Oxaliplatino - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Oxaliplatino? A cosa serve?

Il principio attivo di OXALIPLATINO MYLAN GENERICS è l'oxaliplatino.

OXALIPLATINO MYLAN GENERICS viene utilizzato per trattare il tumore al colon (trattamento di tumore al colon di stadio III dopo completa resezione del tumore primario, trattamento di tumore colo rettale metastatico). OXALIPLATINO MYLAN GENERICS viene utilizzato in associazione ad altri medicinali antitumorali chiamati 5-fluorouracile e acido folinico.

Prima di poter essere iniettato in vena, OXALIPLATINO MYLAN GENERICS deve essere disciolto e preparato in soluzione. OXALIPLATINO MYLAN GENERICS è un farmaco antitumorale e contiene platino.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Oxaliplatino

Non usi OXALIPLATINO MYLAN GENERICS

• se è allergico a oxaliplatino o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale, come il lattosio monoidrato;
• se sta allattando al seno;
• se ha già un numero di cellule ematiche troppo basso;
• se ha già avuto formicolii e intorpidimento alle dita di mani e/o piedi ed ha avuto difficoltà a svolgere compiti delicati , come allacciare i bottoni;
• se ha gravi problemi renali.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Oxaliplatino

Si rivolga al medico o al farmacista prima di usare OXALIPLATINO MYLAN GENERICS:

• Se in passato ha già avuto reazioni allergiche a medicinali contenenti platino, come carboplatino o cisplatino. Durante l'infusione di oxaliplatino si possono verificare reazioni allergiche.
• Se ha problemi renali di moderata entità.
• Se ha problemi epatici di qualsiasi tipo.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Oxaliplatino

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza, allattamento e fertilità

Gravidanza

Non deve usare oxaliplatino durante la gravidanza a meno che non sia espressamente indicato dal medico.

Non deve avviare una gravidanza durante il trattamento con oxaliplatino e deve far uso di un metodo contraccettivo efficace.

Se inizia una gravidanza durante la terapia, deve immediatamente informare il medico. Durante la terapia e per un periodo di 4 mesi dopo la sua cessazione per le donne, è necessario far uso di metodi contraccettivi efficaci.

Allattamento

Durante la terapia con oxaliplatino non deve allattare al seno.

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Fertilità

Oxaliplatino può avere un effetto negativo sulla capacità di concepimento, che potrebbe essere irreversibile. Pertanto, si raccomanda ai pazienti maschi di non concepire un figlio durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di considerare l'eventualità di conservare lo sperma prima dell'inizio della terapia.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

La terapia con oxaliplatino potrebbe causare un aumento nel rischio di capogiri, nausea e vomito e di altri sintomi nervosi che influiscono sull'andatura (difficoltà di deambulazione e di movimento) ed equilibrio (capacità di stare in posizione eretta o insorgenza di capogiri). Qualora ciò dovesse succedere, non deve guidare veicoli né usare macchinari. Se ha problemi di vista mentre assume Oxaliplatino Mylan Generics, non guidi, non usi macchinari pesanti, o non inizi attività pericolose

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Oxaliplatino: Posologia

OXALIPLATINO MYLAN GENERICS è riservato a pazienti adulti.

Dosaggio

La dose di oxaliplatino si basa sulle dimensioni della sua superficie corporea. Essa si ottiene con un calcolo dalla sua altezza e peso.

La dose raccomandata per il paziente adulto, compreso l'anziano, è di 85 mg/m² di superficie corporea. La dose che riceve dipenderà anche dai risultati dei suoi esami del sangue e se in precedenza ha già avuto effetti indesiderati causati da oxaliplatino.

Posologia e modo di somministrazione

OXALIPLATINO MYLAN GENERICS le verrà prescritto da un medico oncologo specializzato. Verrà preso in carico da un medico specialista che avrà deciso la dose a lei necessaria di oxaliplatino. Questo medicinale viene somministrato per mezzo di una lenta iniezione in una delle vene (un'infusione per via endovenosa) lungo un periodo di 2- 6 ore.

Questo medicinale le verrà somministrato contemporaneamente ad acido folinico e prima dell'infusione di 5-fluorouracile. Frequenza di somministrazione Viene determinata dal medico. La informiamo che le infusioni devono essere ripetute una volta ogni due settimane.

Durata del trattamento

Viene determinata dal medico.

In caso di trattamento dopo completa resezione del tumore, il trattamento durerà per un massimo di 6 mesi.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Oxaliplatino

Dato che questo medicinale viene somministrato in ambito ospedaliero, è improbabile che gliene venga somministrato troppo poco o troppo; tuttavia, se la cosa dovesse preoccuparla, ne parli con il medico o farmacista.

In caso di sovradosaggio, potrebbe avere un aumento negli effetti indesiderati. Il medico può darle una terapia appropriata per questi effetti indesiderati.

Se ha qualsiasi dubbio sul trattamento, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Oxaliplatino

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Se dovesse avere degli effetti indesiderati è importante che ne informi il medico prima del ciclo seguente di trattamento.

Informi immediatamente il suo medico curante se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

• Contusione, emorragia e segni di infezione anomali, come gola dolente o temperatura alta;
• Diarrea o vomito persistenti o gravi;
• Stomatite/mucosite (dolore alle labbra o ulcere della bocca);
• Sintomi respiratori inspiegabili, come tosse non produttiva, difficoltà di respirazione o crepitii;
• Sintomi di una reazione allergica con segni improvvisi come eruzione cutanea, prurito o orticaria sulla cute, gonfiore di viso, labbra, lingua o altre parti del corpo, dispnea, respiro affannoso o problemi respiratori, e può sentirsi sul punto di svenire (sintomi di shock anafilattico);
• Infiammazione del pancreas con forte dolore alla parte superiore dell'addome, spesso con nausea e vomito.

Altri effetti collaterali

Molto comuni (possono interessare più di 1 persona su 10):

