Malarone Bambini - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Malarone Bambini? A cosa serve?

Malarone Bambini appartiene ad un gruppo di medicinali chiamati antimalarici. Contiene due principi attivi, atovaquone e proguanile cloridrato.

A cosa serve Malarone Bambini

Malarone Bambini viene impiegato in due casi:

• per la prevenzione della malaria (per bambini di peso compreso tra gli 11 kg e i 40 kg)
• per il trattamento della malaria (per bambini di peso compreso nell'intervallo 5 kg -

Vedere paragrafo 3, Come prendere Malarone Bambini.

Anche se questo medicinale è usato di solito nei bambini e negli adolescenti, può anche essere prescritto per gli adulti di peso inferiore ai 40 kg. 8.

La malaria si diffonde attraverso la puntura di una zanzara infetta che trasmette il parassita della malaria (Plasmodium falciparum) nel flusso sanguigno. Malarone Bambini previene la malaria uccidendo questo parassita. Malarone Bambini uccide questi parassiti anche nei soggetti già infettati dalla malaria.

Protegga il suo bambino dal contagio della malaria.

I soggetti di ogni età possono contrarre la malaria. È una malattia grave, ma può essere prevenuta.

È molto importante che, oltre ad assumere Malarone Bambini, si prendano precauzioni per evitare di venire punti dalle zanzare.

• Usare un repellente contro gli insetti sulle zone della pelle esposte.
• Usare vestiti di colore chiaro che coprono gran parte del corpo, specialmente dopo il tramonto dato che questo è il periodo di maggiore attività delle zanzare.
• Dormire in una stanza protetta da zanzariere o dormire sotto una zanzariera impregnata d'insetticida.
• Chiudere le porte e le finestre al tramonto se queste non sono dotate di zanzariere.
• Usare un insetticida (piastrine, spray, apparecchi a spina) per liberare la stanza dagli insetti o impedire alle zanzare di entrarvi.

Se necessita di ulteriori informazioni, si rivolga al medico o al farmacista.

Nonostante queste necessarie precauzioni, è ancora possibile contrarre la malaria. Alcuni tipi di infezioni malariche provocano sintomi dopo un lungo periodo di tempo, pertanto la malattia può manifestarsi dopo molti giorni, settimane o addirittura mesi dal ritorno dall'estero.

Faccia visitare immediatamente il suo bambino dal medico se al ritorno a casa presenta sintomi quali febbre elevata, mal di testa, brividi e stanchezza.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Malarone Bambini

Non prendere Malarone Bambini:

• se il suo bambino è allergico all'atovaquone, al proguanile cloridrato o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)
• per la prevenzione della malaria, se il suo bambino ha una malattia renale grave.

Informi il medico se l'uno o l'altro caso riguarda il suo bambino.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Malarone Bambini

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Malarone Bambini se:

• lei/il suo bambino ha malattie renali gravi
• il suo bambino viene trattato per la Malaria e pesa meno di 5 kg o sta assumendo Malarone Bambini per prevenire la Malaria e ha un peso inferiore agli 11 kg

Informi il medico o il farmacisa se uno dei casi la riguarda.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Malarone Bambini

Altri medicinali e Malarone Bambini

Informi il medico o il farmacista se il suo bambino sta assumendo, ha recentemente assunto, o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

Alcuni medicinali possono influenzare l'azione di Malarone Bambini, o Malarone Bambini stesso può potenziare o indebolire l'efficacia di altri medicinali assunti in contemporanea. Questi comprendono:

• metoclopramide, impiegato per il trattamento di nausea e vomito
• gli antibiotici tetraciclina, rifampicina e rifabutina
• efavirenz o alcuni inibitori della proteasi potenti utilizzati per il trattamento dell'HIV
• warfarin e altri medicinali che bloccano la coagulazione del sangue
• etoposide utilizzato per il trattamento del cancro

Informi il medico se il suo bambino sta assumendo uno qualsiasi di questi medicinali. Il medico può decidere che Malarone Bambini non è adatto a lui, o che ha bisogno di sottoporsi ad ulteriori esami durante l'assunzione di Malarone Bambini.

Si ricordi di informare il medico se il suo bambino comincia ad assumere altri medicinali in contemporanea a Malarone Bambini.

