Nolvadex - Foglio Illustrativo

Indicazioni Perché si usa Nolvadex? A cosa serve?

Nolvadex contiene tamoxifene, che appartiene alla classe di medicinali chiamati "antiestrogeni".

Gli estrogeni sono una sostanza naturalmente presente nel corpo, conosciuta come "ormoni sessuali". Nolvadex agisce bloccando gli effetti degli estrogeni sul suo corpo. Nolvadex è indicato:

• nel trattamento del tumore della mammella;
• negli uomini nella prevenzione e nel trattamento dell'aumento di volume delle mammelle (ginecomastia) e del dolore alle mammelle (mastalgia) causati da medicinali chiamati antiandrogeni ed utilizzati nel trattamento del tumore alla prostata (carcinoma prostatico), una ghiandola che nell'uomo produce il liquido seminale.

Si rivolga al medico se non si sente meglio o se si sente peggio.

Controindicazioni Quando non dev'essere usato Nolvadex

Non prenda Nolvadex

• Se è allergico al tamoxifene o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale
• Se è in gravidanza (vedere 'Gravidanza e allattamento').
• Se sta assumendo una terapia preventiva perche è ad alto rischio di sviluppare tumore al seno.
• Se ha una particolare forma di tumore al seno (carcinoma duttale in situ) e necessiti di una concomitante terapia per fluidificare il sangue o se ha avuto in passato un coagulo di sangue in un vaso sanguigno (trombosi venosa profonda o embolia polmonare).

Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Nolvadex

Si rivolga al medico prima di prendere Nolvadex:

• Se ha un basso livello di globuli bianchi (leucopenia) o di piastrine (trombocitopenia), il medico le chiederà di sottoporsi a periodici esami del sangue.
• Se si verificano sanguinamenti vaginali insoliti, sia durante il trattamento con Nolvadex che in qualsiasi momento dopo la sua interruzione. Il medico le chiederà di sottoporsi a periodici controlli dell'apparato genitale, perché si possono verificare delle alterazioni a livello dell'utero (endometrio), alcune delle quali possono essere anche gravi e potrebbero includere un tumore.
• Se ha avuto in passato un mancato afflusso di sangue al cervello (ictus), eventi simili all'ictus, malattie dovute alla formazione e distacco di coaguli di sangue (tromboemboliche) o tumore dell'utero, poiché queste malattie potrebbero ripresentarsi durante il trattamento con Nolvadex (vedere paragrafo Possibili effetti indesiderati).
• Se ha una particolare forma di tumore al seno (carcinoma duttale in situ). La decisione di iniziare la terapia con tamoxifene deve essere discussa con il proprio medico, valutando insieme i potenziali rischi e benefici.

Nell'eventualità di ricovero in ospedale, informi il personale medico di essere in trattamento con Nolvadex.

Nell'intervento di ricostruzione del seno (settimane o anni dopo l'intervento al seno per asportazione del tumore) Nolvadex può aumentare il rischio di formazione di coaguli di sangue nei piccoli vasi del lembo di tessuto utilizzato per dare la forma al nuovo seno, che possono portare a complicanze.

Per chi svolge attività sportiva

L'uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping.

Bambini e adolescenti

L'uso di Nolvadex nei bambini non è raccomandato, in quanto la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite

Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Nolvadex

Informi il medico se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. In particolare, informi il medico se sta assumendo:

• paroxetina, fluoxetina (esempi di antidepressivi);
• bupropione (antidepressivo o farmaco di supporto per smettere di fumare);
• chinidina (per esempio utilizzata nel trattamento delle aritmie cardiache);
• cinacalcet (per il trattamento della disfunzione della ghiandola paratiroide);
• farmaci citotossici (usati nella cura dei tumori) poiché possono aumentare la formazione di coaguli di sangue.

Il medico la sottoporrà a frequenti esami del sangue se sta assumendo medicinali per fluidificare il sangue, chiamati anticoagulanti di tipo dicumarolico (ad es. warfarin). Tamoxifene infatti può aumentare significativamente l'attività di questi medicinali.

L'uso del tamoxifene in associazione con un altro medicinale per il trattamento del tumore del seno (inibitore dell'aromatasi) come terapia adiuvante non ha mostrato un'efficacia migliore rispetto a tamoxifene da solo.

In alcuni studi, è stata riportata una ridotta efficacia del tamoxifene quando somministrato in concomitanza con alcuni antidepressivi SSRI (ad es. paroxetina).

Avvertenze È importante sapere che:

Gravidanza

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Non prensa Nolvadex se è in corso una gravidanza (vedere paragrafo Non prenda Nolvadex); eviti una gravidanza e se, sessualmente attiva, usi contraccettivi di barriera (ad es. preservativo o diaframma) o altri metodi contraccettivi non ormonali durante il trattamento con Nolvadex e nei due mesi successivi all'interruzione della terapia, in quanto ci potrebbero essere dei rischi per il bambino.

