave che causa respirazione difficoltosa o capogiro.

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito, raggruppati per frequenza con cui si manifestano.

Comune (può riguardarefino a 1 su 10 persone):

• Riduzione della quantità di emoglobina presente nel sangue (la sostanza contenuta nei globuli rossi)
• Risultati anormali dei test di funzionalità del fegato

Non comune (può riguardarefino a 1 su100persone):

• Sanguinamento che può verificarsi dal naso,a livello dello stomaco o dell'intestino,da pene/vagina o dal tratto urinario (inclusa presenza di sangue nell'urina che la colora di rosa o di rosso),dalle emorroidi, nel retto, sotto la pelle, in una articolazione, da una ferita o successivamente ad essa, dopo un intervento chirurgico
• Formazione di ematomao ematoma che si verifica dopo un'operazione
• Presenza di sangue nelle feci, rilevata da esame di laboratorio
• Riduzione del numero dei globuli rossi nel sangue
• Riduzione della proporzione di globuli rossi nel sangue
• Reazione allergica
• Vomito
• Diarrea con feci poco formate o liquide
• Sensazione di malessere
• Essudazione di una piccola quantità di liquido dall'incisione fatta a scopo chirurgico
• Secrezione dalla ferita (essudazione di liquido dalla ferita chirurgica)

Raro(può riguardarefino a 1 su1.000persone):

• Sanguinamento
• Sanguinamento che può verificarsi nel cervello,da un'incisione chirurgica, dal sito di iniezioneo dal sito di inserzione del catetere in una vena
• Secrezione macchiatadi sangue dal sito di inserzione del catetere in una vena
• Espettorazione di sangue o espettorato macchiato di sangue
• Riduzione del numero delle piastrine nel sangue
• Riduzione del numero di globuli rossi nel sangue dopo un'operazione
• Grave reazione allergica che causa respirazione difficoltosa o capogiro
• Grave reazione allergica che causa gonfiore del viso o della gola
• Eruzione cutanea notevole per la presenza di noduli, color rosso scuro, rigonfi, pruriginosi causati da una reazione allergica
• Improvvisa alterazione della pelle che ne modifica il colore e l'aspetto
• Prurito
• Ulcera gastrointestinale(compresa ulcera dell'esofago)
• Infiammazione dell'esofago e dello stomaco
• Reflusso dei succhi gastrici nell'esofago
• Dolore all'addome o allo stomaco
• Indigestione
• Difficoltà ad ingoiare
• Fluido proveniente da una ferita
• Fluido proveniente da una ferita dopo un'operazione

Non nota(la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

• Difficoltà di respirazione o sibilo respiratorio

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quellinon elencatiin questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista.Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola, blister o flaconedopo Scad. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Blister:Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Flacone:Una volta aperto, il medicinale deve essere utilizzato entro 4mesi. Tenere il flacone ben chiuso. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Non getti alcunmedicinalenell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene Pradaxa

• Il principio attivo è dabigatran, che è somministrato nella forma di dabigatran etexilato come dabigatran etexilato mesilato, al dosaggio di 75mg.
• Gli eccipienti sono acido tartarico, gomma arabica, ipromellosa, dimeticone 350, talco e idrossipropilcellulosa
• Il guscio della capsula contiene carragenina, potassio cloruro, titanio diossido, indigo carminio, giallo tramonto(E110), ipromellosa e acqua depurata.
• L'inchiostro nero per stampa contiene gommalacca, alcool N-butilico, alcool isopropilico, etanolo denaturato industriale, ferro ossido nero, acqua depurata e glicole propilenico.

Descrizione dell'aspetto di Pradaxa e contenuto della confezione

Pradaxa è una capsula rigida.

Le capsule rigide di Pradaxa 75mg hanno testa color blu chiaro opaco e corpo color crema opaco. Il logo di Boehringer Ingelheim è stampato sulla testa ed il codice "R75" sul corpo della capsula.

Pradaxa 75mg capsule rigide è disponibile in confezioni che contengono 10x1, 30x1 o 60x1 capsule in blister di alluminio divisibiliper dose unitaria.

Pradaxa 75mg capsule rigide è inoltre disponibile in confezioni che contengono 60x1 capsule rigide in blister bianchi di alluminio divisibili per dose unitaria.

Pradaxa 75mg capsule rigide è disponibile anche in flaconi di polipropilene (plastica) contenenti 60 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

Ulteriori informazioni su Pradaxa sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

PRADAXA 75 MG CAPSULE RIGIDE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula rigida contiene 75 mg di dabigatran etexilato (come mesilato).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni capsula rigida contiene 2 mcg di giallo tramonto (E110).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida.

Capsule con testa color blu chiaro opaco e corpo color crema opaco di misura 2 riempita con pellet di color giallognolo. Sulla testa è stampato il logo di Boehringer Ingelheim, sul corpo "R75".