• Un disturbo dei nervi che può causare debolezza, formicolii o intorpidimento alle dita di mani e piedi, attorno alla bocca o alla gola, che a volte si potrebbe presentare in associazione a crampi. Questo spesso viene scatenato dall'esposizione al freddo, per es. aprendo un frigorifero o tenendo in mano una bibita fredda. Potrebbe anche avere difficoltà ad effettuare i compiti delicati, come abbottonare gli abiti. Sebbene nella maggior parte dei casi tali sintomi scompaiono completamente, esiste la possibilità che essi persistano dopo il termine del trattamento;
• Alcune persone hanno provato una sensazione di formicolio e shock che scorre lungo le braccia o il tronco quando piegano il collo;
• A volte l'oxaliplatino può causare una spiacevole sensazione alla gola, in particolare durante la deglutizione, e dare la sensazione di dispnea. Tale sensazione, se si presenta, solitamente avviene durante l'infusione o a poche ore dalla stessa, e può essere scatenata dall'esposizione al freddo. Sebbene sia spiacevole, non dura a lungo e passa senza necessità di alcun trattamento. A causa di questo effetto indesiderato, il medico potrebbe decidere di modificare la terapia;
• Segni di infezione come gola dolente e temperatura alta;
• Questo medicinale causa una temporanea riduzione nel numero di cellule ematiche. Una riduzione nel numero di globuli bianchi, che rende più probabile le infezioni; una riduzione nel numero di piastrine, che aumenta il rischio di emorragie o contusione ; una riduzione nel numero di globuli rossi, che può rendere la pelle pallida e causare debolezza o dispnea. Il medico la sottoporrà a esami del sangue in modo da controllare che il numero di cellule ematiche sia sufficiente prima di iniziare la terapia e prima di ogni ciclo della stessa;
• Perdita o mancanza di appetito;
• Livelli eccessivi di glucosio (zucchero) nel sangue, che può causare una forte sete, bocca secca o la necessità di urinare più spesso;
• Bassi livelli ematici di potassio, che possono causare anomalie nel ritmo cardiaco;
• Elevati livelli ematici di sodio dovuti alla perdita di acqua dal corpo, che possono causare sete, letargia, debolezza, irritabilità, problemi muscolari e gonfiore in diverse parti del corpo (ipernatriemia);
• Disturbi del gusto;
• Cefalea;
• Epistassi (sangue dal naso);
• Dispnea;
• Tosse;
• Nausea (sensazione di malessere), vomito (stato di malessere) solitamente il medico prima del trattamento le indicherà un medicinale in grado di prevenirli, che potrà continuare ad assumere anche dopo il trattamento;
• Diarrea - se soffre di diarrea persistente o grave o vomito contatti immediatamente il medico;
• Dolore alla bocca o alle labbra, ulcere della bocca;
• Dolore allo stomaco,costipazione;
• Problemi cutanei;
• Perdita dei capelli;
• Dolore dorsale;
• Stanchezza, perdita di forza / debolezza inusuale,dolore corporeo;
• Dolore o arrossamento vicino o sul sito di iniezione durante l'infusione, che può portare a necrosi (morte delle cellule e dei tessuti vivi) in caso di stravaso (scolo di sangue);
• Febbre associata a possibili movimenti involontari delle mani o di altre membra;
• Esami del sangue che evidenziano cambiamenti nella funzionalità del fegato;
• Esami del sangue che evidenziano un aumento dell'enzima lattato deidrogenasi;
• Aumento di peso.

Comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10) :

• Rinorrea;
• Infezioni del torace;
• Gravi infezioni causate da una riduzione nel numero di globuli bianchi, che possono causare febbre (neutropenia febbrile) o febbre alta con brividi, cefalea , confusione, respirazione veloce (sepsi neutropenica);
• Shock anafilattico o reazione allergica grave (broncospasmo, edema);
• Perdita di liquidi corporei (disidratazione);
• Depressione;
• Difficoltà ad addormentarsi (insonnia);
• Capogiri;
• Tumefazione dei nervi afferenti ai muscoli;
• Rigidità del collo, intolleranza/avversione verso la luce brillante e cefalea;
• Congiuntivite, problemi visivi;
• Emorragie anomale;
• Coaguli ematici, solitamente a una gamba, che causano dolore, tumefazione o arrossamento;
• Coaguli ematici ai polmoni, che causano dolore al petto e dispnea;
• Rossore;
• Pressione sanguigna alta (ipertensione)
• Singhiozzi;
• Indigestione e pirosi;
• Emorragia del tratto gastrointestinale inferiore e del tratto gastrointestinale;
• Desquamazione cutanea, eruzione cutanea rossa, eruzione cutanea, aumento della sudorazione e malattie delle unghie;
• Dolore articolare e osseo;
• Sangue nelle urine;
• Dolore durante la minzione o un cambiamento nella frequenza della minzione;
• Esami del sangue che evidenziano cambiamenti nella funzionalità renale;
• Perdita di peso.

Non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100) :

• Condizione con esami ematici anormali che mostrano un aumento dell'acidità dovuta a problemi renali (acidosi metabolica);
• Sensazione di ansia o nervosismo;
• Problemi di udito;
• Ostruzione o compromissione dell'intestino;
• Sintomi nervosi quali contrazioni involontarie dei muscoli, senso di oppressione al torace e alla gola, o sintomi che influiscono su andatura (difficoltà di deambulazione e di movimento) ed equilibrio (capacità di stare in posizione eretta o insorgenza di capogiri da ortostatismo);
• Sintomi che mostrano cambiamenti nella funzionalità dei nervi del cranio (disturbi agli occhi e alla vista, disturbi della parola e della voce, dolore persistente al volto).

Rari (possono interessare fino a 1 persona su 1.000):

• Riduzione nel numero di piastrine (mancanza di piastrine nel sangue con contusioni ed emorragie anomale, con l'organismo che risulta allergico all'oxaliplatino);
• Riduzione anomala di globuli rossi (anemia dovuta a eccessivo esaurimento dei globuli rossi);
• Linguaggio indistinto;
• Problemi visivi come riduzione dell'acutezza/nitidezza della percezione o del campo visivo, perdita transitoria della vista, reversibile in seguito all'interruzione della terapia;
• Infiammazione del nervo ottico;
• Sordità (compromissione dell'udito);
• Sintomi respiratori inspiegabili, difficoltà di respirazione, cicatrizzazione dei polmoni che causa dispnea, alcune volte fatali;
• Cicatrici e ispessimento dei polmoni con dispnea (fibrosi polmonare)
• Infiammazione del colon che causa dolore addominale o diarrea.
• Problemi neurologici reversibili come convulsioni, ipertensione, cefalea , confusione e disturbi visivi tra cui la cecità (sindrome della Leucoencefalopatia Posteriore Reversibile).

I seguenti effetti indesiderati si verificano molto raramente (possono interessare fino a 1 persona su 10.000):

• Epatopatia , che verrà tenuta sotto controllo dal medico;
• Modifiche nella funzionalità renale, disturbi renali acuti
• Riduzione o assenza di produzione di urine (sintomi di insufficienza renale acuta).

Sono stati segnalati alcuni casi di convulsione (brividi scuotenti incontrollati del corpo), e stanchezza estrema con diminuzione del numero di globuli rossi (anemia emolitica microangiopatica), contusioni anormali (con basso numero di piastrine), riduzione o assenza di produzione di urina (insufficienza renale acuta), segni di infezione (sintomi della sindrome Emolitico-uremica (SEU). che può essere fatale.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

I flaconcini non aperti non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'astuccio o sul flaconcino. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Quando l'infusione è terminata, il medicinale verrà accuratamente smaltito dal medico o dall'infermiere.

Cosa contiene OXALIPLATINO MYLAN GENERICS

• Il principio attivo è: oxaliplatino.
• L'altro componente è: lattosio monoidrato.

Descrizione dell'aspetto di OXALIPLATINO MYLAN GENERICS e contenuto della confezione:

Questo medicinale si presenta sotto forma di polvere per soluzione per infusione.

Flaconcini da 50 mg: ogni flaconcino da 30 ml contiene 50 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 10 ml di solvente.

Flaconcini da 100 mg: ogni flaconcino da 50 ml contiene 100 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 20 ml di solvente.

Un ml di soluzione ricostituita contiene 5 mg di oxaliplatino.

Flaconcini da 50 mg o 100 mg di polvere. 1, 2, 3, 5, 10 o 50 flaconcini per confezione.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ulteriori informazioni su Oxaliplatino sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

OXALIPLATINO MYLAN GENERICS 5 MG/ML

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Flaconcino da 50 mg: ogni flaconcino da 30 ml contiene 50 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 10 ml di solvente.