Se è in premenopausa, prima di iniziare il trattamento, il medico la sottoporrà ad attenti controlli per escludere la possibilità di una gravidanza in corso.

Allattamento

L'impiego di Nolvadex durante l'allattamento non è consigliato, in quanto non è noto se esso passi nel latte materno. Il medico valuterà se interrompere l'allattamento o la terapia con Nolvadex.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non guidi o non usi macchinari se nota che le sue capacità sono compromesse. Nolvadex può causare stanchezza.

Nolvadex contiene lattosio

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

Dose, modo e tempo di somministrazione Come usare Nolvadex: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

La dose raccomandata nel trattamento del tumore al seno è da 20 a 40 mg in una o due somministrazioni giornaliere.

La dose raccomandata nella prevenzione e trattamento dell'aumento di volume e del dolore delle mammelle causate da medicinali antiandrogeni, utilizzati nel trattamento del tumore alla prostata è 20 mg una volta al giorno

È necessario seguire le istruzioni del proprio medico per quanto riguarda modo e frequenza di assunzione delle compresse. Le compresse devono essere assunte intere con un po' d'acqua, preferibilmente sempre alla stessa ora.

Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Nolvadex

Se prende più Nolvadex di quanto deve

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di Nolvadex avverta immediatamente il medico o si rivolga al più vicino ospedale.

Se dimentica di prendere Nolvadex

Nel caso in cui dimenticasse di prendere una dose, è opportuno assumerla appena possibile. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa.

Se interrompe il trattamento con Nolvadex

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista. Il trattamento con tamoxifene non deve essere interrotto, anche se il suo stato di salute migliora, a meno che non venga richiesto dal medico.

Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Nolvadex

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

L'esperienza relativa all'uso di Nolvadex nella donna è ampia. Sebbene nell'uomo sia molto più ristretta, il profilo globale degli effetti indesiderati appare simile, con l'eccezione degli eventi limitati al sesso femminile.

Interrompa il trattamento con tamoxifene e consulti immediatamente il medico in caso di insorgenza di uno dei seguenti sintomi:

• difficoltà a respirare;
• gonfiore del viso, delle labbra, della lingua e/o della gola che può causare difficoltà a deglutire;
• gonfiore delle mani, dei piedi o delle caviglie;
• orticaria.

Informi immediatamente il medico se manifesta uno qualsiasi dei seguenti sintomi:

• intorpidimento del volto o debolezza delle braccia o delle gambe e alterazioni della parola o della visione che potrebbero indicare un mancato afflusso di sangue al cervello (ictus)
• dolore al petto o mancanza di fiato (dispnea) che potrebbero essere sintomi di un coagulo di sangue nell'arteria polmonare (embolia polmonare)
• dolore alla pancia o un sanguinamento vaginale anormale che potrebbero indicare un possibile tumore dell'utero
• tosse e mancanza di fiato che potrebbero essere sintomi di una infiammazione dei polmoni (polmonite interstiziale) caratterizzata da febbre, tosse, mancanza di fiato, aumento dei globuli bianchi, un tipo di cellule del sangue (neutrofilia).

Durante il trattamento con tamoxifene, come con qualsiasi altro farmaco, si possono verificare degli effetti indesiderati, secondo la seguente frequenza, quali:

Molto comuni (possono interessare più di 1 paziente su 10)

• nausea
• ritenzione di liquidi che causa gonfiore
• perdite di sangue vaginali
• secrezione vaginale
• eruzione cutanea
• vampate di calore
• affaticamento

Comuni ( possono interessare fino a 1 paziente su 10)

• diminuzione del numero di globuli rossi nel sangue(anemia)
• opacizzazione del cristallino, la lente dell'occhio che serve per mettere a fuoco le immagini (cataratta)
• malattia della retina, la membrana più interna dell'occhio (retinopatia)
• reazioni allergiche
• elevati livelli di grassi nel sangue (trigliceridi)
• crampi alle gambe
• dolore muscolare (mialgia)
• escrescenze benigne nell'utero (fibromi uterini)
• improvvisa comparsa di debolezza, paralisi delle braccia o delle gambe, improvvisa difficoltà a parlare, camminare, difficoltà a tenere in mano le cose o difficoltà a pensare che possono essere dovuti a ridotto afflusso di sangue al cervello (ad es. ictus)
• mal di testa
• capogiri
• disturbi sensoriali (inclusi intorpidimento e alterazione del gusto)
• prurito dei genitali esterni
• alterazioni dell'endometrio, il rivestimento dell'utero (inclusi iperplasia e polipi)
• perdita dei capelli e dei peli (alopecia)
• vomito
• diarrea
• stitichezza
• variazioni dei livelli degli enzimi del fegato
• fegato con accumuli di grasso (steatosico)
• formazione e distacco di coaguli di sangue nei vasi sanguigni (inclusi trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare ed embolia polmonare)

Non comuni ( possono interessare fino a 1 paziente su 100)