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell'anca o del ginocchio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione Primaria di episodi di Tromboembolismo Venoso in Chirurgia Ortopedica

Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio

La dose raccomandata di Pradaxa è di 220 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 110 mg. Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1-4 ore dalla conclusione dell'intervento con una capsula da 110 mg e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 10 giorni.

Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva dell'anca

La dose raccomandata di Pradaxa è di 220 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 110 mg. Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1-4 ore dalla conclusione dell'intervento con una capsula da 110 mg e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 28-35 giorni.

Per i seguenti gruppi la dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 150 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 75 mg.

Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1-4 ore dalla conclusione dell'intervento con una capsula da 75 mg e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 10 giorni (chirurgia sostitutiva del ginocchio) o di 28-35 giorni (chirurgia sostitutiva dell'anca):

• Pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina, CLCr 30-50 ml/min [vedere Compromissione renale (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)]

• Pazienti che ricevono contestualmente verapamil, amiodarone, chinidina [vedere Uso concomitante di Pradaxa con inibitori della P-glicoproteina (P-gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)]

• Pazienti di età pari o superiore a 75 anni [vedere Pazienti anziani (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)]

Per entrambi gli interventi, se l'emostasi non fosse normale, l'inizio del trattamento deve essere rimandato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell'intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno.

Valutazione della funzione renale (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica):

In tutti i pazienti:

• La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell'inizio del trattamento con Pradaxa per escludere i pazienti con compromissione renale grave (cioè CLCr

• La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali).

Il metodo utilizzato per stimare la funzione renale (CLCr in ml/min) durante lo sviluppo clinico di Pradaxa è stato quello di Cockgroft-Gault. La formula è la seguente:

• Per la creatinina espressa in mcmol/l:

1,23 x (140-età [anni]) × peso [kg] (× 0,85 se femmina)

creatinina sierica [mcmol/l]

• Per la creatinina espressa in mg/dl:

(140-età [anni]) × peso [kg] (× 0,85 se femmina)

72 × creatinina sierica [mg/dl]

Questo metodo è raccomandato per la valutazione della CLCr dei pazienti prima e durante il trattamento con Pradaxa.

Popolazioni speciali

Compromissione renale (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

Il trattamento con Pradaxa in pazienti con compromissione renale grave (CLCr

L'esperienza clinica in pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min) è limitata. Questi pazienti devono essere trattati con cautela. La dose raccomandata è 150 mg assunta 1 volta al giorno come 2 capsule da 75 mg (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Uso concomitante di Pradaxa con inibitori della P-glicoproteina (P-gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

La dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg, assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg, in pazienti che ricevano contemporaneamente dabigatran etexilato e amiodarone, chinidina o verapamil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Pradaxa e questi medicinali devono essere assunti insieme.

Nei pazienti con compromissione renale moderata, che siano contemporaneamente trattati con dabigatran etexilato e con verapamil, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di Pradaxa a 75 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Anziani (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

Nei pazienti anziani (> 75 anni) l'esperienza clinica è limitata. Questi pazienti devono essere trattati con cautela. La dose raccomandata è 150 mg assunta 1 volta al giorno come 2 capsule da 75 mg (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Dato che la compromissione renale può essere frequente negli anziani (età>75 anni), la funzionalità renale deve essere valutata calcolando la CLCr prima dell'inizio del trattamento con Pradaxa per escludere pazienti con grave compromissione renale (cioè CLCr

Compromissione epatica (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

I pazienti con enzimi epatici elevati al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici in cui si valutava la prevenzione di TEV a seguito di interventi di chirurgia sostitutiva elettiva totale dell'anca o del ginocchio. Non c'è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti, e pertanto l'uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).

Peso (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

L'esperienza clinica relativa alla dose raccomandata, in pazienti con peso corporeo 110 kg è assai limitata. Sulla base dei dati clinici e di cinetica non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico (vedere paragrafo 4.4).

Genere (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Switching (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

Dal trattamento con Pradaxa ad un anticoagulante parenterale

Si raccomanda di attendere 24 ore dall'ultima dose prima di passare da Pradaxa ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).

Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa

Sospendere l'anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

Non c'è un uso rilevante di Pradaxa nella popolazione pediatrica nell'indicazione: prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell'anca o a chirurgia sostitutiva elettiva totale del ginocchio.

Mancata assunzione di una dose (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

Si raccomanda di proseguire con le restanti dosi giornaliere di dabigatran etexilato alla stessa ora del giorno successivo.

Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Modo di somministrazione (prevenzione primaria di episodi di tromboembolismo venoso in chirurgia ortopedica)

Pradaxa può essere assunto con o senza cibo. Pradaxa deve essere inghiottito intero con un bicchiere d'acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico.

I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

04.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

• Pazienti con grave compromissione renale (CLCr

• Sanguinamento attivo clinicamente significativo

• Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali

• Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5)

• Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza

• Trattamento concomitante con ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo e dronedarone (vedere paragrafo 4.5)

• Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Compromissione epatica

I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali, sono stati esclusi dagli studi clinici controllati in cui si valutava la prevenzione di TEV a seguito di interventi di chirurgia sostitutiva elettiva totale dell'anca o del ginocchio. Non c'è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l'uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione.

