Nivestim - Foglio Illustrativo

Indicazioni Perché si usa Nivestim? A cosa serve?

Che cos'è Nivestim

Nivestim contiene il principio attivo filgrastim che appartiene a un gruppo di proteine dette citochine ed è molto simile a una proteina naturale (fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF]) prodotta dall'organismo umano. Il filgrastim stimola il midollo osseo (il tessuto che produce nuove cellule del sangue) a produrre un numero maggiore di cellule ematiche, in particolare alcuni tipi di globuli bianchi. I globuli bianchi sono importanti perchè aiutano il corpo a combattere le infezioni.

A cosa serve Nivestim

Il medico le ha prescritto Nivestim per aiutare il suo organismo a produrre un numero maggiore di globuli bianchi. Il medico le spiegherà perchè le è stato prescritto Nivestim. Nivestim è utile in numerose e diverse condizioni cliniche come:

• chemioterapia
• trapianto del midollo osseo,
• neutropenia cronica grave (la neutropenia è uno stato anomalo del basso numero di un certo tipo di globuli bianchi anche noti con il termine neutrofili),
• neutropenia in pazienti con infezione HIV,
• mobilizzazione delle cellule staminali del sangue periferico.

controindicazioni Quando non dev'essere usato Nivestim

Non usi Nivestim

• se è allergico a filgrastim o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale.

Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Nivestim

Parli con il medico, farmacista o infermiere prima di assumere Nivestim:- se soffre di qualsiasi altra malattia (specialmente se lei pensa di avere un'infezione),

• se accusa tosse, febbre e difficoltà a respirare. Potrebbero essere secondari a problemi polmonari (consultare anche il paragrafo 4 "POSSIBILI EVENTI AVVERSI"),
• se soffre di anemia a cellule falciformi (una malattia ereditaria del sangue che interessa i globuli rossi),
• se accusa dolore addominale nella parte superiore sinistra oppure se accusa dolore alla spalla. Potrebbe essere una conseguenza di una patologia alla milza (vedere il paragrafo 4 "POSSIBILI EVENTI AVVERSI"),
• se soffre di malattie specifiche del sangue (ad es. sindrome di Kostmann, sindrome mielodisplastica, diversi tipi di leucemie),
• se soffre di osteoporosi. Il medico potrebbe controllare la densità delle sue ossa regolarmente.

Se deve essere sottoposto ad una scansione ossea informi il medico o l'infermiere che è in trattamento con Nivestim.

Informi subito il medico o l'infermiere se durante il trattamento con Nivestim accusa segni repentini di allergia come rash, prurito o orticaria sulla pelle, gonfiore del viso, labbra, lingua o altre parti del corpo, fiato corto, respiro sibilante o respiro difficoltoso perché questi potrebbero essere segni di una grave reazione allergica.

Mentre è in trattamento con Nivestim, potrebbe essere necessario eseguire regolarmente gli esami del sangue per la verifica del numero dei neutrofili e degli altri globuli bianchi nel sangue. Con questi dati il medico stabilisce l'efficacia del trattamento e se questo deve continuare.

Perdita di risposta a filgrastim

Se lei ha una diminuzione della risposta o un fallimento nel mantenimento della risposta al trattamento con filgrastim, il medico indagherà le ragioni, compresa la possibilità che lei abbia sviluppato anticorpi che neutralizzano l'attività di filgrastim.

Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Nivestim

Non deve essere trattato con Nivestim nelle 24 ore prima e nelle 24 ore dopo il trattamento con chemioterapici.

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Avvertenze È importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Filgrastim non è stato studiato nelle donne incinte. E' importante che informi il medico se è incinta, se crede di poter essere incita o se sta programmando una gravidanza, perchè il medico potrebbe decidere che non può usare questo medicinale. Filgrastim può avere effetti negativi sulla capacità di restare incinta o di portare a termine una gravidanza.

Non è noto se il filgrastim passa nel latte materno. Quindi, il medico potrà decidere che non può usare questo medicinale durante l'allattamento.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Filgrastim ha modesti effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Se accusa stanchezza, bisogna prestare attenzione quando guida o usa macchinari.

Nivestim contiene sorbitolo

Questo medicinale contiene sorbitolo (E420). Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri (fruttosio), lo contatti prima di prendere questo medicinale. Questo medicinale contiene anche sodio in una quantità inferiore a 1 mmol (23 mg) per dose, è quindi essenzialmente "senza sodio".

Dose, modo e tempo di somministrazione Come usare Nivestim: Posologia

Usi questo medicinale sempre ed esattamente come le ha prescritto il medico. Controlli con il medico se ha dei dubbi.

Questo medicinale viene somministrato per iniezione, o tramite infusione endovensa (gocciolamento) oppure per via sottocutanea nel tessuto situato direttamente sotto la pelle.

Se sta usando questo medicinale per iniezione sottocutanea, il medico può ritenere opportuno che lei lo inietti da solo. Il medico o l'infermiere le mostreranno come effettuare l'iniezione (le istruzioni relative all'autoiniezione sono riportate in calce al presente foglio). Non tenti di iniettarsi il medicinale da solo se non è stato appositamente addestrato. Alcune informazioni di cui ha bisogno sono riportate in calce al presente foglio, tuttavia per il trattamento appropriato della sua malattia è necessario un'attenta e constante co-operazione con il medico.

La quantità di Nivestim di cui ha bisogno dipende dalla malattia per la quale assume Nivestim e dal suo peso corporeo.

Nivestim e neutropenia associata a chemioterapia

La dose abituale negli adulti e nei bambini è di 0,5 milioni di unità (5 microgrammi) per kilogrammo di peso corporeo al giorno. Ad esempio, se pesa 60 kg la dose giornaliera è di 30 milioni di unità (300 microgrammi). Il trattamento può durare fino a 14 giorni. Per alcune malattie può essere necessario un trattamento prolungato per un massimo di circa un mese.

Nivestim e trapianto di midollo osseo

La dose iniziale abituale è di 1 milione di unità (10 microgrammi) per kilogrammo di peso corporeo al giorno per infusione. Ad esempio, se pesa 60 kg, la dose giornaliera è di 60 milioni di unità (600 microgrammi). Generalmente riceverà la prima dose almeno 24 ore dopo la chemioterapia, ma entro 24 ore dal trapianto di midollo osseo. Il medico effettuerà quindi le analisi del sangue per verificare l'effetto del trattamento e stabilirne la durata.

Nivestim e neutropenia cronica grave

La dose iniziale abituale è compresa tra 0,5 milioni (5 microgrammi) e 1,2 milioni (12 microgrammi) unità per chilogrammo di peso corporeo al giorno, in dose singola o in dose frazionata. Il medico effettuerà quindi le analisi del sangue per verificare l'effetto del trattamento e stabilire la dose più indicata per lei. In caso di neutropenia è necessario un trattamento prolungato con Nivestim.

Nivestim e neutropenia in pazienti con infezione da HIV

La dose iniziale abituale è compresa tra 0,1 (1 microgrammo) e 0,4 milioni di unità (4 microgrammi) per chilogrammo di peso corporeo al giorno. Il medico effettuerà le analisi del sangue a intervalli regolari per verificare l'effetto del trattamento. Una volta che il numero dei globuli bianchi nel sangue sia tornato a valori normali, è possibile ridurre la frequenza della somministrazione a meno di una volta al giorno. Per mantenere il numero di globuli bianchi nel sangue a valori normali può essere necessario un trattamento prolungato con Nivestim.

Nivestim e trapianto di cellule staminali del sangue periferico

Se dona cellule staminali destinate a lei stesso, la dose abituale è di 0,5 milioni (5 microgrammi) a 1 milione di unità (10 microgrammi) per chilogrammo di peso corporeo al giorno. Il trattamento con Nivestim dura fino a 2 settimane. Il medico effettuerà le analisi del sangue per stabilire il momento più opportuno per il prelievo delle cellule staminali.

Se dona cellule staminali per un'altra persona, la dose abituale è di 1 milione di unità per chilogrammo di peso corporeo al giorno. Il trattamento con Nivestim durerà per 4 - 5 giorni.

Se dimentica di usare Nivestim

Se ha dimenticato di iniettarsi una dose, contatti il medico o il farmacista e chieda loro quando iniettare la dose successiva. Non usi una doppia dose per compensare l'iniezione dimenticata.

Come termina il trattamento con Nivestim

Il medico le dirà quando interrompere di usare Nivestim. E' abbastanza normale ricevere diversi corsi di trattamento con Nivestim.

Se ha ulteriori domande sull'uso del medicinale, chieda al medico o al farmacista.

Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Nivestim

Se usa più Nivestim di quanto deve, contatti appena possibile il medico o il farmacista.

Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Nivestim

Come tutti i medicinali, queso medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Sono state segnalate reazioni di tipo allergico al filgrastim, compresa eruzione cutanea, zone cutanee rialzate pruriginose e anafilassi (debolezza, calo della pressione del sangue, difficoltà a respirare e a ingoiare e gonfiore del viso). Se lei ritiene di essere affetto da questo tipo di reazioni, interrompa le iniezioni di Nivestim e chieda immediatamente supporto medico.

Sono stati segnalati aumento della dimensione della milza e casi molto rari di rottura della milza. Alcuni casi di rottura della milza sono stati fatali. È importante che lei contatti il suo medico immediatamente se compare dolore alla parte superiore sinistra dell'addome o alla scapola perchè può essere un segno di problemi a carico della milza.

Avverta immediatamente il medico se durante il trattamento accusa uno o più dei seguenti eventi avversi:

• gonfiore o tumefazione, che possono essere correlati alla ridotta minzione, difficoltà a respirare, gonfiore addominale e sentirsi pieni, e un senso generale di stanchezza. Generalmente questi sintomi si manifestano rapidamente.

Questi possono essere i sintomi di una malattia non comune (può colpire fino a 1 persona su 100) nota con il termine "Sindrome da Perdita Capillare" che causa la fuoriuscita di sangue nel corpo dai piccoli vasi ematici e che necessita di urgenti cure mediche.

È anche molto importante informare il medico se lei ritiene di avere un'infezione. Ci sono molti modi in cui un'infezione può manifestarsi. Deve verificare che la temperatura non sia e non superi i 37,8 °C, i brividi o altri segni di infezione come rossore cutaneo, mal di gola, diarrea, dolore alle orecchie, difficoltà o dolore nell'atto respiratorio oppure problemi come tosse e asma. Questi sintomi possono essere dovuti a gravi effetti avversi polmonari, come la polmonite e la sindrome da da stress respiratorio negli adulti che possono causare il decesso. Se ha febbre o qualsiasi altro sintomo, contatti il medico immediatamente e vada direttamente in ospedale.

Se soffre di anemia a cellule falciformi, si assicuri di informare il medico prima di iniziare la terapia con Nivestim. Sono state segnalate crisi di anemia a cellule falciformi in alcuni pazienti affetti da questa malattia e trattati con filgrastim.

Eventi avversi molto comuni (colpiscono più di 1 paziente su 10)

• Sentirsi o stare male
• Dolore alle ossa e ai muscoli. Chieda al medico quale medicinale prendere per alleviare ciò
• Perdita di sangue dal naso
• Calo dei valori del glucosio nel sangue che potrebbe causarle fame, malessere, debolezza, stanchezza, tremori o confusione o casuare sudorazione, mal di testa, visione offuscata o aumento della frequenza dei battiti cardiaci
• Aumento dei valori degli enzimi epatici o variazioni degli esami ematici. Il medico eseguirà controlli sul sangue per verificare ciò
• Aumento dell'acido urico che potrebbe manifestarsi con la gotta
• Dolore al torace

Eventi avversi comuni (colpiscono fino a 1 paziente su 10)

• Debolezza
• Stanchezza generalizzata
• Mal di testa
• Stipsi o diarrea
• Perdita dell'appetito
• Infiammazione e ulcerazione della bocca e del rivestimento interno dell'intestino
• Tosse
• Mal di gola
• Caduta dei capelli
• Eruzione cutanea
• Fegato ingrossato
• Assottigliamento delle ossa
• Dolore nella sede di iniezione
• Infiammazione dei vasi ematici
• Calo delle piastrine (cellule coinvolte nella coagulazione) - con aumentato rischio di sanguinamento o lividi

Eventi avversi non comuni (colpiscono fino a 1 paziente su 100)

• Dolore non specificato
• Presenza di sangue o proteine nelle urine

Eventi avversi rari (colpiscono fino a 1 paziente su 1 000)

• Danno epatico causato dal blocco delle piccole vene all'interno del fegato (malattia veno-occlusiva)
• Un cambiamento della regolazione dei fluidi nel corpo che può determinare gonfiore

Eventi avversi molto rari (colpiscono fino a 1 paziente su 10 000)

• Anomala radiografia ai raggi X dei polmoni (infiltrazione polmonare)
• Lesioni di colore violaceo, rilevate e dolorose sugli arti e talvolta sul viso e sul collo, associate a febbre (sindrome di Sweet)
• Infiammazione dei vasi sanguigni cutanei (vasculite cutanea) • Aggravamento dell'artrite reumatoide già presente
• Variazione insolita delle urine

Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

• Gonfiore e dolore alle articolazione, come nella gotta (pseudogotta).

In pazienti sottoposti a donazione di cellule staminali o a trapianto di midollo osseo può aversi malattia da reazione del trapianto verso l'ospite (GvHD) - questa è una reazione delle cellule del donatore nei confronti della persona che riceve il trapianto; i segni ed i sintomi includono rash del palmo delle mani o della pianta dei piedi e ulcere e ferite nella bocca, nell'intestino, nel fegato, nella pelle oppure negli occhi, nei polmoni, nella vagina e nelle articolazioni.. Alcuni casi di GvHD sono stati fatali.

Gli eventi avversi che potrebbe accusare se lei è un donatore di cellule staminali per un'altra persona sono:

Eventi avversi molto comuni (colpiscono più di 1 paziente su 10)

• Mal di testa
• Dolore alle ossa o ai muscoli. Chieda al medico quale medicinale prendere per alleviare ciò
• Cambiamenti dei globuli bianchi o delle piastrine (il medico li controllerà con gli esami sul sangue)

Eventi avversi comuni (colpiscono fino a 1 paziente su 10)

• Aumento dei livelli di alcuni enzimi epatici (il medico li terrà sotto controllo)

Eventi avversi non comuni (colpiscono fino a 1 paziente su 100)

• Grave reazione allergica
• Problemi alla milza
• Aumento dei livelli di acido urico che possono manifestarsi con la gotta
• Peggioramento dell'artrite reumatoide

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista o all'infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

Scadenza e conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'imballaggio esterno e sull'etichetta della siringa dopo l'abbreviazione Scad./EXP. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare la siringa pre-riempita nella sua confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

La siringa può essere tenuta fuori frigorifero e lasciata a temperatura ambiente per un singolo periodo massimo di 7 giorni (tuttavia, non al di sopra di 25°C).

Non usi Nivestim se nota che è torbido oppure se vi sono delle particelle.

Non getti via alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene Nivestim

• Il principio attivo è filgrastim. Ogni millilitro contiene 60 milioni di unità [MU] (600 microgrammi) oppure 96 milioni di unità [MU] (960 microgrammi) di filgrastim.
• Nivestim 12 MU/ 0,2 ml soluzione iniettabile/infusione: ogni siringa preriempita contiene 12 milioni di unità (MU), 120 microgrammi di filgrastim in 0,2 ml (corrispondente a 0,6 mg/ml).
• Nivestim 30 MU/ 0,5 ml soluzione iniettabile/infusione: ogni siringa preriempita contiene 30 milioni di unità (MU), 300 microgrammi di filgrastim in 0,5 ml (corrispondente a 0,6 mg/ml).
• Nivestim 48 MU/ 0,5 ml soluzione iniettabile/infusione: ogni siringa preriempita contiene 48 milioni di unità (MU), 480 microgrammi di filgrastim in 0,5 ml (corrispondente a 0,96 mg/ml).
• Gli eccipienti sono acido acetico (glaciale), sodio idrossido, sorbitolo E420, polisorbato 80, e acqua per preparazioni iniettabili.

Descrizione dell'aspetto di Nivestim e contenuto della confezione

Nivestim è una soluzione iniettabile/infusione, limpida, incolore, in una siringa preriempita con un ago per iniezione (acciaio inossidabile) con protezione. In ogni confezione vi possono essere 1, 5, 8 o 10 siringhe.

Istruzioni per il paziente per l'autoiniezione

Questo paragrafo contiene informazioni su come iniettarsi da solo Nivestim. È importante che non tenti di iniettarsi il medicinale da solo prima di essere stato appositamente addestrato dal medico o dall'infermiere.

È anche importante che lei elimini la siringa in un contenitore a prova di puntura d'ago. Se ha dubbi o domande sull'autoiniezione, si rivolga al medico o all'infermiere.

Come effettuo l'autoiniezione?

Normalmente, Nivestim si somministra due volte al giorno per iniezione, nei tessuti situati sotto la pelle, anche nota come iniezione sottocutanea.

L'apprendimento della procedura dell'autoiniezione comporta di evitare l'attesa, a casa, dell'arrivo dell'infermiere, né tantomeno di doversi recare in ospedale o in clinica ogni giorno per ricevere l'iniezione.