• diminuzione del numero delle piastrine (trombocitopenia)
• diminuzione del numero di globuli bianchi (leucopenia)
• disturbi visivi
• infiammazione del pancreas, una ghiandola del corpo (pancreatite)
• aumento del calcio nel sangue (ipercalcemia), in pazienti con tumori disseminati alle ossa
• tumore dell'endometrio, il rivestimento dell'utero (cancro endometriale)
• infiammazione dei polmoni (polmonite interstiziale) caratterizzata da febbre, tosse, mancanza di fiato, aumento dei globuli bianchi
• grave malattia del fegato (cirrosi)

Rari (possono interessare fino a 1 paziente su 1.000)

• diminuzione del numero di un tipo di globuli bianchi (neutropenia)
• grave diminuzione del numero di globuli bianchi (agranulocitosi)
• alterazioni della membrana trasparente che ricopre l'occhio (cornea)
• malattia del nervo ottico, nervo che trasmette le immagini dall'occhio al cervello (neuropatia ottica)
• tumore all'utero
• escrescenze (polipi) della vagina
• aggravamento di un tumore (recrudescenza tumorale)
• endometriosi (quando le cellule che solitamente si ritrovano solo nel rivestimento dell'utero sono presenti in altri distretti del corpo, solitamente in altri apparati vicino all'utero)
• gonfiamento delle cisti ovariche
• grave infiammazione del nervo ottico, nervo che trasmette le immagini dall'occhio al cervello (neurite ottica)
• infiammazione del fegato (epatite)
• ristagno della bile (colestasi)
• anomalie del fegato
• danno al fegato (epatocellulare)
• morte delle cellule del fegato (necrosi epatica)
• reazione allergica caratterizzata da gonfiore del volto, labbra e gola (angioedema)
• grave reazione allergica con formazione di bolle e pustole (sindrome di Stevens-Johnson)
• infiammazione dei vasi sanguigni con formazione di rigonfiamenti e macchie della pelle (vasculiti cutanee)
• malattia del sistema immunitario caratterizzata dalla formazione di rigonfiamenti sotto la pelle (pemfigoide bolloso)
• reazione allergica caratterizzata da macchie sulla pelle (eritema multiforme)

Molto rari ( possono interessare fino a 1 paziente su 10.000)

• malattia del sistema immunitario che colpisce la pelle con la formazione di eritemi, lesioni, perdita di capelli (lupus eritematoso cutaneo)
• malattia causata dall'accumulo nel sangue di alcune proteine del fegato, le porfirine, che porta alla formazione di bolle, lesioni che si trasformano in croste e cisti sulla pelle (porfiria cutanea tarda)

Altri effetti indesiderati riportati in letteratura sono: vertigini, depressione, confusione e stanchezza.

Dai risultati di un vasto studio, della durata di 5 anni che ha coinvolto circa 13.000 donne ad alto rischio per insorgenza di cancro del seno è emerso un aumento dell'incidenza delle seguenti reazioni avverse nelle donne trattate con il tamoxifene rispetto a quelle non trattate: cancro dell'utero (adenocarcinoma endometriale e sarcoma uterino), embolia polmonare, trombosi venosa profonda, ictus, formazione di cataratta e operazioni chirurgiche per cataratta. Alcuni dei casi di tumori maligni uterini, di ictus cerebrale e di embolia polmonare hanno avuto esito fatale.

Sono stati segnalati fibromi uterini, endometriosi ed altre alterazioni endometriali incluso iperplasia e polipi.

Può verificarsi una polmonite interstiziale che può presentare gli stessi sintomi della polmonite, quali dispnea e tosse.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione al sito https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Tenere il medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione dopo SCAD. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Cosa contiene Nolvadex

Nolvadex 10 mg compresse rivestite con film

- Il principio attivo è tamoxifene citrato pari a tamoxifene 10 mg.

- Gli altri componenti sono lattosio monoidrato (vedere paragrafo . Nolvadex contiene lattosio), amido di mais, gelatina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 300, titanio diossido

Nolvadex 20 mg compresse rivestite con film

- Il principio attivo è tamoxifene citrato pari a tamoxifene 20 mg.

- Gli altri componenti sono lattosio monoidrato (vedere paragrafo 2. Nolvadex contiene lattosio), amido di mais, gelatina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 300, titanio diossido

Descrizione dell'aspetto di Nolvadex e contenuto della confezione

Nolvadex si presenta come compresse rivestite con film di colore bianco.

Nolvadex 10 mg compresse rivestite con film è disponibile in blister da 30 compresse

Nolvadex 20 mg compresse rivestite con film è disponibile in blister da 20 compresse

Ulteriori informazioni su Nolvadex sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

NOLVADEX 10 - 20 MG

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Nolvadex 10 mg compresse rivestite con film

Una compressa rivestita con film contiene:

Principio attivo: tamoxifene citrato (pari a tamoxifene) 10 mg.

Eccipienti: lattosio 117 mg.

Nolvadex 20 mg compresse rivestite con film

Una compressa rivestita con film contiene:

Principio attivo: tamoxifene citrato (pari a tamoxifene) 20 mg.