Rischio emorragico

Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento ed in situazioni che prevedano l'uso concomitante con sostanze che alterano l'emostasi attraverso l'inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia con dabigatran etexilato. Un'immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell'ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.

Fattori quali una ridotta funzionalità renale (30-50 ml/min CLCr), età ≥ 75 anni, basso peso corporeo livelli plasmatici di dabigatran (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2).

L'uso concomitante di ticagrelor aumenta l'esposizione a dabigatran e può determinare interazione farmacodinamica, che può risultare in un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

L'uso di acido acetilsalicilico (ASA), clopidogrel o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale. La somministrazione di un IPP può essere presa in considerazione per prevenire il sanguinamento gastrointestinale.

Il rischio di sanguinamento può aumentare in pazienti trattati contestualmente con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) (vedere paragrafo 4.5).

Un' attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) è raccomandata durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere paragrafo 5.1).

La tabella 1 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento. Far riferimento anche alle controindicazioni al paragrafo 4.3.

Tabella 1: Fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento

Fattori farmacodinamici e cinetici	Età ≥ 75 anni
Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran	Maggiori:
	• Compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min)
	• Assunzione concomitante di inibitori della P-gp (alcuni inibitori della P-gp sono controindicati, vedere paragrafi 4.3 e 4.5)
	Minori:
	• Basso peso corporeo (
Interazioni farmacodinamiche	• ASA
	• FANS
	• Clopidogrel
	• SSRI o SNRI
	• Altre sostanze che possono alterare l'emostasi
Patologie / procedure con rischi emorragici speciali	• Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti
	• Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine
	• Biopsia recente, trauma maggiore
	• Endocardite batterica
	• Esofagite, gastrite e reflusso gastroesofageo

La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un'accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio. Pradaxa deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.

Di norma Pradaxa non richiede un monitoraggio di routine dei parametri di coagulazione. Tuttavia può essere utile la valutazione dell'effetto anticoagulante correlato a dabigatran per evitare un'esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio. Il test INR non è attendibile nei pazienti in trattamento con Pradaxa e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell'INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato. Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i test non sono standardizzati e i risultati devono essere interpretati con cautela (vedere paragrafo 5.1).

La tabella 2 mostra i valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 5.1)

Tabella 2: Valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento

Test (valore di valle)
dTT [ng/ml]	> 67
ECT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]	Non ci sono dati
aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della norma]	> 1,3
INR	Non deve essere effettuato

I pazienti che sviluppano un'insufficienza renale acuta devono sospendere l'assunzione di Pradaxa (vedere paragrafo 4.3).

I dati in pazienti di peso

Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso e l'origine del sanguinamento indagata (vedere paragrafo 4.9).

Medicinali che possono accrescere il rischio di emorragia non devono essere somministrati in concomitanza o devono essere somministrati con cautela con Pradaxa (vedere paragrafo 4.5).

Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto

Può essere considerato l'utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore dei valori normali, in accordo all'intervallo di riferimento locale.

Interazioni con induttori della P-gp

Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp (quali rifampicina, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Chirurgia e interventi

I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea del trattamento.

Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell'attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se la emostasi sia ancora compromessa.

Fase pre-operatoria

La tabella 3 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche.

Tabella 3: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche

Funzionalità renale (CLCr in ml/min)	Emivita stimata (ore)	Sospensione di dabigatran prima della chirurgia elettiva
		Elevato rischio di sanguinamento o chirurgia maggiore	Rischio standard
≥ 80	≈ 13	2 giorni prima	24 ore prima
≥ 50-	≈ 15	2-3 giorni prima	1-2 giorni prima
≥ 30-	≈ 18	4 giorni prima	2-3 giorni prima (> 48 ore)

Se è richiesto un intervento urgente, dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L'operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l'ultima dose assunta. Se l'intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all'urgenza dell'intervento.

Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare

Procedure quali l'anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.

Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall'uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un'osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.

Fase post-operatoria

La somministrazione di dabigatran etexilato deve essere ripresa non appena possibile dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un'adeguata emostasi.

I pazienti ad elevato rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 ml/min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici

I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.

Chirurgia per frattura dell'anca

Non sono disponibili dati sull'uso di Pradaxa in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell'anca. Pertanto il trattamento non è raccomandato.

Coloranti

Pradaxa capsule rigide contiene il colorante giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici

Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Pradaxa non c'è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell'eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).

L'ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.3).

Clopidogrel: in uno studio di fase I in volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l'AUC?,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l'effetto di dabigatran o l'inibizione dell'aggregazione piastrinica come misura dell'effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l'AUC?,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4).

ASA: l'effetto della somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e ASA sul rischio di sanguinamento è stato studiato in pazienti con fibrillazione atriale in uno studio di fase II nel quale era applicata una co-somministrazione randomizzata di ASA. Sulla base di un'analisi di regressione logistica, la co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).