Dovrà farsi l'iniezione ogni giorno alla stessa ora. Le sedi più adatte per l'iniezione sono:

• la parte frontale della coscia,
• l'addome, ad eccezione dell'area intorno all'ombelico.

È meglio cambiare sempre, ogni giorno, la sede di iniezione in modo da evitare dolore in una determinata zona.

Attrezzature richieste per la somministrazione

Sono necessarie le seguenti attrezzature quando deve effettuare un'autoiniezione per via sottocutanea:

• Una nuova siringa preriempita di Nivestim.
• Un contenitore per strumenti taglienti (a prova di puntura d'ago) per eliminare in modo sicuro le siringhe utilizzate.
• Fazzolettini antisettici (se raccomandato dal medico o dall'infermiere).

Come effettuo l'autoiniezione sottocutanea di Nivestim?

1. Cerchi di farsi l'autoiniezione all'incirca alla stessa ora ogni giorno.
2. Rimuovere la siringa di Nivestim dal frigorifero e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente (all'incirca di 25 °C). Per questo saranno richiesti 15-30 minuti. Controlli la data sulla confezione per assicurarsi che il medicinale non sia scaduto. Si accerti di avere nelle vicinanze il contenitore per la raccolta dei materiali taglienti di scarto.
3. Cerchi un punto di lavoro ben illuminato per l'iniezione e per controllare la dose che le è stata prescritta.
4. Lavi accuratamente con acqua e sapone le mani.
5. Tolga la siringa dal blister e controlli che la soluzione in essa contenuta sia chiara, incolore e praticamente senza particelle visibili. Non usi la siringa di Nivestim se il liquido presenta delle particelle in esso vaganti o nel caso in cui parte del liquido sia fuoriuscito dalla siringa.
6. Regga la siringa con l'ago puntato verso l'alto. Rimuova il cappuccio protettivo dall'ago. La siringa è adesso pronta per l'uso. E' possible la presenza di una piccola bolla d'aria nella siringa. Non deve rimuovere la bolla d'aria prima dell'iniezione. L'iniezione della soluzione in presenza di una bolla d'aria non è pericoloso.
7. Decida dove iniettare Nivestim - individui un punto sul davanti dell'addome o una parte frontale delle coscie. Selezioni, ogni volta, un diverso punto per l'iniezione. Non scelga un'area dolente, rossa, con lividi o scarificata. Se l'infermiere o il medico lo consigliano, pulisca la superficie cutanea con un disinfettante.
8. Prenda un'ampia piega cutanea tra pollice e indice, avendo cura di non toccare la zona che ha appena pulito.
9. Con l'altra mano, inserisca l'ago sotto la pelle a un angolo di circa 45°.
10. Tiri leggermente lo stantuffo per controllare che non entri sangue nella siringa. Se vede sangue nella siringa, estragga l'ago e lo inserisca in un altro punto. Prema lentamente sullo stantuffo fino a quando l'intero contenuto della siringa sia stato svuotato.
11. Dopo iniezione della soluzione estragga l'ago dalla pelle.
12. Seguendo le istruzioni di seguito, relative al dispositivo di protezione dell'ago attivo o passivo, si accerti che il dispositivo copra l'ago.
13. Riponga la siringa nel contenitore per i taglienti. Non cerchi di riposizionare il cappuccio protettivo.

• Tenga le siringhe già utilizzate fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
• Non getti MAI le siringhe nel contenitore dei rifiuti domestici.

Ricordarsi

La maggior parte delle persone riesce ad apprendere l'autoiniezione sottocutanea, ma nel caso in cui lei dovesse avere molte difficoltà, non abbia timore a chiedere aiuto e consigli al medico o all'infermiere.

Utilizzo del Dispositivo Attivo Ultrasicuro dell'Ago (Active Ultrasafe Needle Guard) per Nivestim 12 MU/0,2 ml soluzione iniettabile/infusione

La siringa preriempita è corredata di un dispositivo di sicurezza dell'ago, UltraSafe Needle Guard, che protegge dall'accidentale puntura dell'ago. Quando manipola la siringa preriempita, mantenga le mani dietro l'ago.

1. Esegua l'iniezione secondo la tecnica sopra descritta.
2. Quando ha terminato l'iniezione, far scivolare il dispositivo di protezione dell'ago in avanti fino a quando l'ago è completamente coperto (il dispositivo si aggancia a posto).

Utilizzo del Dispositivo Passivo Ultrasicuro dell'Ago (Ultrasafe Passive Needle Guard) per Nivestim 30 MU/ 0,5 ml soluzione iniettabile/infusione e Nivestim 48 MU/ 0,5 ml soluzione iniettabile/infusione

La siringa preriempita è corredata di un dispositivo di sicurezza per l'ago, UltraSafe Needle Guard, che protegge dall'accidentale puntura dell'ago. Quando manipola la siringa preriempita, mantenga le mani dietro l'ago.

1. Esegua l'iniezione secondo la tecnica sopra descritta.
2. Mentre regge la siringa con le dita appoggiate sul suo bordo di supporto eserciti una pressione sullo stantuffo fino a completamento dell'iniezione dell'intera dose. Il sistema di protezione passivo dell'ago NON si attiva se non è stata somministrata TUTTA la dose.
3. Rimuova l'ago dalla cute, quindi lasci lo stantuffo e la siringa si sposterà in avanti fino a quando il sistema di protezione avrà ricoperto l'ago e si sarà fissato a posto.

LE INFORMAZIONI SEGUENTI SONO DESTINATE ESCLUSIVAMENTE AI MEDICI O AGLI OPERATORI SANITARI

Nivestim non contiene alcun conservante. A causa del rischio di contaminazione batterica, le siringhe di Nivestim sono esclusivamente monouso.

L'esposizione accidentale a temperature di congelamento fino a 24 ore non ha effetti negativi sulla stabilità di Nivestim. La siringa pre-riempita congelata può essere scongelata e rimessa in frigorifero per l'impiego successivo. Qualora l'esposizione alle basse temperature dovesse essere maggiore di 24 ore oppure se congelata per più di una volta allora Nivestim NON deve essere più utilizzato.

Nivestim non deve essere diluito in soluzione di cloruro di sodio. Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali fatta eccezione di quelli descritti in basso. Se non diluito come sotto descritto, il filgrastim diluito potrebbe assorbirsi al vetro e ai materiali di plastica.

Se richiesto, Nivestim può essere diluito in soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%). Non si raccomanda mai la diluizione a concentrazioni finali < 0,2 MU (2 microgrammi) per ml. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. Devono essere utilizzate solo soluzioni chiare senza particelle visibili. Per i pazienti trattati con filgrastim diluito a concentrazioni inferiori a 1,5 MU (15 microgrammi) per ml, deve essere aggiunta albumina sierica umana (HSA) a una concentrazione finale di 2 mg/ml.

Esempio: in un volume finale da iniettare pari a 20 ml, le dosi totali di filgrastim inferiori a 30 MU (300 microgrammi) devono essere somministrati aggiungendo 0,2 ml di una soluzione di albumina umana 200 mg/ml (20%). Diluito con soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%), Nivestim è compatibile con il vetro e con diversi materali plastici quali PVC, poliolefina (un copolimero di polipropilene e polietilene) e polipropilene.

Dopo diluizione: la stabilità chimico e fisica in uso della soluzione per infusione diluita è stata dimostrata per 24 ore a temperature compresa tra 2 °C e 8 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell'uso che normalmente non sono superiori alle 24 ore tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

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Ulteriori informazioni su Nivestim sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

NIVESTIM 12 MU/0,2 ML SOLUZIONE INIETTABILE/INFUSIONE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 60 milioni di unità [MU] (600 mcg ) di filgrastim*.

Ogni siringa preriempita contiene 12 milioni di unità (MU) (120 mcg ) di filgrastim in 0,2 ml (0,6 mg/ml).

* fattore ricombinante metioninico stimolante le colonie granulocitarie [GCSF]) prodotto in Escherichia Coli (BL21) con tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipiente(i) con effetto noto

Ogni ml di soluzione contiene 50 mg di sorbitolo.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile/infusione.

Soluzione limpida, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Filgrastim è indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell'incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e riduzione della durata della neutropenia nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati ad alto rischio di neutropenia grave prolungata.

La sicurezza e l'efficacia di filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica.

Filgrastim è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

Nei pazienti, bambini o adulti con grave neutropenia congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili (ANC) ≤ 0,5 x 109/l, e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, la somministrazione a lungo termine di filgrastim è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e ridurre l'incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni.