Eccipienti: lattosio 234 mg.

Per l'elenco completo degli eccipienti vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film di colore bianco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Nolvadex è indicato nel trattamento del carcinoma mammario.

Nell'uomo Nolvadex è indicato nella profilassi e nel trattamento della ginecomastia e della mastalgia causate da antiandrogeni nel trattamento in monoterapia del carcinoma prostatico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Pazienti in età adulta e anziani

Carcinoma mammario: da 20 a 40 mg in una o due somministrazioni giornaliere.

Profilassi e trattamento della ginecomastia e mastalgia causate da antiandrogeni nel trattamento in monoterapia del carcinoma prostatico: 20 mg una volta al giorno.

Bambini

L'uso di Nolvadex nei bambini non è raccomandato, in quanto la sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite (vedere sezioni 5.1 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

- Nolvadex non deve essere somministrato in caso di gravidanza (vedere anche sezione 4.6).

- Terapia preventiva in pazienti ad alto rischio di cancro mammario.

- Carcinoma duttale in situ in donne che richiedano una concomitante terapia anticoagulante o che presentino un'anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Nolvadex deve essere impiegato con cautela in pazienti con persistente leucopenia o trombocitopenia. Sono consigliabili periodici controlli della crasi ematica, piastrinemia inclusa.

Si può verificare arresto del flusso mestruale in pazienti in pre-menopausa, il che non pregiudica l'attività antitumorale del farmaco.

Durante il trattamento con Nolvadex è stata riportata un'aumentata incidenza di alterazioni dell'endometrio comprendenti iperplasia, polipi, carcinoma e sarcomi del corpo dell'utero (per lo più tumori maligni mulleriani misti). L'incidenza e il quadro di queste alterazioni suggeriscono un meccanismo di base correlato alle proprietà estrogeniche di Nolvadex. È consigliabile, quindi, che le pazienti in corso di terapia vengano sottoposte ad adeguati controlli dell'apparato genitale, in particolare dell'endometrio.

I pazienti in trattamento con tamoxifene devono essere istruiti ad avvisare immediatamente il proprio medico qualora avvertano uno qualsiasi dei seguenti sintomi: intorpidimento del volto o debolezza delle braccia o delle gambe e problemi della parola o della visione che potrebbero indicare un ictus cerebri. Lo stesso in caso di dolore toracico o dispnea che potrebbero essere sintomi di embolia polmonare o se si presenta dolore addominale o un sanguinamento vaginale anormale che potrebbero indicare un possibile cancro dell'utero. Anche in caso di tosse e dispnea che potrebbero essere sintomi di una polmonite interstiziale i pazienti dovranno essere istruiti ad avvisare il proprio medico. Deve essere richiesto ai pazienti se abbiano avuto una storia pregressa di ictus cerebri, di eventi simili all'ictus, eventi tromboembolici o cancro dell'utero.

In studi clinici con tamoxifene nel carcinoma mammario sono stati riportati secondi tumori primari a livello di siti diversi dall'endometrio e dalla mammella controlaterale; non è stata stabilita alcuna relazione causale e il significato clinico di queste osservazioni non è chiaro.

In uno studio non controllato, condotto su 28 bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di McCune Albrigth (MAS), trattate con 20 mg una volta al giorno per un periodo di tempo fino a 12 mesi, il volume medio dell'utero è risultato aumentato dopo 6 mesi di trattamento e raddoppiato al termine dello studio durato un anno. Quest'osservazione è in linea con le propriertà farmacodinamiche del tamoxifene, ma non è stata stabilita una relazione causale (vedi sezione 5.1).

In letteratura è stato riportato che i metabolizzatori lenti per il CYP2D6 hanno livelli plasmatici ridotti di endoxifene, uno dei metaboliti attivi più importanti del tamoxifene (vedere sezione 5.2). La concomitante somministrazione di farmaci che inibiscono il CYP2D6 può portare alla riduzione della concentrazione del metabolita attivo endoxifene. Pertanto, la somministrazione di potenti inibitori del CYP2D6 (ad es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o buproprone) deve, quando possibile, essere evitata durante il trattamento con tamoxifene (vedi sezioni 4.5 e 5.2).

La decisione di iniziare la terapia con tamoxifene in pazienti con carcinoma duttale in situ deve essere discussa con le pazienti, valutando insieme a loro i potenziali rischi e benefici.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti

Il medicinale contiene lattosio; i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o dal mal assorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

La somministrazione di Nolvadex non è consigliata durante l'allattamento.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

L'impiego del tamoxifene in pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti di tipo dicumarolico può aumentare significativamente l'attività anticoagulante; è consigliabile in questo caso uno stretto monitoraggio degli indici di coagulazione.

Quando Nolvadex sia somministrato in associazione con farmaci citotossici, si può verificare un maggior rischio di episodi tromboembolici (vedere anche sezione 4.8).

L'uso di tamoxifene in associazione con un inibitore dell'aromatasi come terapia adiuvante non ha mostrato un'efficacia migliore rispetto a tamoxifene da solo.