Malarone Bambini con cibo e bevande

Assuma Malarone Bambini con del cibo o con una bevanda a base di latte, se possibile. In questo modo il suo corpo/il corpo del suo bambino assorbirà una quantità maggiore di Malarone Bambini e il trattamento sarà più efficace.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento al seno

Se lei o la bambina è in gravidanza, non prenda Malarone Bambini a meno che non glielo raccomandi il medico.

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere Malarone Bambini.

Non allatti al seno mentre prende Malarone Bambini dato che i componenti di Malarone Bambini possono passare nel latte materno e nuocere al bambino.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Se ha dei capogiri, non guidi veicoli

Malarone Bambini provoca in alcune persone dei capogiri. Se questo le capita, non guidi veicoli, non usi macchinari, non prenda parte ad attività che possano mettere a rischio lei o gli altri.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Malarone Bambini: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Assuma Malarone Bambini con del cibo o con una bevanda a base di latte, se possibile. Le compresse devono essere ingoiate intere. Tuttavia, per i bambini che trovano difficoltà ad inghiottirle, possono essere schiacciate subito prima di venire assunte e mischiate al cibo o ad una bevanda a base di latte.

È meglio assumere Malarone Bambini ogni giorno alla stessa ora.

Se il suo bambino vomita

Per la prevenzione della malaria:

• se il suo bambino vomita entro 1 ora dall'assunzione di Malarone Bambini, gliene dia immediatamente un'altra dose
• è importante seguire il ciclo completo con Malarone Bambini. Se a causa del vomito il suo bambino deve assumere ulteriori compresse, può aver bisogno di un'altra prescrizione.
• se il suo bambino ha vomitato, è particolarmente importante usare ulteriori mezzi di protezione, come i repellenti e le zanzariere. A causa della ridotta quantità assorbita, Malarone Bambini può non essere del tutto efficace.

Per il trattamento della malaria:

• se il suo bambino vomita e ha diarrea informi il medico. Il suo bambino dovrà sottoporsi a regolari esami del sangue. Malarone Bambini può non essere del tutto efficace a causa della ridotta quantità assorbita. Gli esami verificheranno se il parassita della malaria è stato eliminato dal suo sangue.

Per prevenire la malaria

La dose raccomandata per prevenire la malaria dipende dal peso del suo bambino.

11-20 kg - 1 compressa una volta al giorno

21-30 kg - 2 compresse una volta al giorno (come dose singola)

31-40 kg - 3 compresse una volta al giorno (come dose singola)

Per prevenire la malaria negli adulti:

• cominci a prendere Malarone Bambini 1 o 2 giorni prima di partire per una zona malarica
• continui a prendere Malarone Bambini ogni giorno durante tutta la durata del soggiorno
• continui a prendere Malarone Bambini per altri 7 giorni dal suo ritorno in una zona libera da malaria.

Per una protezione massima il suo bambino deve seguire il trattamento per intero.

Per il trattamento della malaria

La dose raccomandata per il trattamento della malaria dipende dal peso del suo bambino.

5-8 kg - 2 compresse una volta al giorno per 3 giorni

9-10 kg - 3 compresse una volta al giorno per 3 giorni

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Malarone Bambini

Se il suo bambino prende più Malarone Bambini di quanto deve

Chieda consiglio al medico o al farmacista. Se possibile, gli mostri la confezione di Malarone Bambini.

Se ci si dimentica di prendere Malarone Bambini

È molto importante che il suo bambino segua interamente la cura con Malarone Bambini. Se dimentica di dare al suo bambino 1 dose, non si preoccupi. Gli dia la prossima dose non appena se ne ricorda. Continui poi il trattamento come prima.

Non prendere una dose aggiuntiva per compensare la dimenticanza della dose. Assuma la prossima dose al solito orario.

Non interrompere il trattamento con Malarone Bambini senza il parere del medico

Continuare ad assumere Malarone Bambini per 7 giorni dal ritorno in una zona libera da malaria.