FANS: i FANS somministrati come analgesici a breve durata d'azione nel periodo perioperatorio hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando associati a dabigatran etexilato. L'uso cronico di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Pertanto, a causa del rischio di emorragia, soprattutto con FANS con emivita di eliminazione > 12 ore, si raccomanda la stretta osservazione di segni di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

EBPM: l'uso concomitante di EBPM quali enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell'ultima dose di enoxaparina l'esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anti-coagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina.

Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran

Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.

Interazioni del trasportatore

Inibitori della P-gp

Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d'efflusso P-gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (quali amiodarone, verapamil, chinidina, ketoconazolo, dronedarone, claritromicina e ticagrelor) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.

Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. Un test di coagulazione aiuta ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un'aumentata esposizione a dabigatran (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

I seguenti potenti inibitori della P-gp sono controindicati: il ketoconazolo somministrato per via sistemica, la ciclosporina, l'itraconazolo e il dronedarone (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento concomitante con tacrolimus non è raccomandato. Gli inibitori della P-gp da deboli a moderati (ad. es. amiodarone, posaconazolo, chinidina, verapamil e ticagrelor) devono essere utilizzati con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ketoconazolo: Il ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC_0-∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente del 138% e del 135%, e rispettivamente del 153% e del 149%, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. Il tempo al picco, l'emivita terminale e il tempo medio di permanenza non sono stati alterati dal ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). L'uso concomitante con ketoconazolo sistemico è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Dronedarone: Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell'AUC_0-∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte (+136% e 125%), dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte (+114% e 87%), dopo una dose singola di 400 mg. La emivita terminale e la clearance renale di dabigatran non erano alterate da dronedarone. Quando le dosi singole e multiple di dronedarone sono state somministrate 2 ore dopo dabigatran etexilato, gli incrementi dell'AUC_0-∞ di dabigatran erano rispettivamente di 1,3 volte e di 1,6 volte. Il trattamento concomitante con dronedarone è controindicato.

Amiodarone: Quando Pradaxa è stato co-somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L'AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa il 60% e il 50% rispettivamente. Il meccanismo dell'interazione non è stato completamente chiarito. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione con il farmaco può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva di anca o ginocchio, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg se sono trattati contemporaneamente con dabigatran etexilato e amiodarone (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a amiodarone, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Chinidina: La chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L'AUC?,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media del 53% e del 56%, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva di anca o ginocchio, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti una volta al giorno come 2 capsule da 75 mg se sono trattati contemporaneamente con dabigatran etexilato e con chinidina (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a chinidina, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Verapamil: Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l'AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

L'aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un'ora prima dell'assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 180% e dell'AUC di circa il 150%). L'effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa il 90% e dell'AUC di circa il 70%) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa il 60% e aumento dell'AUC di circa il 50%).

Pertanto, è richiesto un attento controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran è co-somministrato con verapamil. Nei pazienti con funzionalità renale normale dopo l'intervento chirurgico di sostituzione di anca o ginocchio, trattati con dabigatran etexilato e verapamil contemporaneamente, la dose di Pradaxa deve essere ridotta a 150 mg assunti come 2 capsule da 75 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione renale moderata, trattati contemporaneamente con dabigatran etexilato e verapamil, deve essere valutata una riduzione della dose di Pradaxa a 75 mg al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato è associato a verapamil, particolarmente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Non è stata osservata un'interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l'assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 10% e aumento dell'AUC di circa il 20%). Ciò è spiegato dall'assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore (vedere paragrafo 4.4).

Claritromicina: Quando la claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell'AUC di circa il 19% e della Cmax di circa il 15% senza alcuna conseguenza sulla sicurezza clinica. Tuttavia, nei pazienti in trattamento con dabigatran, non può essere esclusa un'interazione clinicamente significativa quando associato a claritromicina. Pertanto, deve essere effettuato un attento controllo quando dabigatran etexilato è associato alla claritromicina e particolarmente in caso di sanguinamento, soprattutto in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.

Ticagrelor: Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l'AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte (+73% e 95%). Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor b.i.d. l'aumento dell'esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte (+56% e 46%) rispettivamente per l'AUC e la Cmax.

La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUC?,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte (+49% e 65%), rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l'aumento della AUC?,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte (+27% e 23%), rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale.

La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor BID (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUC?,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato.

I seguenti potenti inibitori della P-gp non sono stati studiati clinicamente, ma sulla base dei dati in vitro è atteso un effetto simile a quello del ketoconazolo:

Itraconazolo e ciclosporina, che sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).

In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P-gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina. Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l'inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P-gp. Sulla base di questi dati il trattamento concomitante con tacrolimus non è raccomandato.

Anche posaconazolo in parte inibisce la P-gp, ma non è stato studiato clinicamente. La co-somministrazione di Pradaxa e posaconazolo deve essere effettuata con cautela.