La conosciuta e principale via del metabolismo di tamoxifene nell'uomo è la demetilazione, catalizzata da enzimi CYP3A4. È stato riportato in letteratura che l' interazione farmacocinetica con la rifampicina, agente che induce il CYP3A4, comporta una riduzione dei livelli plasmatici di tamoxifene. Non è nota la rilevanza clinica di questa interazione.

Sono state riportate in letteratura interazioni farmacocinetiche con inibitori del CYP2D6, con riduzione del 65 - 75% dei livelli plasmatici di un metabolita attivo del tamoxifene, il 4-idrossi-N-desmetiltamoxifene (endoxifene). In alcuni studi, è stata riportata una ridotta efficacia del tamoxifene quando somministrato in concomitanza con alcuni antidepressivi SSRI (ad es. paroxetina). Quando possibile, la concomitante somministrazione di potenti inibitori del CYP2D6 (ad es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) deve essere evitata (vedere sezioni 4.4 e 5.2), poichè non si può escludere una riduzione dell'efficacia del tamoxifene.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza: Nolvadex è controindicato in gravidanza.

Sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione causale con il farmaco, sono stati segnalati pochi casi di aborti spontanei, anomalie congenite e morti fetali in pazienti

che avevano assunto Nolvadex.

Negli studi di tossicità sul ciclo riproduttivo nel ratto, coniglio e scimmia, il tamoxifene non ha mostrato potenziale teratogeno. Nei modelli sperimentali di sviluppo del tratto riproduttivo fetale del roditore, tamoxifene è stato associato a modificazioni simili a quelle causate da estradiolo, etinilestradiolo, clomifene e dietilstilbestrolo (DES). Sebbene la rilevanza clinica di tali modificazioni non sia nota, alcune di queste, specialmente l'adenosi vaginale, sono simili a quelle osservate nelle donne giovani che, nella vita intrauterina, avevano subito l'esposizione a DES e che presentano un rischio di 1:1000 di sviluppare un carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice.

Solo un piccolo numero di pazienti è stato esposto a tamoxifene in corso di gravidanza. Non è stato riportato che tale esposizione abbia causato una successiva adenosi vaginale o carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice nelle donne giovani che avevano subito l'esposizione a tamoxifene nella vita intrauterina.

Le pazienti devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza durante il trattamento con Nolvadex e, se sessualmente attive, devono usare contraccettivi di barriera o altri metodi contraccettivi non ormonali.

Le pazienti in pre-menopausa, prima di iniziare il trattamento, devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere la possibilità di una gravidanza in atto.

Le pazienti devono essere informate dei rischi potenziali per il feto qualora si instaurasse una gravidanza durante il trattamento con Nolvadex o nei due mesi successivi all'interruzione della terapia.

Allattamento: l'impiego di Nolvadex durante l'allattamento non è consigliato, in quanto non è noto se esso sia escreto nel latte materno. La decisione di interrompere l'allattamento o la terapia con Nolvadex deve essere valutata in base alle necessità di trattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono note interferenze sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

L'esperienza relativa all'uso di Nolvadex nella donna è ampia. Sebbene nell' uomo è molto più ristretta, il profilo globale degli eventi avversi appare simile, con l' eccezione degli eventi limitati al sesso femminile.

Nel trattamento a lungo termine, gli effetti collaterali segnalati sono meno frequenti o meno gravi rispetto a quelli osservati con androgeni ed estrogeni impiegati per il trattamento della stessa patologia.

Alcuni effetti collaterali sono attribuibili all'azione anti-estrogenica del farmaco: vampate di calore, perdite ematiche vaginali, secrezione vaginale e prurito vulvare.

In alcune pazienti in pre-menopausa Nolvadex sopprime il flusso mestruale.

Altri effetti collaterali di tipo generale sono rappresentati da intolleranza gastrointestinale, sensazione di capogiro, rash cutaneo e, in qualche caso, ritenzione di fluidi e alopecia.

Quando tali effetti collaterali sono gravi è possibile controllarli attraverso una semplice riduzione del dosaggio senza influenzare la risposta al trattamento. È necessario consultare lo specialista per valutare l'opportunità del proseguimento o della sospensione del trattamento o di eventuali modifiche dello stesso.

Sono stati riportati rash cutaneo (incluse rare segnalazioni di eritema multiforme, sindrome di Steven-Johnson, vasculiti cutanee e pemfigoide bolloso) e comunemente reazioni di ipersensibilità, incluso angioedema.

Negli stadi iniziali della terapia, nei pazienti con lesioni ossee, si è sviluppata occasionalmente ipercalcemia.

All'inizio della terapia con Nolvadex si possono verificare episodi di recrudescenza sintomatologica della malattia (flare). Tali manifestazioni sono transitorie e spesso associate ad una buona risposta alla terapia.

Sono stati segnalati casi di disturbi visivi, tra cui rari casi di alterazioni corneali e comuni casi di cataratta e retinopatia.