Flaconino da 100 mg: ogni flaconcino da 50 ml contiene 100 mg di oxaliplatino per ricostituzione in 20 ml di solvente.

Un ml di soluzione ricostituita contiene 5 mg di oxaliplatino.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione per infusione.

Polvere bianca liofilizzata.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

L'oxaliplatino, in associazione a 5-fluorouracile (5 FU) e acido folinico (AF), è indicato nelle condizioni seguenti:

• terapia adiuvante del cancro al colon di stadio III (C di Duke) dopo completa resezione del tumore primario;

• terapia del cancro colorettale metastatico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata da personale specializzato con approfondita conoscenza dei medicinali in uso, in condizioni che garantiscano l'integrità del medicinale, la protezione dell'ambiente e in particolare la protezione del personale che maneggia i medicinali, conformemente alle direttive ospedaliere. Tale preparazione necessita di un'area appositamente riservata. In tale area è vietato fumare e consumare cibi o bevande (vedere paragrafo 6.6).

Posologia

SOLO PER PAZIENTI ADULTI

La dose di oxaliplatino raccomandata nella terapia adiuvante è di 85 mg/m² per via endovenosa con somministrazione ripetuta ogni due settimane per 12 cicli (6 mesi).

La dose di oxaliplatino raccomandata nella terapia del cancro colorettale metastatico è di 85 mg/m² per via endovenosa con somministrazione ripetuta ogni 2 settimane.

Il dosaggio somministrato deve essere adattato alla sua tollerabilità (paragrafo 4.4).

L'oxaliplatino deve essere somministrato sempre prima delle fluoropirimidine - per es. 5-fluorouracile (5 FU).

L'oxaliplatino viene somministrato sotto forma di infusione per via endovenosa della durata di 2-6 ore in 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) in modo da ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 mg/ml e 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml è la concentrazione massima nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino da 85 mg/m².

L'oxaliplatino è stato utilizzato principalmente in associazione a 5-fluorouracile (5 FU) per infusione continua. Per lo schema terapeutico di due settimane si utilizzavano regimi di 5-fluorouracile (5 FU) che combinavano bolo e infusione continua.

Popolazioni speciali :

- Compromissione della funzionalità renale:

L'oxaliplatino non è stato studiato nei pazienti affetti da grave compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti affetti da moderata compromissione della funzionalità renale è possibile avviare la terapia alla normale dose raccomandata (vedere paragrafo 4.4). I pazienti affetti da lieve disfunzione renale non necessitano di adattamento della dose.

- Insufficienza epatica:

In uno studio di fase I che comprendeva pazienti affetti da vari gradi di compromissione della funzionalità epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari sembravano essere correlati a una patologia progressiva e a test che evidenziavano una compromissione della funzionalità epatica al basale.

Durante lo sviluppo clinico, non è stato effettuato alcun adattamento specifico della dose per i pazienti con risultati anomali nei test di funzionalità epatica.

- Pazienti anziani:

Quando l'oxaliplatino è stato utilizzato in monoterapia o in associazione a 5-fluorouracile (5 FU) nei pazienti di età superiore a 65 anni non è stato osservato alcun aumento di tossicità grave. Di conseguenza, nel paziente anziano non è necessario alcun adattamento specifico della dose.

- Popolazione pediatrica

Non ci sono indicazioni rilevanti relative all'uso di oxaliplatino nei bambini. L'efficacia di oxaliplatino come agente singolo in popolazioni pediatriche con tumori solidi non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione

L'oxaliplatino viene somministrato per infusione endovenosa.

La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione.

L'oxaliplatino, diluito in 250 - 500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), in modo da fornire una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso per via venosa centrale o periferica in un arco di tempo compreso tra 2 e 6 ore. L'infusione di oxaliplatino deve precedere sempre la somministrazione di 5-fluorouracile (5 FU).

In caso di stravaso la somministrazione deve essere interrotta immediatamente.

Istruzioni per l'uso:

L'oxaliplatino deve essere ricostituito e ulteriormente diluito prima dell'uso. Per ricostituire e quindi diluire il prodotto liofilizzato, deve essere utilizzato unicamente un diluente a base di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) (vedere paragrafo 6.6).

04.3 Controindicazioni

L'oxaliplatino è controindicato nei pazienti che

- hanno un'ipersensibilità all'oxaliplatino o al suo eccipiente lattosio monoidrato.

- stanno allattando.

- presentano mielosoppressione antecedente l'inizio del primo ciclo, come evidenziato in condizioni basali da neutrofili

- soffrono di neuropatia sensoriale periferica con incapacità funzionale antecedente al primo ciclo.

- hanno una funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

L'oxaliplatino deve essere riservato unicamente ai reparti specializzati di oncologia medica e deve essere somministrato sotto il controllo di un medico oncologo qualificato.

Poiché i dati di sicurezza nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa sono limitati, la sua somministrazione deve essere subordinata ad una accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio per il singolo paziente.

In questi casi si deve monitorare molto attentamente la funzionalità renale e la dose deve essere aggiustata in base alla tossicità.

Ipazienti con anamnesi di manifestazioni allergiche ad altri prodotti contenenti platino devono essere attentamente monitorati. Nel caso di reazioni anafilattiche, la perfusione deve essere interrotta immediatamente e un appropriato trattamento sintomatico deve essere iniziato. La risomministrazione di oxaliplatino a tali pazienti è controindicata. Sono state riportate reazioni incrociate, talvolta fatali, con tutti i composti del platino.

In caso di stravaso di oxaliplatino, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e si deve iniziare l'abituale trattamento sintomatico locale.

La neurotossicità dell'oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare nel caso di associazione con altri farmaci che presentano una tossicità neurologica specifica. Un esame neurologico deve essere effettuato prima di ogni somministrazione e periodicamente in seguito.

Nei pazienti che hanno presentato disestesia faringolaringea acuta (vedere paragrafo 4.8) durante o nelle ore che seguono l'infusione di 2 ore, la successiva somministrazione di oxaliplatino deve essere effettuata in 6 ore.

In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesia, disestesia), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione della durata e della gravità di questi sintomi, con le seguenti raccomandazioni:

- nel caso in cui i sintomi durino più di sette giorni e siano dolorosi, la dose seguente di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (nel metastatico) o 75 mg/m² (nell'adiuvante).

- Se la parestesia, senza disturbo funzionale, persiste fino all'inizio del ciclo seguente, la dose seguente di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (nel metastatico) o 75 mg/m² (nell'adiuvante).

- Nel caso in cui la parestesia con disturbo funzionale persista fino all'inizio del ciclo seguente, il trattamento deve essere interrotto.

- Nel caso in cui si constati un miglioramento dei sintomi dopo l'interruzione del trattamento, se ne può considerare la ripresa.

I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo al rischio di persistenza dei sintomi di neuropatia sensoriale periferica dopo il termine della terapia. Parestesie moderate localizzate o parestesie che possono interferire con le attività funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo il termine della terapia nell'adiuvante.

La tossicità gastrointestinale, che si manifesta sotto forma di nausea e vomito, giustifica un trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico (vedere paragrafo 4.8).