Induttori della P-gp

La somministrazione concomitante di un induttore della P-gp (quale rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) può ridurre le concentrazioni di dabigatran e deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Rifampicina: La pre-somministrazione dell'induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l'esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L'effetto induttore era diminuito determinando un'esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina. Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità.

Altri medicinali che influiscono sulla P-gp

Gli inibitori della proteasi quali ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati non sono raccomandati per il trattamento concomitante con Pradaxa.

Substrato della P-gp

Digossina: In uno studio condotto su 24 pazienti sani, quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate né modifiche sulla digossina né alterazioni cliniche significative dell'esposizione a dabigatran.

Uso concomitante di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI)

Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento dello studio RE-LY.

pH gastrico

Pantoprazolo: Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell'area sotto la curva di concentrazione plasmatica - tempo di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co-somministrati con Pradaxa negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha manifestato di ridurre l'efficacia di Pradaxa.

Ranitidina: La somministrazione di ranitidina con Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti sull'assorbimento di dabigatran.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione maschile e femminile

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con dabigatran etexilato.

Gravidanza

È disponibile un limitato numero di dati riguardanti l'uso di dabigatran etexilato in donne in gravidanza.

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario.

Allattamento

Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l'allattamento.

L'allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Pradaxa.

Fertilità

Non sono disponibili dati nell'uomo.

Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in forma di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un'esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Pradaxa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Un totale di 10.795 pazienti sono stati trattati in 6 studi di prevenzione di TEV attivamente controllati con almeno un dosaggio del medicinale in studio. Di questi pazienti 6.684 sono stati trattati con 150 mg o 220 mg di Pradaxa al giorno.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono i sanguinamenti che si sono verificati in un totale di circa il 14% dei pazienti; la frequenza di sanguinamenti maggiori (inclusi i sanguinamenti della ferita) è inferiore al 2%.

Sebbene sia avvenuto raramente negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 4 mostra le reazioni avverse ordinate per classi di sistemi e organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,

Tabella 4: Reazioni avverse

SOC / Termini preferiti
Patologie del sistema emolinfopoietico
Calo dell'emoglobina	Comune
Anemia	Non comune
Calo dell'ematocrito	Non comune
Trombocitopenia	Raro
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità al medicinale	Non comune
Reazione anafilattica	Raro
Angioedema	Raro
Orticaria	Raro
Rash cutaneo	Raro
Prurito	Raro
Broncospasmo	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Emorragia intracranica	Raro
Patologie vascolari
Ematoma	Non comune
Emorragie dalle ferite	Non comune
Emorragia	Raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	Non comune
Emottisi	Raro
Patologie gastrointestinali
Emorragia gastrointestinale	Non comune
Emorragia rettale	Non comune
Emorragia emorroidale	Non comune
Diarrea	Non comune
Nausea	Non comune
Vomito	Non comune
Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea	Raro
Gastroesofagite	Raro
Malattia da reflusso gastroesofageo	Raro
Dolore addominale	Raro
Dispepsia	Raro
Disfagia	Raro
Patologie epatobiliari
Funzionalità epatica alterata / Test di funzionalità epatica alterati	Comune
Aumento dell'alanina aminotransferasi	Non comune
Aumento dell'aspartato aminotransferasi	Non comune
Aumento degli enzimi epatici	Non comune
Iperbilirubinemia	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia cutanea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emartrosi	Non comune
Patologie renali e urinarie
Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezione	Raro
Emorragia al sito di inserzione del catetere	Raro
Sanguinamento	Raro
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia traumatica	Non comune
Ematoma post-procedurale	Non comune
Emorragia post-procedurale	Non comune
Suppurazione post-procedurale	Non comune
Secrezione dalle ferite	Non comune
Emorragia al sito di incisione	Raro
Anemia post-operatoria	Raro
Procedure mediche e chirurgiche
Drenaggio della ferita	Raro
Drenaggio post-procedurale	Raro

Sanguinamento

La tabella 5 riporta il numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento durante il periodo di trattamento di prevenzione di TEV nei due studi clinici principali, in accordo alla dose.

Tabella 5: Numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento

	Dabigatran etexilato 150 mg N (%)	Dabigatran etexilato 220 mg N (%)	Enoxaparina N (%)
Trattati	1.866 (100,0)	1.825 (100,0)	1.848 (100,0)
Sanguinamento maggiore	24 (1,3)	33 (1,8)	27 (1,5)
Qualsiasi sanguinamento	258 (13,8)	251 (13,8)	247 (13,4)

Le definizioni di reazioni avverse di sanguinamento maggiore negli studi RE-NOVATE e RE-MODEL erano le seguenti:

• sanguinamento fatale

• sanguinamento clinicamente manifesto ed associato ad un calo di emoglobina ≥ 20 g/l (corrispondente a 1,24 mmoli/l) entrambi in eccesso rispetto a quanto atteso

• sanguinamento clinicamente manifesto in eccesso rispetto a quanto atteso e che ha richiesto una trasfusione ≥ 2 unità di eritrociti o di sangue intero in eccesso rispetto a quanto atteso

• sanguinamento sintomatico retroperitoneale, intracranico, intraoculare o intraspinale

• sanguinamento che abbia richiesto la sospensione del trattamento

• sanguinamento che abbia richiesto un nuovo intervento.