Seguire interamente la cura con Malarone per avere la massima protezione. Interromperla prima espone il suo bambino al rischio di contrarre la malaria, dato che ci vogliono 7 giorni per essere certi che eventuali parassiti presenti nel sangue a seguito di una puntura di zanzara infetta siano stati uccisi.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico, o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Malarone Bambini

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Fare attenzione alle seguenti reazioni gravi. Queste si sono verificate in un piccolo numero di persone, ma la loro esatta frequenza è sconosciuta.

Reazioni allergiche gravi - i sintomi comprendono:

• eruzione cutanea e prurito
• sibilo respiratorio improvviso, oppressione del petto o della gola o difficoltà di respirazione
• gonfiore delle palpebre, del viso, delle labbra, della lingua o di altre parti del corpo

Contatti immediatamente un medico se il suo bambino presenta uno qualsiasi di questi sintomi. Smetta immediatamente di dare Malarone Bambini.

Reazioni cutanee gravi

• eruzione cutanea, che può presentare vescicole e apparire come piccoli bersagli (macchie centrali scure, circondate da area di colore più chiaro con un anello scuro attorno al bordo) (eritema multiforme)
• eruzione cutanea diffusa grave con vescicole ed esfoliazione della pelle, che si verificano in modo particolare attorno alla bocca, al naso agli occhi e ai genitali (sindrome di Stevens-Johnson)

Se nota uno qualsiasi di questi effetti contatti urgentemente un medico.

Molti degli altri effetti indesiderati riportati, sono stati lievi e di breve durata:

Effetti indesiderati molto comuni

Questi possono verificarsi in più di 1 ogni 10 persone:

• mal di testa
• sentirsi ammalato e essere ammalato (nausea e vomito)
• mal di stomaco
• diarrea.

Effetti indesiderati comuni

Questi possono verificarsi fino a 1 ogni 10 persone:

• capogiro
• disturbi del sonno (insonnia)
• sogni strani
• depressione
• perdita di appetito
• febbre
• eruzione cutanea che può essere pruriginosa
• tosse.

Effetti indesiderati comuni che possono essere rilevati dagli esami del sangue sono:

• numero ridotto di globuli rossi (anemia) che può causare stanchezza, mal di testa e respiro corto
• numero ridotto di globuli bianchi (neutropenia) che può renderla più sensibile alle infezioni
• bassi livelli di sodio nel sangue (iponatriemia)
• un aumento degli enzimi del fegato.

Effetti indesiderati non comuni

Questi possono verificarsi fino a 1 ogni 100 persone:

• ansia
• una inusuale consapevolezza di anormali battiti del cuore (palpitazioni)
• gonfiore e rossore della bocca
• perdita di capelli

Effetti indesiderati non comuni che possono essere rilevati dagli esami del sangue:

• un aumento dell'amilasi (un enzima prodotto dal pancreas)

Effetti indesiderati rari

Questi possono verificarsi fino a 1 ogni 1.000 persone:

• vedere o sentire cose che non esistono (allucinazioni)

Altri effetti indesiderati

Altri effetti indesiderati si sono verificati in un piccolo numero di persone ma la loro frequenza esatta rimane sconosciuta.

• infiammazione del fegato (epatite)
• ostruzione dei dotti biliari (colestasi)
• aumento della frequenza cardiaca (tachicardia)
• infiammazione dei vasi sanguigni (vasculite) che può manifestarsi con macchie rosse o violacee in rilievo sulla pelle, ma che può interessare anche altre parti del corpo
• convulsioni
• attacchi di panico, pianto
• incubi
• formazione di ulcere in bocca
• vescicole
• esfoliazione della pelle
• aumento della sensibilità della pelle alla luce solare
• grave problema di salute mentale in cui la persona perde il contatto con la realtà e non è in grado di pensare e giudicare con chiarezza

Altri effetti indesiderati che possono essere rilevati dagli esami del sangue:

• Diminuzione di tutti i tipi di cellule sanguigne (pancitopenia)

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola di cartone.

Malarone Bambini non richiede nessuna particolare condizione di conservazione.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente..0

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene Malarone Bambini

I principi attivi sono: 62,5 mg di atovaquone e 25 mg di proguanile cloridrato in ciascuna compressa.

Gli eccipienti sono:

nucleo della compressa: polossamero 188, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, povidone K30, sodio amido glicolato (tipo A), magnesio stearato

rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido (E171), ferro ossido rosso (E172), macrogol 400 e polietilenglicole 8000 (vedere paragrafo 2).