Diarrea/vomito di grado severo possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione della funzione renale, in particolar modo in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile (5 FU). In casi isolati è stata riportata pancreatite.

In caso di presentazione di tossicità di tipo ematologico (neutrofili piastrine emocromo con formula leucocitaria prima di iniziare il trattamento e prima di ogni nuovo ciclo.

I pazienti devono essere informati in modo adeguato riguardo al rischio di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile (5 FU) in modo da poter contattare con urgenza il medico che li ha in cura per un adeguato trattamento.

In caso di comparsa di mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il ciclo seguente deve essere ritardato fino a che la mucosite/stomatite non sarà di grado 1 o inferiore e/o fino a che la conta dei neutrofili sia di 1,5x109/l.

Per l'oxaliplatino somministrato in associazione a 5-fluorouracile (5 FU) (con o senza acido folinico (AF)), bisogna effettuare l'usuale aggiustamento di dose in relazione alla tossicità del 5-fluorouracile (5 FU).

In caso di comparsa di diarrea di grado 4 (WHO), neutropenia di grado 3-4 (neutrofili trombocitopenia di grado 3-4 (piastrine 2 (nel metastatico) o 75 mg/m² (nell'adiuvante), oltre alla riduzione necessaria della dose di 5-fluorouracile (5 FU).

In caso di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino fino a quando ulteriori indagini polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare (vedere paragrafo 4.8).

In caso di test di funzionalità epatica con risultati anomali o ipertensione portale non chiaramente risultante da metastasi epatiche, si deve prendere in considerazione la possibilità di casi molto rari di disturbo vascolare epatico indotto dal farmaco.

Per l'uso nella donna in stato di gravidanza, vedere paragrafo 4.6.

Negli studi preclinici su oxaliplatino sono stati osservati effetti genotossici. Pertanto, il paziente maschio in terapia con oxaliplatino deve essere avvertito di non concepire durante la terapia e fino a 6 mesi dopo il termine della stessa, e di informarsi relativamente alla possibilità di conservazione dello sperma prima della terapia, perché l'oxaliplatino può avere un effetto negativo sulla capacità di concepimento che potrebbe essere irreversibile.

Durante la terapia con oxaliplatino, la donna non deve avviare una gravidanza e deve fare uso di un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6).

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non si è osservata alcuna modifica nel livello di esposizione a 5-fluorouracile (5 FU) nei pazienti che hanno ricevuto un'unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile (5 FU).

In vitro non si è osservato alcuno spiazzamento significativo del legame proteico dell'oxaliplatino con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Non sono finora disponibili informazioni sulla sicurezza di impiego dell'oxaliplatino in gravidanza. Negli studi animali è stata osservata una tossicità riproduttiva. Pertanto, si sconsiglia l'impiego di oxaliplatino durante la gravidanza e nella donna in età fertile che non faccia uso di misure contraccettive.

L'uso di oxaliplatino deve essere preso in considerazione unicamente dopo aver informato in modo adeguato la paziente sul rischio per il feto e con il consenso della paziente stessa.

è necessario che i pazienti facciano uso di appropriati metodi contraccettivi durante la terapia e dopo la cessazione della stessa per un periodo di 4 mesi per la donna e di 6 mesi per l'uomo.

Non è stata studiata l'escrezione nel latte materno. L'oxaliplatino è controindicato durante l'allattamento.

L'oxaliplatino può avere un effetto negativo sulla capacità di concepimento (vedere paragrafo 4.4).

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sugli effetti del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, la terapia con oxaliplatino causa un aumento nel rischio di capogiri, nausea e vomito, e altri sintomi neurologici che influiscono su andatura ed equilibrio, e questo può influire in modo lieve-moderato sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Alterazioni della visione, in particolare perdita transitoria della vista (reversibile dopo interruzione della terapia), possono influenzare la capacità dei pazienti di guidare veicoli e usare macchinari. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti dei potenziali effetti di questi eventi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi più frequenti di oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile/acido folinico (5 FU/AF) sono stati di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e da dosi ripetute). Complessivamente, tali eventi avversi sono stati più frequenti e gravi con l'oxaliplatino in associazione a 5 FU/AF che non con 5 FU/AF in monoterapia.

Le frequenze riportate nella tabella che segue risultano da sperimentazioni cliniche sia nel trattamento metastatico che nell'adiuvante (sono stati inclusi rispettivamente 416 e 1108 pazienti nei gruppi di trattamento oxaliplatino + 5 FU/AF) e dall'esperienza dopo l'immissione in commercio.

Le frequenze indicate nella tabella che segue sono state definite utilizzando la seguente conversione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,

Ulteriori dettagli vengono forniti dopo la tabella.

Classificazione sistemica organica secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni e infestazioni*	- Infezione	- Rinite - Infezione del tratto respiratorio superiore - Neutropenia febbrile /sepsi neutropenica
Patologie del sistema emolinfopoietico*	- Anemia - Neutropenia - Trombocitopenia - Leucopenia - Linfopenia			- Trombocitopenia immunoallergica - Anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario*	- Allergie / reazioni allergiche +	-Reazioni anafilattiche/anafilattoidi ++
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	- Anoressia - Anomalie della glicemia - Ipokaliemia - Anomalie dei livelli del sodio	- Disidratazione	- Acidosi metabolica
Disturbi psichiatrici		- Depressione - Insonnia	- Nervosismo
Patologie del sistema nervoso*	- Neuropatia sensoriale periferica - Disturbi sensoriali - Disgeusia - Cefalea	- Capogiri - Nevrite motoria - Meningismo		- Disartria
Patologie dell'occhio		- Congiuntivite - Disturbi visivi		- Riduzione transitoria dell'acuità visiva - Disturbi del campo visivo - Neurite ottica -perdita transitoria della vista, reversibile in seguito ad interruzione della terapia
Patologie dell'orecchio e del labirinto			- Ototossicità	- Sordità
Patologie vascolari	- Epistassi	- Emorragia - Arrossamento - Trombosi venosa profonda - Embolia polmonare - Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	- Dispnea - Tosse	- Singhiozzo		- Malattia polmonare interstiziale a volte fatale - Fibrosi polmonare **
Patologie gastrointestinali*	- Nausea - Diarrea - Vomito - Stomatite/ mucosite - Dolore addominale - Stipsi	- Dispepsia - Reflusso gastroesofageo - Emorragia rettale - Emorragia gastrointestinale	- Ileo - Ostruzione intestinale	- Colite, compresa la diarrea daClostridium difficile
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	- Disturbi cutanei - Alopecia	- Esfoliazione della cute (per es. sindrome palmo-plantare) - Esantema eritematoso - Eruzione cutanea - Iperidrosi - Disturbi alle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico del tessuto connettivo	- Dolorabilità alla schiena	- Artralgia - Dolore alle ossa
Patologie renali e urinarie		- Ematuria - Disuria - Anomalia nella frequenza della minzione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	- Spossatezza - Febbre++ - Astenia - Dolore - Reazioni al sito di somministrazione +++
Esami diagnostici	- Aumento degli enzimi epatici - Aumento nella fosfatasi alcalina ematica - Aumento nei livelli di bilirubina ematica - Aumento nei livelli di lattato deidrogenasi - Aumento di peso (come adiuvante)	- Aumento nei livelli di creatinina ematica - Calo ponderale (nell'ambito della malattia metastatica)

* Si veda in dettaglio nella sezione più sotto

** Vedere paragrafo 4.4.

+ Molto frequenti: allergie/reazioni allergiche, che si verificano più spesso durante la perfusione, talvolta fatali (frequenti reazioni allergiche quali eruzione cutanea, in particolar modo orticaria, congiuntivite, rinite.