È stato richiesto un test oggettivo per un sanguinamento retroperitoneale (scansione agli ultrasuoni o Tomografia Computerizzata (TC)) e per un sanguinamento intraspinale (TC o Risonanza Magnetica per Immagini).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.

In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure ad es. la dialisi.

L'eccessiva attività anticoagulante può richiedere l'interruzione del trattamento con Pradaxa. Non esiste un antidoto specifico per dabigatran. Nell'eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un'adeguata diuresi. Deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l'emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico.

Possono essere presi in considerazione concentrati del complesso protrombinico attivato (ad es. FEIBA) o il fattore VIIa ricombinante o concentrati dei fattori II, IX e X della coagulazione. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l'effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei medicinali contrastanti l'effetto anticoagulante. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico.

In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l'opportunità di consultare un esperto di coagulazione.

Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l'esperienza clinica che dimostri l'utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antitrombotici, inibitori diretti della trombina.

Codice ATC: B01AE07.

Meccanismo d'azione

Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma.

Poiché la trombina (proteasi della serina) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l'aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.

Effetti farmacodinamici

Studi effettuati sugli animali in-vivo e ex-vivo hanno dimostrato l'efficacia antitrombotica e l'attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi.

Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l'entità dell'effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), ECT e aPTT.

Il Tempo di Trombina (dTT), saggio calibrato per dabigatran su plasma diluito, fornisce una stima della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le concentrazioni plasmatiche attese di dabigatran.

L'ECT può fornire una misura diretta dell'attività degli inibitori diretti della trombina.

Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un'indicazione approssimativa dell'intensità dell'effetto anticoagulante raggiunto con dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limitata e non è indicato per la quantificazione esatta dell'effetto anticoagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Valori elevati di aPTT devono essere interpretati con cautela.

In generale si può asserire che queste misurazioni dell'attività anticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indicazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento, cioè un superamento del limite del 90° percentile dei livelli di dabigatran al tempo di valle o di aPTT misurato al tempo di valle sono considerati associati ad un rischio aumentato di sanguinamento.

Allo stato stazionario (dopo 3 giorni) la media geometrica della concentrazione plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore dopo la somministrazione di 220 mg di dabigatran etexilato, era di 70,8 ng/ml, con un intervallo pari a 35,2-162 ng/ml (25°-75° percentile).

La media geometrica della concentrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata alla fine del periodo di somministrazione (cioè 24 ore dopo una dose di dabigatran da 220 mg), era mediamente di 22,0 ng/ml, con un intervallo pari a 13,0-35,7 ng/ml (25°-75° percentile).

Nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell'anca o del ginocchio con 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno,

• il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, misurate al tempo di valle (20-28 ore dopo la dose precedente), era pari a 67 ng/ml (vedere paragrafi 4.4 e 4.9),

• il 90° percentile di aPTT al tempo di valle (20-28 ore dopo la dose precedente) era pari a 51 secondi, ovvero 1,3 volte il limite superiore della norma.

L'ECT non è stato misurato nei pazienti trattati per la prevenzione di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell'anca o del ginocchio con 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno.

Efficacia e sicurezza clinica

Origini etniche

Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi.

Studi clinici nella profilassi del Tromboembolismo Venoso (TEV) a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione

In 2 ampi studi, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, di conferma della dose, i pazienti destinati a chirurgia ortopedica maggiore (uno per intervento di sostituzione del ginocchio ed uno per intervento di sostituzione dell'anca) sono stati trattati con Pradaxa 75 mg o 110 mg entro 1-4 ore dall'intervento e quindi con 150 o 220 mg al giorno, essendo stata valutata normale l'emostasi o con 40 mg di enoxaparina il giorno prima dell'intervento e quindi giornalmente.

Nello studio RE-MODEL (sostituzione del ginocchio) la durata del trattamento è stata di 6 - 10 giorni e nello studio RE-NOVATE (sostituzione dell'anca) di 28 -35 giorni. Sono stati trattati rispettivamente un totale di 2.076 (sostituzione del ginocchio) e 3.494 (sostituzione dell'anca) pazienti.

L'insieme di tutti gli episodi di TEV (che comprendeva EP, TVP prossimale e distale, sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità per tutte le cause costituivano l'endpoint primario di entrambi gli studi.

L'insieme di tutti gli episodi maggiori di TEV (che comprendeva EP, TVP prossimale sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità correlata a TEV costituivano un endpoint secondario considerato di maggior rilevanza clinica.