Informi il medico, prima di dare Malarone Bambini al suo bambino qualora fosse allergico ad uno qualsiasi di questi ingredienti.

Descrizione dell'aspetto di Malarone Bambini e contenuto della confezione

Le compresse di Malarone Bambini sono rotonde, rivestite con film rosa. Sono confezionate in blister contenenti 12 compresse.

Ulteriori informazioni su Malarone Bambini sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

MALARONE BAMBINI 62,5 MG/25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa di Malarone Bambini contiene 62,5 mg di atovaquone e 25 mg di proguanile cloridrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore rosa con inciso su un lato "GX CG7".

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Malarone Bambini è un'associazione a dose fissa di atovaquone e proguanile cloridrato, con attività schizonticida ematica e con attività anche contro gli schizonti epatici di Plasmodium falciparum. È indicato per:

Profilassi della malaria da P. falciparum in soggetti di peso pari a 11-40 Kg.

Trattamento della malaria acuta, non complicata da P. falciparum in bambini di peso ≥5 kg e

Per il trattamento della malaria in fase acuta non complicata da P. falciparum in soggetti di peso pari a 11-40 kg occorre fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di MALARONE.

Malarone può essere efficace contro il P. falciparum resistente ad uno o più degli altri agenti antimalarici. Di conseguenza, Malarone può essere particolarmente adatto per la profilassi e nel trattamento contro le infezioni da P. falciparum in quelle aree dove tale specie è notoriamente resistente ad uno o più degli altri agenti antimalarici e anche per il trattamento di pazienti che sono stati infettati da P. falciparum nelle stesse aree.

Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali e le informazioni locali sulla prevalenza delle resistenze ai farmaci antimalarici. Le linee guida ufficiali includono generalmente quelle pubblicate dall'Organizzazione Mondiale della Sanità e le linee guida delle autorità sanitarie.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Modo di somministrazione

La dose giornaliera deve essere assunta in un'unica somministrazione giornaliera con il cibo o con una bevanda a base di latte (per garantire il massimo assorbimento) alla stessa ora ogni giorno.

Se i pazienti non sono in grado di assumere il cibo, si deve somministrare Malarone Bambini, ma l'esposizione sistemica di atovaquone sarà ridotta. Nel caso si verifichi vomito entro un'ora dalla somministrazione, una seconda dose deve essere assunta.

Malarone Bambini deve preferibilmente essere ingerito intero. Nel caso venissero riscontrate difficoltà nella somministrazione ai bambini piccoli, le compresse possono essere frantumate e mescolate con del cibo o con una bevanda a base di latte appena prima della somministrazione.

Posologia

Il dosaggio per la profilassi e il trattamento della malaria acuta, non complicata da P. falciparum nei bambini si basa sul loro peso corporeo.

Profilassi

Dosaggio in soggetti di peso pari a 11-40 Kg

Dosaggio giornaliero

Peso corporeo (Kg)	Atovaquone (mg)	Proguanile (mg)	N° di compresse
11-20	62,5	25	1 cpr di Malarone Bambini
21-30	125	50	2 cpr di Malarone Bambini
31-40	187,5	75	3 cpr di Malarone Bambini
>40	250	100	I soggetti di peso superiore ai 40 Kg devono assumere 1 cpr al giorno di Malarone 250/100 mg
			Si faccia riferimento al RCP di Malarone compresse 250/100 mg

Non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Malarone Bambini nella profilassi della malaria in bambini con peso inferiore agli 11 Kg.

La profilassi deve:

• iniziare 24 o 48 ore prima di entrare in un'area in cui la malaria sia endemica,

• continuare durante il periodo di permanenza,

• continuare per 7 giorni dopo aver lasciato l'area.

Nei residenti nelle aree endemiche (soggetti semi-immuni), la sicurezza e l'efficacia di Malarone Bambini sono state dimostrate negli studi della durata fino a 12 settimane (vedere paragrafo 5.1).

In soggetti non-immuni, la durata media dell'esposizione in studi clinici è stata di 27 giorni.