++ Reazioni anafilattiche frequenti, incluso broncospasmo, angioedema, bassa pressione sanguigna e shock anafilattico.

Sono state riportatare reazioni incrociate, a volte fatali, con tutti i sali di platino.

+++ Molto comuni: febbre, brividi (tremori), causati da infezione (con o senza neutropenia febbrile) o febbre isolata dovuta possibilmente a meccanismo immunologico.

++++ Tra le reazioni al sito di somministrazione sono stati riferiti dolorabilità locale, rossore, tumefazione e trombosi. Lo stravaso può inoltre causare dolore locale e infiammazione, anche gravi, che possono portare a complicazioni quali la necrosi, particolarmente quando l'oxaliplatino viene infuso per via venosa periferica (vedere paragrafo 4.4).

Patologie epatobiliari

Molto raro (≤1/10.000):

Sindrome da ostruzione sinusoidale epatica, nota anche con il nome di venopatia occlusiva del fegato, o manifestazioni patologiche correlate a tale disturbo epatico, tra cui peliosi epatica, iperplasia rigenerativa nodulare e fibrosi perisinusoidale. Le loro manifestazioni cliniche possono essere ipertensione portale e/o aumento delle transaminasi.

Molto raro (≤1/10.000):

Pancreatite.

Patologie renali e urinarie

Molto raro (≤1/10.000):

Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Tossicità ematologica :

Incidenza per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5 FU/AF 85 mg/m2	Metastatico			Adiuvante
ogni 2 settimane	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3		75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4		77,4	1,5	0,2
Neutropenia febbrile	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsi neutropenica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Esperienza post-marketing con frequenza non nota:

Sindrome uremica emolitica

Tossicità digestiva:

Incidenza per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5 FU/AF 85 mg/m2	Metastatico			Adiuvante
ogni 2 settimane	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Nausea	69,9	8		73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vomito	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucosite/Stomatite	39,9	4		42,1	2,8	0,1

Sono indicati profilassi e/o trattamento con farmaci antiemetici potenti.

Diarrea/vomito di grado severo possono causare disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, in particolar modo in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e 5-fluorouracile (5 FU) (vedere paragrafo 4.4).

Sistema nervoso

La tossicità che limita la somministrazione di oxaliplatino è di tipo neurologico. Si tratta di una neuropatia sensoriale periferica caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità accompagnata o meno da crampi, spesso scatenata dal freddo. Questi sintomi si verificano nel 95% dei pazienti trattati. La durata di questi sintomi, che solitamente regrediscono tra un ciclo e l'altro, aumenta con il numero dei cicli di trattamento.

La comparsa di dolore e/o di un disturbo funzionale forniscono delle indicazioni, a seconda della durata dei sintomi, per aggiustare la dose o perfino per interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Tale disturbo funzionale comprende difficoltà nell'esecuzione di movimenti fini ed è una possibile conseguenza della compromissione sensoriale. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti per una dose complessiva di 850 mg/m² (10 cicli) è del 10% circa, e per una dose complessiva di 1020 mg/m² (12 cicli) è del 20% circa.

Nella maggior parte dei casi la sintomatologia neurologica migliora o scompare del tutto con l'interruzione del trattamento. Nel trattamento adiuvante del cancro al colon, 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento l'87% dei pazienti riferiva sintomi da lievi a nulli. Dopo un periodo che va fino a 3 anni di follow-up, il 3% circa dei pazienti presentava o parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3%) o parestesie in grado di interferire con le attività funzionali (0,5%).

Sono state riferite manifestazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3). Queste reazioni iniziano entro poche ore dalla somministrazione e spesso si verificano con l'esposizione al freddo. Solitamente si manifestano come parestesia transitoria, disestesia e ipoestesia. Nell'1% e nel 2% dei pazienti si presenta una sindrome acuta di disestesia faringolaringea, caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza evidenze oggettive di turbe respiratorie (assenza di cianosi o ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (assenza di stridore o sibilo). Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche senza trattamento. Il prolungamento dell'infusione aiuta a ridurre l'incidenza di questa sindrome (vedere paragrafo 4.4).

Occasionalmente sono stati osservati altri sintomi, tra cui spasmo mandibolare/spasmo muscolare/contrazioni muscolari involontarie/tensione muscolare/mioclono, anomalie della coordinazione/ anomalie dell'andatura/ atassia/ disturbi dell'equilibrio, oppressione / compressione/ malessere/ dolore toracico o alla gola.

Inoltre, sono possibili disfunzioni del nervo craniale in associazione o anche come eventi isolati sotto forma di ptosi, diplopia, afonia/ disfonia/ raucedine, a volte descritta come paralisi delle corde vocali, sensazione di anomalia in sede linguale o disartria, a volte descritta come afasia, nevralgia del trigemino / dolore al viso / dolore agli occhi, diminuzione dell'acuità visiva, disturbi del campo visivo.

Durante la terapia con oxaliplatino sono stati riferiti anche altri sintomi neurologici quali disartria, perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati riferiti casi isolati di neurite ottica.

Esperienza post-marketing con frequenza non nota:

Convulsioni e Sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLPR).

Reazioni allergiche :

Incidenza per paziente (%), per grado

Oxaliplatino e 5 FU/AF 85 mg/m2	Metastatico			Adiuvante
ogni 2 settimane	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4	Tutti i gradi	Grado 3	Grado 4
Reazioni allergiche / Allergie	9,1	1		10,3	2,3	0,6

04.9 Sovradosaggio

Non esistono antidoti noti all'oxaliplatino. In caso di sovradosaggio ci si può attendere un'esacerbazione degli eventi avversi. Si deve iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare una terapia sintomatica.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprieta' farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: altri farmaci antineoplastici, composti del platino.

Codice ATC: L01XA 03.

L'oxaliplatino è un principio attivo antineoplastico appartenente ad una nuova classe di composti a base di platino in cui l'atomo di platino forma un complesso con l'1,2-diamminocicloesano ("DACH") e un gruppo ossalato.

L'oxaliplatino è un enantiomero unico, il (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cicloesano-1,2-diammina-kN, kN'] [etandioato(2-)-kO¹, kO²] [platino].

L'oxaliplatino presenta un ampio spettro sia di citotossicità in vitro che di attività antitumorale in vivo in diversi sistemi di modelli tumorali, compresi i modelli di cancro colorettale umano.

L'oxaliplatino dimostra inoltre attività sia in vitro che in vivo in vari modelli resistenti al cisplatino.

È stata osservata sia in vitro che in vivo un'azione citotossica sinergica in associazione a 5-fluorouracile (5 FU).

Gli studi sul meccanismo d'azione di oxaliplatino, anche se esso non è stato completamente chiarito, mostrano che i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione dell'oxaliplatino interagiscono con il DNA per formare legami crociati sia intra- che inter-catene che portano a un'interruzione della sintesi del DNA con conseguente effetto citotossico e antitumorale.