I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato che l'effetto antitrombotico di Pradaxa 220 mg e 150 mg era statisticamente non inferiore a quello di enoxaparina sui TEV totali e sulla mortalità per tutte le cause. La stima dell'incidenza di episodi maggiori di TEV e di mortalità correlata a TEV per la dose da 150 mg era lievemente peggiore che per l'enoxaparina (tabella 6). Risultati migliori sono stati osservati con la dose da 220 mg dove la stima dell'incidenza di episodi maggiori di TEV era lievemente migliore che con l'enoxaparina (tabella 6).

Gli studi clinici sono stati condotti in una popolazione di pazienti con età media > 65 anni.

Negli studi clinici di fase 3 non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia e sicurezza fra uomini e donne.

Della popolazione di pazienti che ha partecipato agli studi RE-MODEL e RE-NOVATE (5.539 pazienti trattati), il 51% soffriva di ipertensione concomitante, il 9% di diabete concomitante, il 9% di coronaropatia e il 20% aveva una storia di insufficienza venosa. Nessuna di queste patologie ha mostrato di interferire sugli effetti di dabigatran sulla prevenzione di TEV o sulla frequenza di sanguinamento.

Dati relativi all'endpoint TEV maggiore e mortalità correlata a TEV erano omogenei rispetto all'endpoint primario di efficacia e sono indicati nella tabella 6.

I dati dell'endpoint per TEV totale e la mortalità per tutte le cause sono riportati nella tabella 7.

I dati degli endpoint di sanguinamenti giudicati maggiori sono elencati nella tabella 8 sotto riportata.

Tabella 6: Analisi di TEV maggiore e mortalità correlata a TEV durante il periodo di trattamento negli studi di chirurgia ortopedica RE-MODEL e RE-NOVATE

Studio	Dabigatran etexilato 220 mg	Dabigatran etexilato 150 mg	Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (anca)
N	909	888	917
Incidenza (%)	28 (3,1)	38 (4,3)	36 (3,9)
Rischio relativo rispetto enoxaparina	0,78	1,09
95% IC	0,48, 1,27	0,70, 1,70
RE-MODEL (ginocchio)
N	506	527	511
Incidenza (%)	13 (2,6)	20 (3,8)	18 (3,5)
Rischio relativo rispetto enoxaparina	0,73	1,08
95% IC	0,36, 1,47	0,58, 2,01

Tabella 7:Analisi di TEV totale e mortalità per tutte le cause durante il periodo di trattamento degli studi di chirurgia ortopedica RE-NOVATE e RE-MODEL

Studio	Dabigatran etexilato 220 mg	Dabigatran etexilato 150 mg	Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (anca)
N	880	874	897
Incidenza (%)	53 (6,0)	75 (8,6)	60 (6,7)
Rischio relativo rispetto enoxaparina	0,9	1,28
95% IC	(0,63, 1,29)	(0,93, 1,78)
RE-MODEL (ginocchio)
N	503	526	512
Incidenza (%)	183 (36,4)	213 (40,5)	193 (37,7)
Rischio relativo rispetto enoxaparina	0,97	1,07
95% IC	(0,82, 1,13)	(0,92, 1,25)

Tabella 8: Episodi di sanguinamento maggiore (ESM) a seguito del trattamento nei singoli studi RE-MODEL e RE-NOVATE

Studio	Dabigatran etexilato 220 mg	Dabigatran etexilato 150 mg	Enoxaparina 40 mg
RE-NOVATE (anca)
Pazienti trattati N	1.146	1.163	1.154
Numero di ESM N(%)	23 (2,0)	15 (1,3)	18 (1,6)
RE-MODEL (ginocchio)
Pazienti trattati N	679	703	694
Numero di ESM N(%)	10 (1,5)	9 (1,3)	9 (1,3)

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di episodi tromboembolici nella indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

Studi clinici per la prevenzione del tromboembolismo in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache

Uno studio di fase II ha valutato dabigatran etexilato e warfarin in un totale di 252 pazienti che sono stati sottoposti in parte a impianto chirurgico recente di valvola meccanica (cioè sono stati arruolati durante il ricovero ospedaliero) e in parte a impianto chirurgico di valvola cardiaca meccanica da più di tre mesi. Sono stati osservati più eventi tromboembolici (soprattutto ictus e trombosi valvolare sintomatica/asintomatica) e più eventi di sanguinamento con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei pazienti dell'immediato post-operatorio i sanguinamenti maggiori si sono manifestati soprattutto come versamenti pericardici emorragici, in particolare nei pazienti che avevano iniziato dabigatran etexilato a breve distanza (cioè al giorno 3) dall'intervento chirurgico di impianto di protesi valvolare cardiaca (vedere paragrafo 4.3).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è pari a circa il 6,5%.

Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5 - 2,0 ore dopo l'assunzione.

Assorbimento

Uno studio che valutava l'assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l'intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell'intervento. Nei giorni successivi l'assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.

Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco.