In pazienti in trattamento con tamoxifene sono stati segnalati casi di neuropatia ottica e di neurite ottica e, in un limitato numero di casi, si è verificata cecità.

Sono stati segnalati fibromi uterini, endometriosi ed altre alterazioni endometriali incluso iperplasia e polipi.

In pazienti trattate con Nolvadex si è osservata piastrinopenia, generalmente limitata a valori quali 80.000 - 90.000 mm³, ma a volte anche inferiori.

Nel corso di terapia con Nolvadex è stata segnalata leucopenia talvolta associata ad anemia e/o trombocitopenia. Neutropenia, talvolta grave, è stata segnalata raramente e casi di agranulocitosi sono stati riportati raramente.

Vi è evidenza di eventi ischemici cerebrovascolari che si manifestano comunemente nel corso della terapia con Nolvadex. Sono stati riportati gravi episodi tromboembolici che si manifestano comunemente nel corso di terapia con Nolvadex. Poichè l'incidenza di tali eventi risulta aumentata in pazienti affette da patologie maligne, non è stata stabilita una relazione causale con tamoxifene.

Crampi alle gambe e mialgia sono stati comunemente riportati in pazienti in terapia con Nolvadex.

Occasionalmente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale.

Nolvadex è stato associato a variazioni dei livelli degli enzimi epatici e a un quadro di più gravi anormalità epatiche, in alcuni casi fatali, tra cui fegato steatosico, colestasi ed epatite, insufficienza epatica, cirrosi e danno epatocellulare (compresa necrosi epatica).

Raramente è stato osservato un aumento di volume di cisti ovariche in pazienti trattate con Nolvadex. Nelle donne in trattamento con Nolvadex sono stati raramente osservati polipi della vagina.

Comunemente, può essere associato all'impiego di tamoxifene un incremento dei livelli sierici dei trigliceridi, in alcuni casi con pancreatite.

Altri effetti indesiderati riportati in letteratura sono: vertigini, cefalea, depressione, confusione, stanchezza.

In associazione al trattamento con Nolvadex è stata riportata un'incidenza non comune di carcinoma dell'endometrio e rari casi di sarcomi del corpo dell'utero (per lo più tumori maligni mulleriani misti).

Lupus eritematoso cutaneo è stato osservato molto raramente in pazienti trattate con Nolvadex.

Porfiria cutanea tarda è stata osservata molto raramente in pazienti trattate con Nolvadex.

Dai risultati dello studio clinico NSABP P-1, un vasto studio della durata di 5 anni che ha coinvolto circa 13.000 donne ad alto rischio per insorgenza di cancro del seno che hanno assunto tamoxifene o placebo, è emerso nelle donne trattate con il tamoxifene un aumento dell'incidenza delle seguenti reazioni avverse rispetto al gruppo di controllo:

- cancro dell'utero: adenocarcinoma endometriale (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 2,20 nel gruppo delle donne trattate contro 0,71 nel gruppo di controllo), sarcoma uterino, incluso il sarcoma misto di tipo mulleriano (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0,17 nel gruppo delle donne trattate contro 0,00 nel gruppo di controllo);

- stroke (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 1,43 nel gruppo delle donne trattate contro 1,00 nel gruppo di controllo); embolia polmonare (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0,75 nel gruppo delle donne trattate contro 0,25 nel gruppo di controllo).

Alcuni dei casi di tumori maligni uterini, di ictus e di embolia polmonare hanno avuto esito fatale. Nello stesso studio è stato rilevato anche un aumento dell'incidenza di trombosi venosa profonda, formazione di cataratta, operazioni chirurgiche per cataratta.

Gli effetti indesiderati di Nolvadex sono elencati in tabella 1.

Se non diversamente specificato, le seguenti categorie di frequenza sono state calcolate in base al numero degli effetti indesiderati riportati in uno studio di Fase III condotto su 9.366 pazienti in post-menopausa, con carcinoma mammario operabile, trattate per 5 anni e se non specificato, non si è tenuto conto della frequenza all'interno del gruppo di trattamento comparativo o del fatto che il ricercatore l'abbia considerata collegata al farmaco in studio.

Tabella 1 Effetti indesiderati mostrati da Nolvadex:

Frequenza	Classificazione per sistemi e organi	Effetto indesiderato
Molto comune (≥10%)	Patologie gastrointestinali	• Nausea
	Disturbi del metabolismo e della nutrizione	• Ritenzione dei fluidi
	Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	• Perdite ematiche vaginali
		• Secrezione vaginale
	Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	• Rash cutaneo
	Patologie vascolari	• Vampate di calore
Comune	Patologie del sistema emolinfopoietico	• Anemia
(≥1% e	Patologie dell'occhio	• Cataratta
		• Retinopatia
	Disturbi del sistema immunitario	• Reazioni di ipersensibilità
	Esami diagnostici	• Trigliceridi elevati
	Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	• Crampi alle gambe • Mialgia
	Tumori benigni, maligni e non specificati	• Fibromi uterini
	Patologie del sistema nervoso	• Eventi celebrovascolari ischemici
		• Mal di testa
		• Capogiri
	Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	• Prurito vulvare
		• Alterazioni endometriali (inclusi iperplasia e polipi)
	Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	• Alopecia
	Patologie gastrointestinali	• Vomito
		• Diarrea
		• Costipazione
	Patologie epatobiliari	• Variazioni dei livelli degli enzimi epatici
		• Fegato steatosico
	Classificazione multiple per sistemi e organi	• Eventi tromboembolici (inclusi trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)
Non comune	Patologie del sistema emolinfopoietico	• Trombocitopenia
(≥0.1% e		• Leucopenia
	Patologie dell'occhio	• Disturbi visivi
	Patologie gastrointestinali	• Pancreatite
	Disturbi del metabolismo e della nutrizione	• Ipercalcemia (in pazienti con metastasi ossee)
	Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	• Cancro endometriale
	Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	• Polmonite interstiziale
	Patologie epatobiliari	• Cirrosi al fegato
Raro	Patologie del sistema emolinfopoietico	• Neutropeniaa
(≥0.01% e		• Agranulocitosia
	Patologie dell'occhio	• Alterazioni corneali
		• Neuropatia otticaa
	Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	• Sarcoma uterino (per lo più tumori maligni mulleriani misti)a
	Patologie del sistema riproduttivo e della mammella	• Polipi della vagina
		• Recrudescenza tumoralea
	Patologie del sistema nervoso	• Neurite ottica
	Patologie epatobiliari	• Epatite
		• Colestasia
		• Anomalie epatichea
		• Danno epatocellularea
		• Necrosi epaticaa
	Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	• Angioedema
		• Sindrome di Steven-Johnsona
		• Vasculiti cutaneea
		• Pemfigoide bollosoa
		• Eritema multiformea
	Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	• Endometriosi
		• Gonfiamento delle cisti ovarichea
Molto Raro(
	Tessuto cutaneo e sottocutaneo	• Lupus eritematoso cutaneob
	Patologie congenite, familiari e genetiche	Porfiria cutanea tardab

^a Questo effetto indesiderato non è stato riportato nei soggetti trattati con tamoxifene (n = 3094) nel suddetto studio. Tuttavia è stato riportato in altri studi o è stato tratto da altre fonti. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione, ad es. 3094). Questa è calcolata come 3/3094 che equivale alla categoria di frequenza "raro".

^b L'evento non è stato osservato in altri studi clinici principali. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione di 13.357 pazienti negli studi clinici principali). Questa è calcolata come 3/13.357 che equivale alla categoria di frequenza "molto raro".

04.9 Sovradosaggio

Teoricamente un sovradosaggio dovrebbe manifestarsi con un'esaltazione degli effetti collaterali di tipo antiestrogenico.

Studi condotti in animali da esperimento hanno dimostrato che un sovradosaggio elevato (100-200 volte la dose giornaliera consigliata) può provocare effetti di tipo estrogenico.

In letteratura, è stato riportato che Nolvadex, somministrato a dosi parecchie volte quella standard, potrebbe essere associato ad un prolungamento dell'intervallo QT dell'ECG.

Non esiste un antidoto specifico per il trattamento dei casi di sovradosaggio, che pertanto deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti ormonali e sostanze correlate.

Antiestrogeni.

Codice ATC: L02BA01.

Nolvadex (tamoxifene) è un farmaco non steroideo, derivato del trifeniletilene, che mostra un complesso spettro di effetti farmacologici antiestrogenici e simil-estrogenici nei diversi tessuti.

Nelle pazienti con carcinoma mammario, a livello del tumore, il tamoxifene agisce principalmente come un antiestrogeno, inibendo il legame dell'estrogeno al recettore estrogenico.

Nell'esperienza clinica, è riconosciuto che il tamoxifene induce riduzione dei livelli ematici di colesterolo totale e delle lipoproteine a bassa densità nell'ordine del 10-20% nelle donne in post-menopausa. Inoltre, è stato riportato che il tamoxifene induce il mantenimento della densità minerale ossea nelle donne in post-menopausa.

Negli studi clinici in cui Nolvadex (tamoxifene) è stato utilizzato in pazienti con carcinoma prostatico, come terapia profilattica, in combinazione con un antiandrogeno, si è osservata una significativa riduzione della ginecomastia e della mastalgia rispetto ai pazienti che sono stati trattati con il solo antiandrogeno.

Si è inoltre osservato che Nolvadex è efficace anche nel trattamento della ginecomastia e della mastalgia comparse in pazienti in terapia con antiandrogeni.

Nei pazienti in cui la ginecomastia e la mastalgia sono comparse dopo la sospensione di Nolvadex, la reintroduzione del trattamento è risultata efficace.

In questi studi Nolvadex è stato somministrato per la durata massima di un anno, senza evidenza di alcun effetto avverso sul controllo del tumore prostatico valutato mediante il dosaggio del PSA. Non sono disponibili dati a lungo termine.