In pazienti con tumore colorettale metastatico l'efficacia dell'oxaliplatino (85 mg/m² ripetuto ogni due settimane) in associazione a 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) è riportata in tre studi clinici:

- Nel trattamento di prima linea, lo studio EFC2962 di fase III e con due gruppi di comparazione ha randomizzato 420 pazienti in un gruppo con soli 5-FU/AF (LV5FU2, N=210) o con oxaliplatino in associazione a 5 FU/AF (FOLFOX4, N=210);

- Nei pazienti pretrattati, lo studio EFC4584 di fase III con tre gruppi di comparazione ha randomizzato 821 pazienti refrattari all'associazione di irinotecan (CPT-11) + 5 FU/AF nel gruppo con i soli 5 FU/AF (LV5FU2, N=275), con oxaliplatino in monoterapia (N=275), o con oxaliplatino in associazione a 5 FU/AF (FOLFOX4, N=271);

- Infine, lo studio EFC2964 di fase II non controllato ha incluso pazienti refrattari ai soli 5 FU/AF, che sono stati trattati con oxaliplatino in associazione a 5 FU/AF (FOLFOX4, N=57).

I due studi clinici randomizzati, EFC2962 in trattamento di prima linea e EFC4584 in pazienti pretrattati, hanno dimostrato una percentuale di risposta significativamente maggiore e una maggiore sopravvivenza libera da progressione (PFS)/tempo di progressione (TTP) rispetto al trattamento con i soli 5 FU/AF.

Nello studio EFC4584, effettuato su pazienti pretrattati refrattari, la differenza nella mediana della sopravvivenza totale (OS) tra l'associazione con oxaliplatino e 5 FU/AF non ha raggiunto una significatività statistica.

Indice di risposta in FOLFOX4 rispetto a LV5FU2

Indice di risposta, % (95% IC) revisione radiologica indipendente analisi ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino in monoterapia
Trattamento di prima linea	22	49	NA*
EFC2962	(16-27)	(42-46)
Valutazione della risposta ogni 8 settimane	P = 0,0001
Pazienti pretrattati
EFC4584	0,7	11,1	1,1
(refrattari a CPT-11 + 5 FU/AF)	(0,0-2,7)	(7,6-15,5)	(0,2-3,2)
Valutazione della risposta ogni 6 settimane	P =
Pazienti pretrattati
EFC2964 (refrattari a 5 FU/AF)	NA*	23	NA*
Valutazione della risposta ogni 12 settimane		(13-36)

* NA: non applicabile

Mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) / Mediana del tempo di progressione (TTP)

FOLFOX4 rispetto a LV5FU2

Mediana PFS/TTP, Mesi (95% IC) revisione radiologica indipendente analisi ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino in monoterapia
Trattamento di prima linea	6,0	8,2	NA*
EFC2962 (PFS)	(5,5-6,5)	(7,2-8,8)
	P Log-rank = 0,0003
Pazienti pretrattati
EFC4584 (TTP) (refrattari a CPT-11 + 5 FU/AF)	2,6	5,3	2,1
	(1,8-2,9)	(4,7-6,1)	(1,6-2,7)
	P Log-rank =
Pazienti pretrattati EFC2964 (refrattari a 5 FU/AF)	NA*	5,1	NA*
		(3,1-5,7)

* NA: non applicabile

Mediana della sopravvivenza totale (OS) in FOLFOX4 rispetto a LV5FU2

Mediana OS, mesi (95% IC) analisi ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino in monoterapia
Trattamento di prima linea	14,7	16,2	NA*
EFC2962	(13,0-18,2)	(14,7-18,2)
	P Log-rank = 0,12
Pazienti pretrattati
EFC4584 (refrattari a CPT-11 + 5 FU/AF)	8,8	9,9	8,1
	(7,3 - 9,3)	(9,1-10,5)	(7,2-8,7)
	P Log-rank = 0,09
Pazienti pretrattati
EFC2964 (refrattari a 5 FU/AF)	NA*	10,8	NA*
		(9,3-12,8)

* NA: non applicabile

Nei pazienti pretrattati (EFC4584), sintomatici alla visita basale, una percentuale maggiore di coloro che sono stati trattati con oxaliplatino associato a 5 FU/AF ha avuto un miglioramento significativo nei sintomi correlati alla patologia rispetto a quelli trattati con il solo 5 FU/AF (27,7% vs 14,6% p = 0,0033).

Nei pazienti non pretrattati (EFC2962), non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento per nessuno degli aspetti riguardanti la qualità della vita. Tuttavia, i punteggi relativi alla qualità della vita sono stati generalmente migliori nel gruppo di controllo per quanto riguarda le misurazioni relative allo stato complessivo di salute e dolore e peggiori nel gruppo oxaliplatino per nausea e vomito.

Nell'adiuvante, lo studio comparativo di fase III MOSAÏC (EFC3313) ha randomizzato 2246 pazienti (899 stadio II/Duke B2 e 1347 stadio III/Duke C), dopo la completa resezione del tumore primario al colon, con i soli 5 FU/AF (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675) o con oxaliplatino in associazione a 5 FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

EFC3313 sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* per la popolazione generale.

Gruppo di trattamento	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (95% IC)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Hazard ratio (95% IC)	0,76 (0,64-0,89)
Analisi log rank stratificata	P=0,0008

* mediana del follow-up 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni)

Lo studio ha dimostrato un vantaggio totale significativo nella sopravvivenza libera da malattia a 3 anni per oxaliplatino in associazione a 5 FU/AF (FOLFOX4) rispetto ai soli 5 FU/AF (LV5FU2).

EFC3313 sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (analisi ITT)* secondo lo stadio della malattia

Stadio del paziente	Stadio II (Duke B2)		Stadio III (Duke C)
Gruppo di trattamento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Percentuale di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni (95% IC)	84,3	87,4	65,8	72,8
	(80,9-87,7)	(84,3-90,5)	(62,2-69,5)	(69,4-76,2)
Hazard ratio (95% IC)	0,79		0,75
	(0,57-1,09)		(0,62-0,90)
Analisi log-rank	P=0,151		P=0,002

* mediana del follow-up 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni)

Sopravvivenza totale (analisi ITT):

Al momento dell'analisi della sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, che era l'endpoint primario dello studio MOSAIC, l'85,1% dei pazienti era ancora in vita nel gruppo FOLFOX4 rispetto all'83,8% nel gruppo LV5FU2. Questo si traduce in una riduzione generale nel rischio di mortalità del 10% a favore del gruppo FOLFOX4, pur non raggiungendo una significatività statistica (hazard ratio = 0,90).

I valori sono stati di 92,2% contro 92,4% nella sottopopolazione di stadio II (Duke B2) (hazard ratio = 1,01) e di 80,4% contro 78,1% nella sottopopolazione di stadio III (Duke C) (hazard ratio = 0,87), rispettivamente per FOLFOX4 e LV5FU2.