Filgrastim è indicato nel trattamento della neutropenia persistente (ANC inferiore o eguale a 1,0 x 109/l) nei pazienti con infezione avanzata da HIV, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni terapeutiche siano inadeguate.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con filgrastim deve essere effettuata unicamente in collaborazione con un centro oncologico con

esperienza nel trattamento con G-CSF e in campo ematologico, e che disponga delle attrezzature diagnostiche necessarie. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con un centro di oncologia-ematologia con esperienza accettabile nel campo e presso il quale possa essere correttamente effettuato il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche.

Posologia

Chemioterapia citotossica standard

La dose raccomandata di filgrastim è di 0,5 MU (5 mcg )/kg/die. La prima dose di filgrastim deve essere somminsitrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica.

La somministrazione giornaliera di filgrastim deve proseguire fino a quando l'atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei nuetrofili non sia tornata ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemie linfoidi, la durata del trattamento richiesta per soddisfare tali criteri potrebbe raggiungere 14 giorni. Dopo il trattamento di induzione e consolidamento nella leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento può essere considerevolmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica utilizzata.

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, si osserva tipicamente un aumento transitorio della conta dei neutrofili 1-2 giorni dopo l'inizio della terapia con filgrastim. Tuttavia, per ottenere una risposta terapuetica proloungata, il trattamento con filgrastim deve proseguire fino a quando l'atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Si sconsiglia l'interruzione prematura della terapia con filgrastim prima del raggiungimento dell'atteso nadir dei neutrofili.

Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 1,0 MU (10 mcg )/kg/die.

La prima dose di Filgrastim deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e almeno 24 ore dopo l'infusione di midollo osseo.

Una volta superato il nadir dei neutrofili, la dose giornaliera di Filgrastim deve essere titolata in base alla risposta dei neutrofili come riportato di seguito:

Conta dei neutrofili	Aggiustamento posologico di Filgrastim
> 1,0 x 109/l per 3 giorni consecutivi	Ridurre a 0,5 MU/kg/die
Quindi, se l'ANC rimane > 1,0 x 109/l per altri 3 giorni consecutivi	Sospendere Filgrastim
Se l'ANC scende a valori

Mobilizzazione delle PBPC

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici ematiche periferiche

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, quando usato da solo, è di 1,0 MU (10 mcg )/kg/die per 5 - 7 giorni consecutivi. Programmazione delle leucaferesi: spesso sono sufficienti 1o 2 leucaferesi nei giorni 5 e 6. In altri casi possono essere necessarie ulteriori leucaferesi. La somministrazione di filgrastim deve essere proseguita fino all'ultima leucaferesi.

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU (5 mcg )/kg/die da somministrarsi giornalmente dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia fino a quando l'atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata a un livello normale. La leucaferesi deve essere effettuata nel periodo in cui l'ANC aumenta da 5,0 x 109/l. Nei pazienti non sottoposti a chemioterapia estensiva, un'unica leucaferesi è spesso sufficiente. In altri casi sono raccomandate ulteriori leucaferesi.

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche (PBPC) nei donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici ematiche periferiche

Per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani, filgrastim deve essere somministrato per iniezione sottocutanea alla dose di 10 mcg /kg/die per 4 - 5 giorni consecutivi. La leucaferesi deve iniziare il giorno 5 e proseguire, se necessario, fino al giorno 6, in modo da ottenere 4 x 106 CD34+ cellule/kg di peso corporeo del ricevente.

Nei pazienti affetti da neutropenia cronica grave

Neutropenia congenita: la dose raccomandata è di 1,2 MU (12 mcg )/kg/die in dose singola o in dosi frazionate.

Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU (5 mcg )/kg/die in dose singola o in dosi frazionate.

Aggiustamenti posologici: Filgrastim deve essere somministrato giornalmente fino a quando la conta dei neutrofili non abbia raggiunto e possa essere mantenuta a valori superiori a 1,5 x 109/l. Quando si è ottenuta la risposta, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere tale livello. Per mantenere una conta dei neutrofili adeguata è necessaria una somministrazione giornaliera a lungo termine. Dopo una a due settimane di terapia, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente. Successivamente, la dose può essere modificata individualmente ogni 1-2 settimane per mantenere una conta dei neutrofili media compresa tra 1,5 x 109/l e 10 x 109/l. Nei pazienti con infezioni gravi può essere preso in considerazione uno schema più rapido di incremento progressivo della dose. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi ≤ 24 mcg /kg/die. La sicurezza a lungo termine della somministrazione di filgrastim a dosi superiori a 24 mcg /kg/die nei pazienti con neutropenia cronica grave non è stata dimostrata.

Nei pazienti con infezione da HIV

Reversione della neutropenia

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 0,1 MU (1 microgrammo)/kg/die somministrati giornalmente con titolazione fino a un massimo di 0,4 MU (4 mcg)/kg/die fino a quando non sia stata raggiunta e possa essere mantenuta una conta dei nuetrofili normale (ANC > 2,0 x109/l). Negli studi clinici, > 90% dei pazienti ha risposto a queste dosi, ottenendo la reversione della neutropenia in un periodo mediano di 2 giorni.

In un piccolo numero di pazienti (

Mantenimento di una conta dei neutrofili normale

Quando si è ottenuta la reversione della neutropenia, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere una conta dei neutrofili normale. Si raccomanda un aggiustamento posologico iniziale con somministrazione a giorni alterni di 30 MU (300 mcg )/die. Possono essere necessari ulteriori aggiustamenti posologici, a seconda dell'ANC del paziente, al fine di mantenere la conta dei neutrofili a valori > 2,0 x 109/l. Negli studi clinici sono state necessarie dosi di 30 MU (300 mcg )/die da 1 a 7 giorni alla settimana per mantenere l'ANC > 2,0 x 109/l, con una frequenza mediana di somministrazione di 3 giorni alla settimana. Può essere necessaria una somministrazione a lungo termine per mantenere l'ANC > 2,0 x 109/l.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Negli studi clinici condotti con filgrastim è stato incluso solo un piccolo numero di pazienti anziani. Non sono stati effettuati studi specifici in questa popolazione di pazienti. Pertanto, non possono essere formulate raccomandazioni posologiche specifiche per questi pazienti.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Gli studi condotti con filgrastim nei pazienti con grave insufficienza renale o epatica dimostrano che il suo profile farmacocinetico e farmacodinamico è simile a quello osservato nei soggetti sani. In questi casi non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave (NCG) e patologie maligne

Negli studi clinici il sessantacinque percento dei pazienti trattati a causa di una NCG è stato di età inferiore a 18 anni. In questa fascia di età, compredente soprattutto pazienti con neutropenia congenita, l'efficacia è stata dimostrata. Non sono state osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati a causa di una neutropenia cronica grave.

I dati ottenuti negli studi clinici con pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l'efficacia del filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica.

Le raccomandazioni posologiche nei pazienti pediatrici sono identiche alle raccomandazioni valide per gli adulti sottoposti a chemioterapia citotossica mielosoppressiva.

Modo di somministrazione

Chemioterapia citotossica standard

Filgrastim può essere somministrato per iniezione sottocutanea giornaliera oppure per infusione endovenosa giornaliera diluito in soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%) in 30 minuti (vedere paragrafo 6.6 sulle istruzioni per la diluizione). Nella maggior parte dei casi, è preferibile la via sottocutanea. Esistono evidenze ottenute da uno studio con somministrazione di dose singola che l'uso endovenoso possa ridurre la durata dell'effetto. La rilevanza clinica di tale dato per la somministrazione di dosi multiple non è chiara. La scelta della via di somministrazione deve essere basata sulle condizioni cliniche del singolo paziente. Negli studi clinici randomizzati, sono state utilizzate dosi di 230 mcg /m²/die (da 4,0 a 8,4 mcg /kg/die) per via sottocutanea.

Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

Filgrastim è somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 minuti oppure per infusione endovenosa o per infusione sottocutanea continua di 24 ore. Filgrastim deve essere diluito in 20 ml di una soluzione per infusione glucosata 50 mg/ml (5%) (vedere paragrafo 6.6).

Mobilizzazione delle PBPC

Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici ematiche periferiche la dose raccomandata di filgrastim per infusione sottocutanea continua può essere somministrata in 24 ore oppure per iniezione sottocutanea singola giornaliera per 5 - 7 giorni consecutivi. Per l'infusione filgrastim deve essere diluito in 20 ml di una soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) iniettabile (vedere paragrafo 6.6).

Infezione NCG/HIV

Iniezione sottocutanea.

Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima dell'uso consultare il paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti riportati nel paragrafo 6.1.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Avvertenze speciali

Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre il regime posologico standard.