Quando i pellet sono assunti privi della capsula di (idrossipropilmetilcellulosa) HPMC, la biodisponibilità orale può aumentare del 75% rispetto alla formulazione di riferimento con la capsula. Quindi l'integrità delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante l'uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodisponibilità di dabigatran etexilato. Perciò i pazienti devono essere avvisati di non aprire le capsule e di non assumerne il solo contenuto (per es. sparso sul cibo o versato in una bevanda) (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

È stato osservato un basso legame (34-35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60-70 l supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran.

La Cmax e l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo erano proporzionali alla dose. Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un'emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un'emivita terminale di circa 12 - 14 ore. L'emivita era indipendente dalla dose. L'emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 9.

Biotrasformazione

Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radioattivo per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85%). L'escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione.

Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1-O, 2-O, 3-O, 4-O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 ml/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Negli studi di fase I l'esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale.

In un ristretto numero di volontari con grave insufficienza renale (CLCr 10 - 30 ml/min), l'esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l'emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Tabella 9: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa.

velocità di filtrazione glomerulare (CLCr) [ml/min]	gMedia (gCV%; intervallo) emivita [h]
≥ 80	13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
≥ 50-	15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
≥ 30-	18,4 (18,5%; 13,3-23,0)
≤ 30	27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7 pazienti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato di 700 ml/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di flusso sanguigno sia di 200 ml/min che di 350-390 ml/min. Ciò ha determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle concentrazioni di dabigatran. La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzionale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 ml/min. L'attività anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle concentrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmacodinamica non era alterata dalla procedura.

Pazienti anziani

Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell'AUC e di più del 25% della Cmaxrispetto ai soggetti giovani.

L'effetto dell'età sull'esposizione a dabigatran è stato confermato nello studio RE-LY con una concentrazione al tempo di valle superiore di circa il 31% nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concentrazione al tempo di valle inferiore di circa il 22% nei soggetti di età

Compromissione epatica

Non è stata rilevata alcuna alterazione dell'esposizione a dabigatran in 12 soggetti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Peso corporeo

Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano più basse di circa il 20% nei pazienti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior parte dei pazienti (80,8%) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e

Genere

L'esposizione al principio attivo negli studi di prevenzione primaria degli episodi di TEV era circa dal 40% al 50% superiore nelle pazienti di sesso femminile e non è raccomandato un aggiustamento posologico.

Origine etnica

Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di dabigatran.

Interazioni farmacocinetiche

Il pro-farmaco dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d'efflusso P-gp, ma non dabigatran. Per questo motivo è stato studiato l'uso concomitante con inibitori del trasportatore P-gp (amiodarone, verapamil, claritromicina, chinidina, dronedarone, ticagrelor e ketoconazolo) e con induttori (rifampicina) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta e genotossicità.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all'effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran.

È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali. In uno studio pre- e post-natale, è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi tossiche per la madre (dose corrispondente a un livello di esposizione plasmatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).

Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei topi, non c'era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabigatran fino a una dose massima di 200 mg/kg.

Dabigatran, la molecola attiva di dabigatran etexilato mesilato, è persistente nell'ambiente.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Contenuto della capsula

• Acido tartarico

• Gomma arabica

• Ipromellosa

• Dimeticone 350

• Talco

• Idrossipropilcellulosa

Capsula

• Carragenina

• Potassio cloruro

• Titanio diossido

• Indigo carminio (E132)

• Giallo tramonto (E110)

• Ipromellosa

Inchiostro nero per stampa

• Gommalacca

• Ferro ossido nero (E172)

• Potassio idrossido

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Blister e flacone: 3 anni.

Una volta aperto il flacone, il prodotto medicinale deve essere utilizzato entro 4 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Blister

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Flacone

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Confezioni contenenti 10 x 1, 30 x 1 o 60 x 1 capsule rigide in blister divisibili per dose unitaria. Inoltre confezioni contenenti 6 blister strip bianchi di alluminio, divisibili per dose unitaria (60 x 1). Il blister consiste in uno strato superiore di alluminio rivestito da copolimeri acrilati di polivinilcloruro-polivinilacetato (PVCAC acrilati) a contatto con il prodotto e in uno strato inferiore di alluminio rivestito da polivinilcloruro (PVC) a contatto con il prodotto.

Flacone di polipropilene con tappo a vite contenente 60 capsule rigide.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Quando si utilizza Pradaxa confezionato in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni:

• La capsula rigida deve essere estratta dal blister sollevando il foglio di alluminio posto sulla parte posteriore.

• La capsula rigida non deve essere spinta attraverso il blister.

• Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida.

Quando si utilizzano le capsule confezionate in flacone, devono essere osservate le seguenti istruzioni:

• Il flacone si apre premendo e ruotando il tappo.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Germania

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/08/442/001

038451011

EU/1/08/442/002

038451023

EU/1/08/442/003

038451035

EU/1/08/442/004

038451047

EU/1/08/442/017

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 18 marzo 2008

Data del rinnovo più recente: 17 gennaio 2013

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

18 dicembre 2014

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