Oxaliplatino come agente singolo è stato valutato nella popolazione pediatrica in 2 studi Fase I (69 pazienti) e 2 studi di fase II (90 pazienti). Sono stati trattati un totale di 159 pazienti pediatrici (7 mesi-22 anni di età) affetti da tumori solidi. L'efficacia di oxaliplatino come agente singolo nella popolazione pediatrica trattata non è stata stabilita. L'arruolamento dei pazienti in entrambi gli studi di fase II è stato interrotto per mancanza di risposta tumorale.

05.2 Proprieta' farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche dei singoli composti attivi non sono state determinate. Le proprietà farmacocinetiche del platino ultrafiltrabile, che rappresenta un insieme di tutte le specie di platino attive e inattive non legate, dopo infusione di due ore di oxaliplatino a 130 mg/m² ogni tre settimane per 1/5 cicli e di oxaliplatino a 85 mg/m² ogni due settimane per 1/3 cicli vengono riportate qui di seguito:

Riassunto delle stime relative ai parametri farmacocinetici del platino nell'ultrafiltrato a seguito di dosi multiple di oxaliplatino a 85 mg/m² ogni due settimane o a 130 mg/m² ogni tre settimane

Dose	Cmax	AUC0-48	AUC	t½α	t½β	t½γ	Vss	CL
	mcg/mL	mcg•h/mL	mcg•h/mL	h	h	h	L	L/h
85 mg/m2
Media	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
DS	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2
Media	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
DS	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

I valori medi di AUC0-48 e Cmax sono stati determinati al ciclo 3 (85 mg/m²) o al ciclo 5 (130 mg/m²).

I valori medi di AUC, Vss, CL e CLR0-48 sono stati determinati al ciclo 1.

I valori di Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss e CL sono stati determinati con analisi non-compartimentale.

I valori di t½α, t½β e t½γ sono stati determinati con analisi compartimentale (cicli 1-3 combinati).

Al termine di un'infusione di 2 ore, il 15% del platino somministrato è presente nella circolazione sistemica, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato nelle urine. Il legame irreversibile con gli eritrociti e al plasma determina in questo ambiente un'emivita vicina al tempo di ricambio naturale degli eritrociti e dell'albumina sierica. Non è stato osservato alcun accumulo nell'ultrafiltrato plasmatico dopo dosaggi di 85 mg/m² ogni due settimane o di 130 mg/m² ogni tre settimane, e lo stato stazionario è stato raggiunto al primo ciclo in questa matrice. La variabilità inter- e intra-individuale è generalmente bassa.

In vitro, la biotrasformazione viene considerata derivante da degradazione non enzimatica e non vi è prova di metabolismo mediato dal citocromo P450 dell'anello diamminocicloesanico (DACH).

Nei pazienti, l'oxaliplatino è soggetto a estesa biotrasformazione, e al termine di un'infusione di 2 ore non è stato rilevato alcun principio attivo intatto nell'ultrafiltrato plasmatico. Nella circolazione sistemica sono stati identificati svariati prodotti citotossici di biotrasformazione, tra cui il monocloro, il dicloro e la specie diaquo DACH platino insieme, in momenti successivi, a un certo numero di coniugati inattivi.

Il platino viene eliminato prevalentemente nelle urine, con clearance massima nelle 48 ore dopo la somministrazione.

Al quinto giorno, circa il 54% della dose totale viene eliminata con le urine e meno del 3% con le feci.

È stata osservata una diminuzione significativa della clearance da 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h in soggetti con compromissione della funzionalità renale associata a una diminuzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. L'effetto della compromissione nella funzionalità renale di grado severo sulla clearance del platino non è stata esaminata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli organi bersaglio identificati nelle specie precliniche (topi, ratti, cani e/o scimmie) in studi con dose singola e dosi ripetute comprendevano midollo osseo, apparato gastrointestinale, reni, testicoli, sistema nervoso e cuore. Le tossicità per gli organi bersaglio osservate negli animali sono compatibili con quelle causate da altri medicinali a base di platino e farmaci citotossici lesivi del DNA utilizzati nel trattamento antitumorale nell'uomo, ad eccezione degli effetti prodotti sul cuore. Gli effetti sul cuore sono stati osservati soltanto nel cane e comprendevano disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica per il cane, non solo perché è stata osservata solo nel cane, ma anche perché dosi simili a quelle che producono una cardiotossicità letale nel cane (150 mg/m²) sono state ben tollerate nell'uomo.

Gli studi preclinici sui neuroni sensoriali del ratto suggeriscono che i sintomi neurosensoriali acuti correlati a oxaliplatino potrebbero implicare un'interazione con i canali Na+ voltaggio-dipendenti.

Nei sistemi di test sui mammiferi, l'oxaliplatino è risultato mutageno e clastogeno e ha prodotto tossicità embriofetale nei ratti. L'oxaliplatino viene considerato un probabile agente cancerogeno, sebbene non siano stati condotti studi di cancerogenesi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Lattosio monoidrato.

06.2 Incompatibilità

Il farmaco diluito non deve essere miscelato ad altri farmaci nella stessa sacca o linea di infusione. Conformemente alle istruzioni per l'uso descritte nel paragrafo 6.6, l'oxaliplatino può essere somministrato simultaneamente ad acido folinico (AF) utilizzando una linea a Y.

- NON miscelare con farmaci alcalini o soluzioni alcaline, in particolare preparati di 5-fluorouracile (5 FU) o acido folinico (AF) contenenti trometamolo come eccipiente e altri principi attivi contenenti sali di trometamolo. I farmaci alcalini o le soluzioni alcaline avranno un effetto sfavorevole sulla stabilità dell'oxaliplatino (vedere paragrafo 6.6).

- NON ricostituire o diluire l'oxaliplatino con soluzione fisiologica o altre soluzioni contenenti cloruri (compresi cloruro di calcio, cloruro di potassio o cloruro di sodio).

- NON miscelare ad altri farmaci nella stessa sacca o linea di infusione (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni relative alla somministrazione simultanea con acido folinico (AF)).

- NON utilizzare materiali per iniezione contenenti alluminio.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

Soluzione ricostituita nel flaconcino originale:

per motivi di tipo microbiologico e chimico, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente.

Soluzione per infusione:

dopo la diluizione della soluzione ricostituita in soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), nelle condizioni correnti di utilizzo la stabilità chimico-fisica è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura compresa tra 2° C e 8° C.

Per motivi di tipo microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente.

Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione nelle condizioni correnti di utilizzo sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2° C e 8° C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non necessita di alcuna particolare condizione di conservazione.

Per le condizioni di conservazione del farmaco ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Flaconcino da 30 ml (vetro neutro tipo I) di polvere di oxaliplatino (50 mg) con tappo in gomma bromobutilica e capsula (a strappo).

Flaconcino da 50 ml (vetro neutro tipo I) di polvere di oxaliplatino (100 mg) con tappo in gomma bromobutilica e capsula (a strappo).

Dimensioni della confezione: 1, 2, 3, 5, 10 o 50 flaconcini per astuccio.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Come per altri composti potenzialmente tossici, è necessario prestare attenzione nella manipolazione e alla preparazione delle soluzioni di oxaliplatino.

Istruzioni per la manipolazione

La manipolazione di questo farmaco citotossico da parte di personale medico o paramedico richiede ogni precauzione per assicurare la protezione di chi compie la manipolazione e dell'ambiente in cui lavora.