Filgrastim non deve essere somministrato ai pazienti affetti da neutropenia congenita grave (sindrome di Kostman) con anomalie citogenetiche.

In pazienti trattati con filgrastim sono state riportate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, che si verificano all'inizio o successivamente al trattamento. Sospendere definitivamente il trattamento con filgrastim in pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare filgrastim a pazienti con una storia di ipersensibilità a filgrastim o a pegfilgrastim.

Come per tutte le proteine terapeutiche, c'è un rischio potenziale di immunogenicità. La probabilità di generare anticorpi contro filgrastim è generalmente bassa. Con tutti i biologici è atteso lo sviluppo di anticorpi leganti; tuttavia, ad oggi essi non sono stati associati ad attività neutralizzante.

Proliferazione di cellule maligne

GCSF può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere riscontrati in vitro su alcune cellule non mieloidi.

La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di Filgrastim ai pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state dimostrate.

Filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta.

A causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia, nei pazienti con LMA secondaria filgrastim deve essere somministrato con cautela.

La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di filgrastim nei pazienti di età de novo e citogenetica favorevole [t(8;21), t(15;17), e inv(16)] non sono state dimostrate.

Altre precauzioni speciali

Il monitoraggio della densità ossea può essere indicato nei pazienti con osteoporosi sottostante sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi.

In seguito a somministrazione di G-CSF sono state descritte rare reazioni avverse a carico dei polmoni (> 0,01% e polmonite interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrazioni polmonari o polmonite possono essere a maggior rischio. La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrazioni polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da stress respiratorio dell'adulto (ARDS). Filgrastim deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato.

La sindrome da perdita capillare è stata riportata dopo somministrazione del fattore stimolante le colonie granulocitarie ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano i sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).

Precauzioni speciali nei pazienti oncologici

Leucocitosi

In meno del 5% dei pazienti trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 mcg/kg/die) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 x 109/l. Non sono state osservate reazioni avverse direttamente attribuibili a un tale grado di leucocitosi. Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi grave, durante la terapia con filgrastim devono essere effettuati controlli a intervalli regolari della conta leucocitaria. Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera il valore di 50 x 109/l dopo il nadir atteso. Tuttavia, durante il periodo di somministrazione di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria supera 70 x 109/l.

Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi

Deve essere prestata particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi, perchè una risposta tumorale più favorevole non è stata dimostrata e perchè la somministrazione di chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, compresi gli effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto degli agenti chemioterapici utilizzati).

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito. Particolare attenzione deve essere prestata durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia grave.

È stato dimostrato che l'impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Splenomegalia

Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati non comunemente a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Soggetti che ricevono filgrastim e che riportano dolore alla zona addominale superiore sinistra e/o dolore all'estremita della spalla devono essere valutati per ingrossamento splenico o rottura splenica.

Altre precauzioni speciali

Non è stato studiato l'effetto del filgrastim nei pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi. Per aumentare la conta dei neutrofili, filgrastim agisce principalmente sui precursori neutrofili. Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (ad esempio nei pazienti trattati con radioterapia o chemioterapia estensive o pazienti con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la risposta dei neutrofili può essere ridotta.

Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti sia casi di malattia del trapianto verso l'ospite, GvHD che decessi (vedere paragrafo 5.1).

Non è stato definito l'effetto di filgrastim sulla malattia del GvHD.

L'aumento dell'attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato a transitori referti positivi nelle immagini dell'osso. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione nell'interpretazione dei referti ossei.

Precauzioni speciali nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche.

Mobilizzazione

Non vi sono studi radomizzati di confronto prospettici tra i due metodi di mobilizzazione raccomandati (filgrastim da solo, o in associazione con chemioterapia mielodepressiva) all'interno della stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra singoli pazienti e tra i test di laboratorio di cellule CD34+ dimostra la difficoltà del confronto tra studi differenti. Pertanto è difficile raccomandare un metodo ottimale. La scelta delmetodo di mobilizzazione dovrebbe essere valutata in relazione agli obiettivi del trattamento per singolo paziente.

Esposizione pregressa ad agenti citotossici

Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (2,0 x 106 CD34+ cellule/kg) o che l'accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata.

Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sulle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione. Sostanze quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima della mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Comunque, la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU in associazione al filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di cellule progenitrici ematiche periferiche, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano l'impiego di cellule progenitrici.

Valutazione della raccolta di cellule progenitrici

Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; pertanto, i numeri ricavati da studi condotti in altri laboratori devono essere interpretati con cautela.

L'analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante.

La raccomandazione di raccogliere un numero minimo di 2,0 x 106 CD34+ cellule/kg si basa sulle esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato. Quantità superiori al numero minimo indicato appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento.

Precauzioni speciali nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche

La mobilizzazione delle PBPC non comporta un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l'obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.

La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione solo nei donatori che soddisfino i normali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, per la donazione di cellule staminali, prestando particolare attenzione ai parametri ematologici e alla presenza di malattie infettive.

La sicurezza e l'efficacia di filgrastim non sono state valutate in donatori sani di età 60 anni.

Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine

Se fosse richiesta più di una leucaferesi, i donatori con piastrine

Non deve essere effettuata la leucaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentino alterazioni note dell'emostasi.

La somministrazione di filgrastim deve essere interrotta o il dosaggio deve essere ridotto se la conta leucocitaria raggiunge valori > 70 x109/l.

I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.

Dopo l'uso di G-CSF in donatori sani sono state osservate modificazioni citogeniche transitorie. Il significato di questi cambiamenti è sconosciuto.

Il follow-up sulla sicurezza a lungo termine nei donatori è in corso. Tuttavia, il rischio di sviluppo di un clone di cellule mieloidi maligne non può essere escluso. Si raccomanda che il centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo dei donatori di cellule staminali per assicuare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.

In seguito a somministrazione di G-CSF, nei donatori sani (e nei pazienti) è stata comunemente osservata una splenomegalia generalmente asintomatica e, in casi molto rari, la rottura della milza. Alcuni casi di rottura della milza hanno avuto esito letale. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante esame fisico, ecografia). La diagnosi di rottura di milza deve essere presa in considerazione nei donatori e/o nei pazienti che presentino dolore al quadrante addominale superiore sinistro o alla scapola.

Nell'esperienza post-marketing, molto raramente sono stati segnalati eventi avversi polmonari (emottisi, emorragia polmonare, infiltrazioni polmonari, dispnea e ipossia) nei donatori normali dopo utilizzo di altri prodotti medicinali a base di filgrastim. In caso di eventi avversi polmonari sospetti o accertati, deve essere considerata l'interruzione del trattamento con filgrastim e fornita l'assistenza medica necessaria.

Precauzioni speciali in riceventi di cellule progenitrici ematiche periferiche allogeniche mobilizzate con filgrastim

I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di malattia del trapianto verso l'ospite (GvHD) acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo.

Precauzioni speciali nei pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Emocromo

La conta piastrinica deve essere controllata frequentemente, in particolare duante le prime settimane della terapia con filgrastim. L'interruzione intermittente del trattamento o la riduzione della dose di filgrastim devono essere prese in considerazione nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero con piastrine

Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell'emocromo.

Trasformazione in leucemia o in syndrome mielodisplastica

Particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra neutropenia cronica grave e altre patologie ematologiche quali anemia aplastica, mielodispalsia e leucemia mieloide. Prima dell'inzio del trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonchè una valutazione della morfologia del midollo osseo e un cariotipo.

In un numero esiguo (circa il 3%) di pazienti con neutropenia cronica grave trattati con filgrastim in studi clinici sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia. Tale evenienza è stata osservata solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim. In circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine. Se i pazienti con neutropenia cronica grave sviluppano anomalie citogenetiche, i rischi e i benefici della prosecuzione del trattamento con filgrastim devono essere valutati conattenzione; la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta qualora insorgano una SMD o una leucemia. Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con neutropenia cronica grave possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o a una trasformazione leucemica. In questi pazienti si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimativamente ogni 12 mesi).

Splenomegalia

Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati non comunemente a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Soggetti che ricevono filgrastim e che riportano dolore alla zona addominale superiore sinistra e/o dolore all'estremita della spalla devono essere valutati per ingrossamento splenico o rottura splenica.

Altre precauzioni speciali

Le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali, devono essere escluse.

La splenomegalia è un effetto diretto del trattamento con filgrastim. Negli studi clinici è stata osservata una splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti. Gli incrementi di volume, misurati radiologicamente, sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con filgrastim e hanno mostrato una tendenza alla stabilizzazione. È stato osservato che le riduzioni della dose hanno rallentato o arrestato la progressione della splenomegalia, e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia. Il volume della milza deve essere controllato regolarmente. La palpazione addominale è sufficiente per rilevare gli aumenti di volume anomali.