È stato condotto uno studio non controllato con un gruppo eterogeno con 28 bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di McCune Albrigth (MAS), trattate con 20 mg una volta al giorno per un periodo di tempo fino a 12 mesi. Tra le pazienti che avevano segnalato sanguinamento vaginale nel periodo antecedente lo studio, il 62% (13 pazienti su 21) non ha riscontrato sanguinamento vaginale per un periodo di 6 mesi e il 33% (7 su 21) per tutta la durata dello studio. Il volume medio dell'utero è risultato aumentato dopo 6 mesi di trattamento e raddoppiato al termine dello studio durato un anno. Quest'osservazione è in linea con le proprietà farmacodinamiche del tamoxifene, ma non è stata stabilita una relazione causale (vedere sezione 4.4). Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei bambini. In particolare, non è stato studiato l'effetto a lungo termine del tamoxifene sulla crescita, sulla pubertà e sullo sviluppo in generale.

La forma polimorfica del CYP2D6 può essere associata alla variabilità della risposta clinica al tamoxifene. Lostato di metabolizzatore lento può essere associato con una risposta ridotta. Non sono stati ancora completamente chiariti gli effetti di tali osservazioni nel trattamento dei metabolizzatori lenti del CYP2D6 (vedere sezioni 4.4, 4.5 e 5.2).

Genotipo CYP2D6

I dati clinici a disposizione suggeriscono che i pazienti omozigoti per gli alleli non funzionali del CYP2D6, possono mostrare un'efficacia ridotta del trattamento del cancro al seno con tamoxifene. Gli studi disponibili sono stati eseguiti principalmente in donne in post-menopausa (vedere sezioni 4.4 e 5.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Nolvadex dopo somministrazione orale è rapidamente assorbito. La concentrazione sierica massima viene raggiunta tra 4 e 7 ore. Le concentrazioni allo stato di equilibrio (steady state - circa 300 ng/ml) vengono raggiunte dopo 4 settimane a 40 mg/die.

Il farmaco dimostra un elevato legame all'albumina plasmatica (> 99%). Viene metabolizzato per idrossilazione, demetilazione e coniugazione dando origine a numerosi metaboliti che hanno un profilo farmacologico simile a quello del farmaco

immodificato e che contribuiscono all'effetto terapeutico.

Il tamoxifene è metabolizzato, prevalentemente a livello del CYP3A4, in N-desmetiltamoxifene; quest'ultimo viene ulteriormente metabolizzato a livello del CYP2D6 al metabolita attivo endoxifene. Nei pazienti con carenza dell'enzima CYP2D6, le concentrazioni di endoxifene sono approssimativamente inferiori del 75% rispetto a quelle in pazienti con un'attività normale del CYP2D6. Una simile riduzione dei livelli di endoxifene in circolo si ha anche con la somministrazione di potenti inibitori del CYP2D6.

L'escrezione del tamoxifene avviene principalmente per via fecale e un'emivita di eliminazione è stata calcolata pari a circa 7 gg per il farmaco immodificato mentre per l'N-desmetiltamoxifene, il principale metabolita in circolo, è risultata pari a 14 gg.

In uno studio condotto su bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di McCune Albrigth (MAS), trattate con 20 mg di tamoxifene una volta al giorno per un periodo di tempo fino a 12 mesi sono stati osservati, rispetto agli adulti, una riduzione della clearance età dipendente e un aumento dell'esposizione (AUC) con valori fino al 50 % superiori nelle pazienti più giovani.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

In una serie di test di mutagenesi in vitro e in vivo il tamoxifene non si è dimostrato mutageno. Tamoxifene è risultato genotossico in test di genotossicità in vitro e in vivo nel roditore. In studi a lungo termine con tamoxifene sono stati riportati tumori delle gonadi nel topo e tumori epatici nel ratto; non è stata stabilita la rilevanza clinica di queste osservazioni. Informazioni aggiuntive riguardanti la sua prescrizione sono riportate nella sezione 4.6.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Lattosio monoidrato, amido di mais, gelatina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 300, titanio diossido.

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

A confezionamento integro: 5 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare al riparo dalla luce e a temperatura non superiore a +30° C.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister di nylon orientato - alluminio - PVC/alluminio

Nolvadex 10 mg compresse rivestite con film: 30 compresse.

Nolvadex 20 mg compresse rivestite con film: 20 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

AstraZeneca S.p.A.

Palazzo Volta

Via F. Sforza

Basiglio (MI)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Nolvadex 10 mg compresse rivestite con film: AIC 023362039

Nolvadex 20 mg compresse rivestite con film: AIC 023362041

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Nolvadex 10 mg compresse rivestite con film: Data AIC: agosto 1976 / Data Rinnovo: giugno 2005/dicembre 2009

Nolvadex 20 mg compresse rivestite con film: Data AIC: ottobre 1985 / Data Rinnovo: giugno 2005/dicembre 2009

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

febbraio 2013

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