La preparazione di soluzioni iniettabili di agenti citotossici deve essere effettuata da personale specializzato con approfondita conoscenza dei prodotti medicinali in uso, in condizioni che garantiscano l'integrità del prodotto medicinale, la protezione dell'ambiente e in particolare la protezione del personale che maneggia i prodotti medicinali, conformemente alle politiche ospedaliere. Tale preparazione necessita di un'area appositamente riservata. In tale area è vietato fumare e consumare cibi o bevande.

Il personale deve disporre di materiale appropriato per la manipolazione, in particolare camici a maniche lunghe, maschere di protezione, copricapo, occhiali di protezione, guanti sterili monouso, tappetini di protezione per l'area di lavoro, contenitori e sacchetti di raccolta per i rifiuti.

Gli escrementi e il vomito devono essere maneggiati con precauzione.

Le donne in gravidanza devono essere avvertite di evitare di maneggiare i farmaci citotossici.

Qualsiasi contenitore rotto deve essere trattato con le stesse precauzioni e considerato come rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi predisposti all'uso. Si veda oltre al capitolo "Smaltimento".

In caso di contatto accidentale della cute con il liofilizzato di oxaliplatino non ricostituito, con la soluzione ricostituita o con la soluzione per infusione, sciacquare immediatamente e accuratamente la cute con acqua.

In caso di contatto accidentale delle mucose con il liofilizzato di oxaliplatino non ricostituito, con la soluzione ricostituita o con la soluzione per infusione, sciacquare immediatamente e accuratamente la parte con acqua.

Precauzioni particolari per la somministrazione

- NON utilizzare materiali per iniezione contenenti alluminio.

- NON somministrare il prodotto non diluito.

- Come diluente utilizzare unicamente una soluzione per infusione glucosata al 5% (50 mg/ml). NON ricostituire o diluire per infusione con soluzioni contenenti sodio cloruro o altri cloruri.

- NON miscelare con nessun altro tipo di prodotto medicinale nella stessa sacca per infusione né somministrare simultaneamente nella stessa linea di infusione.

- NON miscelare a farmaci alcalini o soluzioni alcaline, in particolare preparati di 5-fluorouracile (5 FU) o acido folinico (AF) contenenti trometamolo come eccipiente e altri principi attivi contenenti sali di trometamolo. I farmaci o soluzioni alcaline avranno un effetto sfavorevole sulla stabilità dell'oxaliplatino.

Istruzioni per l'uso con acido folinico (AF) (come calcio folinato o disodio folinato):

L'oxaliplatino 85 mg/m² per infusione per via endovenosa in 250 / 500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), viene somministrato contemporaneamente all'infusione per via endovenosa di acido folinico (AF) in soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), lungo un periodo di 2/6 ore, utilizzando una linea a Y posta immediatamente prima del sito di infusione. I due farmaci non devono essere posti insieme nella stessa sacca di infusione. L'acido folinico (AF) non deve contenere trometamolo come eccipiente e deve essere diluito unicamente utilizzando soluzione isotonica glucosata al 5% (50 mg/ml), mai soluzioni alcaline o di sodio cloruro o soluzioni contenenti cloruri.

Istruzioni per l'uso con 5-fluorouracile (5 FU):

L'oxaliplatino deve essere somministrato sempre prima delle fluoropirimidine - per es. 5-fluorouracile (5 FU).

Dopo la somministrazione di oxaliplatino, lavare la linea di infusione e quindi somministrare 5-fluorouracile (5 FU).

Per ulteriori informazioni riguardanti i medicinali associati a oxaliplatino, si veda il riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a quei prodotti.

- USARE SOLTANTO i solventi consigliati (si veda sotto).

- Tutte le soluzioni ricostituite che mostrano tracce di precipitato non devono essere somministrate e devono essere distrutte, in osservanza alle leggi riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi (si veda più sotto).

Ricostituzione della soluzione

- Per ricostituire la soluzione utilizzare acqua per preparazioni iniettabili o soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml).

- Per un flaconcino da 50 mg: aggiungere 10 ml di solvente per ottenere una concentrazione di oxaliplatino di 5 mg/ml.

- Per un flaconino da 100 mg: aggiungere 20 ml di solvente per ottenere una concentrazione di oxaliplatino di 5 mg/ml.

Per motivi di tipo microbiologico e chimico, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente con soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml).

Esaminare visivamente prima dell'uso. Utilizzare solamente le soluzioni limpide, prive di particelle.

Il medicinale è monouso. Tutte le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Diluizione prima dell'infusione per via endovenosa

Prelevare dal/ai flaconcino/i la quantità richiesta di soluzione ricostituita e poi diluire con 250-500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) in modo da ottenere una concentrazione di oxaliplatino non inferiore a 0,2 mg/ml e compresa tra 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml.

Somministrare per infusione per via endovenosa.

Dopo la diluizione in soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), nelle condizioni correnti di utilizzo la stabilità chimico-fisica è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura compresa tra 2° C e 8° C.

Per motivi di tipo microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente.

Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione nelle condizioni correnti di utilizzo sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2° C e 8° C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.

Esaminare visivamente prima dell'uso. Utilizzare solamente le soluzioni limpide, prive di particelle.

Il medicinale è monouso. Tutte le soluzioni per infusione non utilizzate devono essere eliminate (si veda il capitolo "Smaltimento" più sotto).

NON usare MAI soluzioni di sodio cloruro o soluzioni contenenti cloruri né per la ricostituzione né per la diluizione.

La compatibilità dell'oxaliplatino in soluzione per infusione è stata collaudata con kit di somministrazione rappresentativi a base di PVC.

Infusione

La somministrazione di oxaliplatino non richiede pre-idratazione.

L'oxaliplatino diluito in 250 - 500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml), in modo da fornire una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso per via venosa periferica o centrale in un arco di tempo compreso tra le 2 e le 6 ore. Quando l'oxaliplatino è somministrato con 5-fluorouracile (5 FU), l'infusione di oxaliplatino deve precedere quella del 5-fluorouracile (5 FU).

Smaltimento

I residui del medicinale e qualsiasi materiale utilizzato per la ricostituzione, la diluizione e la somministrazione devono essere distrutti conformemente alle procedure standard ospedaliere di smaltimento dei rifiuti citotossici, in osservanza delle leggi in vigore riguardanti lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Mylan S.p.A. - Via Vittor Pisani, 20 - 20124 Milano, Italia

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 50 mg AIC n.: 038097010/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 2 flaconcino in vetro da 50 mg AIC n.: 038097022/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 3 flaconcino in vetro da 50 mg AIC n.: 038097034/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 5 flaconcino in vetro da 50 mg AIC n.: 038097046/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 10 flaconcino in vetro da 50 mg AIC n.: 038097059/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 50 flaconcino in vetro da 50 mg AIC n.: 038097061/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 100 mg AIC n.: 038097073/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 2 flaconcino in vetro da 100 mg AIC n.: 038097085/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 3 flaconcino in vetro da 100 mg AIC n.: 038097097/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 5 flaconcino in vetro da 100 mg AIC n.: 038097109/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 10 flaconcino in vetro da 100 mg AIC n.: 038097111/M

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 50 flaconcino in vetro da 100 mg AIC n.: 038097123/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Febbraio 2008

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

febbraio 2013

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