In un numero esiguo di pazienti si è verificata ematuria/proteinuria. L'esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi.

La sicurezza e l'efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state dimostrate.

Precauzioni speciali nei pazienti con infezione da HIV

Emocromo

La conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere controllata frequentemente, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare quotidianamente l'ANC durante i primi 2-3 giorni di somministrazione di filgrastim. Successivamente, si consiglia di determinare l'ANC almeno due volte alla settimana durante le prime 2 settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento. In caso di somministrazione intermittente di 30 MU (300 mcg)/die di filgrastim, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell'ANC. Per determinare il valore minimo o nadir dell'ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione dell'ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim.

Rischi associati ad alte dosi di prodotti medicinali mielosoppressivi

Il trattamento con filgrastim da solo non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito a terapia mielosoppressiva. Poiché, con l'impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di questi prodotti medicinali, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia o anemia. Si raccomanda un monitoraggio regolare dell'ematocrito (vedere sopra).

Infezioni e neoplasie maligne causa della mielosoppressione

Una neutropenia può essere dovuta all'infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, come Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi. Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia. Non sono stati definitivamente dimostrati gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o a neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo.

Splenomegalia

Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati non comunemente a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Soggetti che ricevono filgrastim e che riportano dolore alla zona addominale superiore sinistra e/o dolore all'estremita della spalla devono essere valutati per ingrossamento splenico o rottura splenica.

Precauzioni speciali nell'anemia a cellule falciformi o con tratto falcemico

Nei pazienti con anemia a cellule falciformi o con tratto falcemico trattati con filgrastim sono state descritte crisi falciformi, in alcuni casi letali. Nei pazienti con tratto falcemico o con anemia a cellule falciformi il medico deve usare cautela nella valutazione dell'utilizzo di filgrastim che deve essere impiegato solo dopo un'attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici.

Eccipienti

Nivestim contiene sorbitolo. I pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al fruttosio non devono utilizzare questo medicinale. Contiene anche meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, è cioè essenzialmente "senza sodio".

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La sicurezza e l'efficacia del filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state dimostrate in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l'uso di filgrastim non è consigliato nel periodo compreso tra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia. Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim e 5-Fluorouracile indicano che la neutropenia può peggiorare.

Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono state ancora studiate nell'ambito di studi clinici.

Poiché il litio favorisce il rilascio dei granulociti neutrofili, è probabile che potenzi l'effetto di filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi è evidenza che sia nociva.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso di filgrastim in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. È stata osservata nei conigli un'aumentata incidenza di aborti in seguito all'esposizione a multipli elevati delle dosi cliniche

e in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). In letteratura sono descritti casi nei quali è stata dimostrata la diffusione placentare del filgrastim in donne in gravidanza. Filgrastim non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il filgrastim venga escreto nel latte materno umano; pertanto, filgrastim non è raccomandato nelle donne che allattano con latte materno. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con filgrastim tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento con latte materno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Filgrastim non ha avuto effetti sulla riproduzione né sulla fertilità in ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Filgrastim ha modesti effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Qualora il paziente accusi stanchezza, bisogna prestare attenzione quando guida o usa macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nel corso degli studi clinici sono stati esposti a Nivestim 183 pazienti oncologici e 96 volontari sani.

Il profilo di sicurezza di filgrastim osservato in questi studi clinici era consistente con quanto riportato per il prodotto di riferimento utilizzato in questi studi.

In studi clinici in pazienti neoplastici la reazione avversa attribuibile al filgrastim alla dose raccomadata più frequente era dolore muscoloscheletrico, lieve o moderato nel 10% e grave nel 3% dei pazienti.

È stata riportata inoltre malattia da reazione del trapianto verso l'ospite (GvHD) (vedere in basso).

Nella mobilizzazione delle cellule staminali periferiche circolanti (PBPC), nei donatori sani, la reazione avversa riportata più comune è stata dolore muscoloscheletrico. Nei donatori è stata osservata leucocitosi e sempre nei donatori è stata osservata trombocitopenia in seguito a filgrastim e leucoaferesi. Sono state inoltre riportate splenomegalia e rottura splenica. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali.

In pazienti con Neutropenia Cronica Grave (NCG) le reazioni avverse più frequenti attribuibili a filgrastim sono state dolore osseo, dolore muscoloscheletrico generale e splenomegalia.

La sindrome da perdita capillare, che può essere pericolosa per la vita, se il trattamento viene ritardato, è stata riportata non comunemente (≥1/1000 a

Negli studi clinici in pazienti con HIV, le uniche reazioni avverse che sono state considerate univocamente correlate alla somministrazione di filgrastim sono state dolore muscoloscheletrico, dolore osseo da lieve a moderato e mialgia. L'incidenza di queste reazioni era simile a quella riportata nei pazienti oncologici.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse elencate di seguito e la loro frequenza sono state osservate dopo trattamento con filgrastim secondo i dati pubblicati.

Le frequenze delle reazioni avverse sono definite secondo le seguenti convenzioni:

Molto comune: ≥1/10

Comune: ≥1/100 a

Non comune: ≥1/1.000 a

Raro: ≥1/10.000 a

Molto raro:

Non nota: non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Entro ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine descrescente di gravità.

Nei pazienti oncologici

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Aumento di fosfatasi alcalina, di LDH, e di acido urico
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea
Patologie vascolari	Non comune	Sindrome da perdita capillare
	Raro	Patologie vascolari, Angiopatia
Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino	Comune	Tosse, mal di gola
	Molto raro	Infiltrazioni polmonari
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea/vomito
	Comune	Stipsi, anoressia, diarrea, mucosite
Patologie epatobiliari	Molto comune	Aumento della GGT
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Alopecia, rash cutaneo
	Molto raro	Sindrome di Sweet, vasculite cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore toracico, dolore muscoloscheletrico
	Molto raro	Esacerbazione dell'artrite reumatoide
Patologie renali e urinarie	Molto raro	Anomalie urinarie
Disturbi sistemici e del sito di somministrazione	Comune	Stanchezza, debolezza generalizzata
	Non comune	Dolore non specificato
	Molto raro	Reazione allergica

Donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Leucocitosi, trombocitopenia
	Non comune	Patologie della milza
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Comune	Fosfatasi alcalina aumentata, LDH aumentata
	Non comune	Aumento della SGOT, iperuricemia
Sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
Patologie vascolari	Non comune	Sindrome da perdita capillare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico
	Non comune	Esacerbazione dell'artitre reumatoide
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Non comune	Grave reazione allergica

Nei pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Anemia, splenomegalia
	Comune	Tromboctopenia
	Non comune	Patologie della milza
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Calo del glucosio nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della LDH, iperuricemia
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Epistassi
Patologie gastrointestinali	Comune	Diarrea
Patologie epatobiliari	Comune	Epatomegalia
Patologie della cute e del tessuto connettivo	Comune	Alopecia, vasculite cutanea, dolore nel sito di iniezione, rash
Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico
	Comune	Osteoporosi
Patologie renali e urinarie	Non comune	Ematuria, proteinuria

Nei pazienti con HIV

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Patologie della milza
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Sono stati riportati GvHD e decessi in pazienti che ricevevano G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere paragrafo 5.1).

Casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati in fase post-marketing, con l'utilizzo di fattori stimolanti le colonie granulocitarie. Questi si sono generalmente verificati in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che stavano assumendo più farmaci chemioterapici o sottopostiad aferesi (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti oncologici

Il dolore muscoloscheletrico normalmente è controllato con gli analgesici standard. Tra le reazioni avverse meno frequenti si includono le anomalie urinarie in maniera predominante lieve oppure moderata disuria.

Negli studi randomizzati, controllati verso il placebo, il filgrastim non ha aumentato l'incidenza degli eventi avversi associati alla chemioterapia citotossica. Le reazioni avverse osservate con uguale frequenza nei pazienti trattati con filgrastim chemioterapia e placebo/chemioterapia sono state nausea, vomito, alopecia, diarrea, affaticamento, anoressia, cefalea, tosse eruzioni cutanee, dolore toracico, debolezza generale, mal di gola, stipsi e dolore non specificato.

Alle dosi raccomandate, rispettivamente nel 50%, 35%, 25%, e 10% dei pazienti trattati con filgrastim sono stati segnalati aumenti reversibili, dose dipendente e normalmente da lieve a moderata della lattato-deidrogenasi, della fosfatasi alcalina, dell'acido urico sierico e della gamma-glutamiltranspeptidasi.

Occasionalmente sono stati anche segnalati aumenti transitori della pressione ematica, che non richiedeva alcun trattamento clinico.

Patologie vascolari, comprendente la malattia veno-occlusiva e alterazioni del volume dei liquidi sono state occasionalmente riportate nei pazienti trattati con alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto autologo di midollo osseo. Non è stata dimostrata una relazione causale con il filgrastim.

Rari eventi avversi di vasculite cutanea sono stati riportati in pazienti trattti con filgrastim. Non è noto il meccanismo della vasculite nei pazienti trattati con filgrastim.

Sono stati descritti casi occasionali di sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta). Tuttavia, poiché una percentuale significativa di questi pazienti presentava una diagnosi di leucemia, una condizione che notoriamente si associa alla sindrome di Sweet, una relazione causale con il filgrastim non è stata dimostrata.

In singoli casi è stata riportata un'esacerbazione dell'artrite reumatoide.

Sono stati riportati in alcuni casi rari eventi avversi polmonari che comprendevano la polmonite interstiziale, edema polmonare e infiltrazioni polmonari con insufficienza respiratoria o sindrome da da stress respiratorio dell'adulto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni allergiche: sono state segnalate reazioni di tipo allergico, compresa l'anafilassi, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione, che si manifestavano in pazienti al primo trattamento o al successivo con filgrastim. Complessivamente, le segnalazioni erano più frequenti dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del trattamento, ciò è indicativo di una relazione causale. Nei pazienti che manifestano una grave reazione allergica al filgrastim il trattamento deve essere definitivamente interrotto.

Nei pazienti con anemia a cellule falciformi o con tratto falcemico sono stati descritti casi isolati di crisi falciformi (vedere paragrafo 4.4). Dai dati clinici la frequenza è stimata come non comune.

Pseudogotta è stata riportata nei pazienti oncologici trattati con filgrastim.

Donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici ematiche periferiche

Leucocitosi (conta dei globuli bianchi (WBC) > 50 x 109/l) è stata segnalata nel 41% dei donatori e trombocitopenia (piastrine

Transitori e lievi aumenti della fosfatasi alcalina, della LDH, della SGOT e dell'acido urico sono stati segnalati nei donatori sani trattati con filgrastim che non avevano alcuna sequela clinica.

Molto raramente è stata segnalata un'esacerbazione dei sintomi artritici.

Molto raramente sono state riportate reazioni allergiche gravi.

Cefalea, ritenuta essere scatenata dal filgrastim, è stata segnalata negli studi sui donatori sani delle PBPC.

Sono stati segnalati comunemente casi asintomatici di splenomegalia e casi molto rari di rottura della milza in donatori sani e in pazienti dopo somministrazione dei fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSFs) (vedere paragrafo 4.4).

Nell'esperienza post-marketing di altri prodotti medicinali a base di filgrastim, molto raramente, sono stati segnalati eventi avversi polmonari nei donatori sani (emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari, dispnea e ipossia) (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)

Sono state riportate reazioni avverse correlate alla terapia con filgrastim nei pazienti con NCG e per alcune di esse la loro frequenza tende a diminuire nel tempo.

Tra le reazioni avverse si annovera la splenomegalia che può essere progressiva in una minoranza di casi e trombocitopenia. Subito dopo l'inizio della terapia con filgrastim sono stati segnalati cefalea e diarrea normalmente in meno del 10% dei pazienti. Sono anche stati segnalati anemia ed epistassi.

Transitori aumenti nel siero, senza alcuna sintomatologia clinica, sono stati riportati per l'acido urico, lattato deidrogenasi e fosfatasi alcalina. Sono anche stati segnalati transitori e moderati cali della glicemia non a digiuno.

Tra le reazioni avverse probabilmente correlate alla terapia con filgrastim che normalmente si manifestavano in artralgia, alopecia, osteoporosi e rash.

Nel 2% dei pazienti con NCG è stata segnalata vasculite cutanea dopo uso protratto. Ci sono stati solo alcuni casi di proteinuria/ematuria.

Nei pazienti con HIV

La splenomegalia è stata segnalata essere secondaria alla terapia con filgrastim nel ipersplenismo e nessun paziente è stato sottoposto a splenectomia. La relazione con il trattamento con il filgrastim non è nota, in quanto la splenomegalia è comune nei pazienti con infezione da HIV ed è presente a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS.

Popolazione pediatrica

I dati derivati dagli studi clinici, in pazienti pediatrici, indicano che la sicurezza e l'efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini che ricevono chemioterapia citotossica, suggerendo che non vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all'età. L'unica reazione avversa riportata in modo costante è stata dolore muscoloscheletrico che non è differente dall'esperienza nella popolazione adulta.

Ci sono dati insufficienti per una ulteriore valutazione dell'uso di filgrastim nei soggetti pediatrici.

Altre popolazioni speciali

Uso geriatrico

In generale, non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell'efficacia tra i soggetti sopra i 65 anni di età e gli adulti più giovani (> 18 anni di età), che ricevono chemioterapia citotossica e l'esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e più giovani. Non vi sono dati sufficienti per valutare l'uso di filgrastim in soggetti geriatrici per le altre indicazioni approvate di filgrastim.

Pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave (SNG)

Casi di diminuzione della densità ossea e osteoporosi sono stati riportati in pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave in trattamento cronico con filgrastim. La frequenza è stimata come "comune" dai dati provenienti dagli studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione nell'Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Gli effetti di un sovradosaggio del filgrastim non sono stati dimostrati.

La sospensione della terapia con filgrastim normalmente comporta un calo del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni e ripristino dei valori normali entro 1-7 giorni.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunostimolante, fattori stimolanti le colonie.

Codice ATC: L03AA02.

Nivestim è un medicinale biosimilare. Informazioni dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali www.ema.europa.eu

Il G-CSF umano è una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio dal midollo osseo di granulociti neutrofili funzionali. Nivestim, che contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), induce entro 24 ore un aumento marcato della conta dei neutrofili nel sangue periferico e un incremento meno marcato dei monociti. In alcuni pazienti affetti da neutropenia cronica grave, il filgrastim può indurre anche un lieve aumento del numero di eosinofili e basofili circolanti rispetto ai valori basali; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia già prima del trattamento. Alle dosi raccomandate, l'aumento del numero di neutrofili è dose-dipendente. Come dimostrato nelle analisi condotte, i neutrofili prodotti in risposta al filgrastim mostrano proprietà chemiotattiche e fagocitarie normali o aumentate. Al termine del trattamento con filgrastim, il numero di neutrofili circolanti diminuisce approssimativamente del 50% entro 1-2 giorni e raggiunge livelli normali entro 1-7 giorni.

L'utilizzo del filgrastim nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica riduce in misura signficativa l'incidenza, la gravità e la durata della nuetropenia e della neutropenia febbrile. Il trattamento con filgrastim riduce in misura significativa la durata della neutropenia febbrile, l'uso di antibiotici e l'ospedalizzazione dopo chemioterapia di induzione nella leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. In entrambi i casi, l'incidenza della febbre e delle infezioni documentate non è stata ridotta. La durata della febbre non è stata ridotta nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.

L'impiego del filgrastim, sia in monoterapia che dopo chemioterapia, mobilizza le cellule progenitrici emopoietiche nel sangue periferico. Tali cellule ematiche progenitrici autologhe periferiche (PBPCs) possonoessere prelevate e reinfuse dopo chemioterapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al trapianto di midollo osseo. L'infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico e riduce quindi la durata del rischio di complianze emorragiche e la necessità di trasfusioni di trombociti.

I riceventi delle cellule progenitrici ematiche allogeniche periferiche mobilizzate con filgrastim, rispetto ai trapiantati con midollo osseo allogenico, riportavano un significativo rapido recupero ematologico con conseguente significativo recupero del tempo senza apporto di trombociti.

Uno studio europeo retrospettivo, nel quale è stato analizzato l'uso del G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti con leucemie acute, ha indicato un aumento del rischio di GvHD, e mortalità in seguito a somministrazione di G-CSF (TRM). In un altro studio retrospettivo internazionale, condotto con pazienti con leucemie mieloidi acute e croniche, non è stato osservato alcun effetto sul rischio di GvHD, TRM e mortalità. In una meta-analisi di studi sul trapianto allogenico, comprendente i risultati di nove studi prospettici randomizzati, 8 studi retrospettivi e 1 studio caso-controllo, non sono stati osservati effetti sul rischio di GvHD acuta, GvHD cronica o mortalità precoce correlata al trattamento.

Rischio relativo (IC 95%) di GvHD e TRM In seguito a trattamento con G-CSF dopo trapianto di midollo osseo
Pubblicazione	Periodo di studio	N	GvHD acuta di grado II - IV	GvHD cronica	TRM
Meta-Analisi (2003)	1986 - 2001a	1198	1,08 (0,87, 1,33)	1,02 (0,82, 1,26)	0,70 (0,38, 1,31)
Studio Retrospettivo Europeo (2004)	1992 - 2002b	1789	1,33 (1,08, 1,64)	1,29 (1,02, 1,61)	1,73 (1,30, 2,32)
Studio Retrospettivo Internazionale (2006)	1995 - 2000b	2110	1,11 (0,86, 1,42)	1,10 (0,86, 1,39)	1,26 (0,95, 1,67)

a L'analisi comprende gli studi riguardanti il trapianto di midollo osseo nel periodo in questione; in alcuni studi è stato utilizzato il GM-CSF

b L'analisi comprende i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo nel periodo in questione

Uso di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani prima del trapianto allogenico delle PBPC consente di ottenere un recupero, nella maggior parte dei donatori dopo due leucaferesi, di 4 x 106 CD34+ cellule/kg per peso corporeo del ricevente. Ai donatori normali si somministra una dose di 10 mcg/kg/die, per via sottocutanea per 4-5 giorni consecutivi.

L'uso di filgrastim nei pazienti, adulti e bambini, con neutropenia cronica grave (neutropenia congenita grave, ciclica e idiopatica) induce un aumento marcato della conta assoluta dei neutrofili nel sangue periferico e una riduzione degli episodi infettivi e degli eventi correlati.

L'uso di filgrastim nei pazienti con infezione da HIV mantiene la conta dei neutrofili ai livelli normali e consente così di somministrare i farmaci antivirali e/o mielosoppressivi secondo le modalità previste. Non vi è alcuna evidenza che i pazienti affetti da infezione da HIV e trattati con filgrastim mostrino un aumento della replicazione dell'HIV.

Come è stato osservato con altri fattori di crescita emopoietici, anche il G-CSF mostra in vitro un effetto stimolante sulle cellule endoteliali umane.

L'efficacia e la sicurezza di Nivestim è stata studiata in studi randomizzati e controllati di fase III nel tumore della mammella. Non sono state riscontrate rilevanti differenze tra Nivestim e il prodotto di riferimento per ciò che concerne la durata della neutropenia grave e l'incidenza della neutropenia febrile.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Uno studio randomizzato, in chiaro, a dosi singole, controllato rispetto al comparatore, in doppo crossover condotto su 46 volontari sani ha mostrato che il profilo farmacocinetico di Nivestim era confrontabile a quello del prodotto di riferimento dopo trattamento sottocutaneo ed endovenoso.

In un altro studio randomizzato, in doppio cieco, a dosi multiple, controllato rispetto al comparatore, in doppio crossover su 50 volontari sani ha mostrato che il profilo farmacocinetico di Nivestim era confrontabile a quello del prodotto di riferimento dopo trattamento sottocutaneo.

La clearance del filgrastim è stata dimostrata seguire la farmacocinetica di primo ordine sia dopo trattamento sottocutaneo che endovenoso. L'emivita di eliminazione sierica del filgrastim è di circa 3,5 ore, con una velocità di eliminazione di circa 0,6 ml/min/kg. L'infusione continua di filgrastim in un lasso di tempo di 28 giorni, in pazienti in fase di recupero da trapianto autologo del midollo osseo, non ha evidenziato alcun accumulo del medicinale con emivita confrontabile. Pertanto, si evidenzia una correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione sierica del filgrastim, a prescindere se somministrato per via endovenosa oppure sottocutanea. Dopo somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandati, le concentrazioni sieriche venivano mantenute al di sopra di 10 ng/ml per 8 - 16 ore. Il volume di distribuzione nel sangue è di circa 150 ml/kg.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Filgrastim è stato studiato in studi di tossicità per dosi ripetute fino ad 1 anno di durata che hanno rivelato cambiamenti attribuibili agli effetti farmacologici attesi inclusi aumento dei leucociti, iperplasia mieloide in sede midollare, granulocitopoiesi extramidollare e ingrossamento splenico.

Questi cambiamenti sono tutti reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Gli effetti del filgrastim sullo sviluppo prenatale sono stati studiati nei ratti e nei conigli. La somministrazione intravenosa (80 mcg/kg/giorno) di filgrastim nei conigli durante il periodo di organogenesi ha mostrato tossicita materna ed un incremento di aborti spontanei, perdita post-impianto e diminuzione della grandezza media della figliata viva e del peso fetale.

Sulla base dei dati riportati per un altro prodotto filgrastim, sono stati osservati risultati simili oltre all'incremento delle malformazioni fetali alla dose di 100 mcg/kg/giorno, una dose di tossicità materna che corrisponde ad un'esposizione sistemica di circa 50-90 volte l'esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose clinica di 5 mcg/kg/giorno. Il livello al quale non è stato osservato un effetto avverso per la tossicità embriofetale in questo studio era 10 mcg/kg/giorno, che corrispondeva ad un'esposizione sistemica di circa 3-5 volte l'esposizione osservata nei pazienti trattati con la dose clinica.

Nei ratti gravidi, non è stata osservata tossicità materna o fetale alle dosi superiori a 575 mcg/kg/giorno. La somministrazione di filgrastim alla prole dei ratti durante i periodi peri-natale e di allattamento ha mostrato un ritardo nella differenziazione esterna e ritardo nella crescita (≥ 20 mcg/kg/giorno) e un tasso di sopravvivenza leggermente ridotto (100 mcg/kg/giorno).

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti maschi o femmine per filgrastim.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Acido acetico, glaciale

Idrossido di sodio

Sorbitolo (E420)

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Nivestim non deve essere diluito con soluzioni di sodio cloruro.

Il filgrastim diluito può essere assorbito dal vetro e dai materiali plastici a meno che non sia diluito in una soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione (vedere il paragrafo 6.6).

Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali salvo quelli elencati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

Siringa preriempita

30 mesi.

Dopo diluizione

La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione per infusione diluita è stata dimostrata per 24 ore a temperature compresa tra 2° C e 8° C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se il medicinale non viene usato immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell'uso; il medicinale può essere conservato per un massimo di 24 ore a temperatura compresa tra 2° C e 8° C, a meno che la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero (2° C - 8° C).

Non congelare.

Conservare le siringhe pre-riempite nella confezione esterna per proteggerle dalla luce.

L'esposizione accidentale a temperature di congelamento fino a 24 ore non ha effetti negativi sulla stabilità di Nivestim. La siringa pre-riempita congelata può essere scongelata e rimessa in frigorifero per l'impiego successivo. Qualora l'esposizione alle basse temperature dovesse essere maggiore di 24 ore oppure se congelata per più di una volta allora Nivestim NON deve essere più utilizzato.

Entro il suo periodo di validità e per l'impiego ambulatoriale, il paziente può rimuovere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non al di sopra di 25° C) per una sola volta e fino a 7 giorni. Al termine di questo periodo, il prodotto non deve essere più messo in frigorifero e va eliminato.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo diluizione, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Siringa preriempita (vetro tipo I) con ago per iniezione (acciaio inossidabile) con dispositivo di sicurezza per l'ago, contenente 0,2 ml di soluzione iniettabile/infusione.

Confezione da 1, 5 o 10 siringhe preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Se necessario, Nivestim può essere diluito in soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%).

La diluizione a concentrazione finale inferiore a 0,2 MU (2 mcg ) per ml non è mai raccomandata.

La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. Devono essere utilizzate solo le soluzioni limpide e prive di particelle.

Nei pazienti trattati con filgrastim diluito a concentrazioni inferiore a 1,5 MU (15 mcg ) per ml, deve essere aggiunta albumina sierica umana (HSA) a una concentrazione finale di 2 mg/ml.

Esempio: in un volume finale da iniettare pari a 20 ml, dosi totali di filgrastim inferiori a 30 MU (300 mcg ) devono essere somministrati aggiungendo 0,2 ml di soluzione di albumina umana 20%.

Filgrastim diluito in soluzione glucosata a 50 mg/ml (5%) è compatibile con il vetro e con numerose materie plastiche compresi PVC, poliolefina (un copolimero del polipropilene e del polietilene) e polipropilene.

Nivestim non contiene conservati. A causa del rischio di contaminazione batterica, le siringhe di Nivestim sono esclusivamente monouso. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere eliminati conformemente alle disposizioni locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Hospira UK Limited

Queensway

Royal Leamington Spa

Warwickshire CV31 3RW

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/10/631/001

040158014

EU/1/10/631/002

040158026

EU/1/10/631/003

040158038

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 08 giugno 2010

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

D.CCE Maggio 2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