Trattamento

Dosaggio in soggetti di peso pari a 5-

Dosaggio giornaliero

Peso corporeo (Kg)	Atovaquone (mg)	Proguanile (mg)	Regime posologico
5-8	125	50	Due compresse al giorno di Malarone Bambini per 3 giorni consecutivi
9-10	187,5	75	Tre compresse al giorno di Malarone Bambini per 3 giorni consecutivi
≥11	Si faccia riferimento al RCP di Malarone compresse 250/100 mg

Non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Malarone Bambini per il trattamento della malaria in bambini con peso inferiore ai 5 Kg.

Per gli individui con un peso di 11 kg o più, la prima scelta per il trattamento della malaria acuta, non complicata da P. falciparum è il Malarone compresse (250/100 mg). Si prega di consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del Malarone compresse per il dosaggio raccomandato per questa fascia di peso. Malarone compresse ha un dosaggio quattro volte superiore rispetto a quello di Malarone Bambini.

Malarone Bambini può essere utilizzato nei casi in cui Malarone compresse non sia disponibile.

Dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità epatica

Non ci sono studi in bambini con ridotta funzionalità epatica. Tuttavia, uno studio di farmacocinetica condotto sugli adulti indica che non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata. Benchè non siano stati condotti studi in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, non si prevedono speciali precauzioni o aggiustamenti del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità renale

Non ci sono studi in bambini con ridotta funzionalità renale. Tuttavia, studi di farmacocinetica negli adulti indicano che non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Data la carenza di informazioni relative all'appropriatezza del dosaggio, Malarone è controindicato nella profilassi della malaria in adulti e bambini con insufficienza renale grave (clearance della creatinina

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Malarone Bambini è controindicato nella profilassi della malaria da P. falciparum in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Qualora le persone che assumono Malarone Bambini per la profilassi o il trattamento della malaria vomitino entro un'ora dalla somministrazione, essi devono assumerne una seconda dose. Nel caso di diarrea, deve essere continuata la normale somministrazione. L'assorbimento di atovaquone può essere ridotto in pazienti con diarrea o vomito, ma queste condizioni non sono state associate ad una ridotta efficacia negli studi clinici di Malarone per la profilassi della malaria. Tuttavia come per altri agenti antimalarici, i soggetti con diarrea o vomito devono essere avvertiti di continuare con le misure di prevenzione della malaria attraverso il rispetto delle misure personali di protezione (insetticidi, zanzariere).

Nei pazienti con malaria acuta che manifestano diarrea o vomito, deve essere presa in considerazione una terapia alternativa. Se il Malarone viene impiegato per trattare la malaria in questi pazienti, devono essere strettamente controllate la parassitemia e le condizioni cliniche del paziente.

Malarone non è stato valutato per il trattamento della malaria cerebrale o altre gravi manifestazioni della malaria con complicanze, compresi la iperparassitemia, l'edema polmonare o l'insufficienza renale.

Occasionalmente sono state riportate reazioni allergiche gravi (inclusa anafilassi) in pazienti che assumevano Malarone. Se i pazienti vanno incontro ad una reazione allergica (vedere paragrafo 4.8) l'assunzione di Malarone deve essere immediatamente interrotta e si deve iniziare un appropriato trattamento.

Malarone ha mostrato di non avere efficacia contro gli ipnozoiti del Plasmodium vivax poichè si sono verificate comunemente recidive quando la malaria da P. vivax è stata trattata con il solo Malarone. I viaggiatori che sono esposti in maniera intensa al P. vivax o al P. ovale e quelli che sviluppano la malaria causata da entrambi i parassiti, richiederanno un trattamento addizionale con un farmaco che è attivo contro gli ipnozoiti.

Nel caso di infezioni causate dal P. falciparum che riacutizzano dopo il trattamento con Malarone o nel caso di fallimento della chemioprofilassi dopo il trattamento con Malarone Bambini, i pazienti devono essere trattati con un diverso agente schizonticida ematico poichè tali eventi possono riflettere una resistenza del parassita.

La parassitemia deve essere attentamente controllata in pazienti che ricevono un trattamento concomitante con tetraciclina (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di Malarone e efavirenz o di inibitori della proteasi potenziati deve essere evitata quando possibile (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di Malarone e rifampicina o rifabutina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di metoclopramide non è raccomandato. Deve essere somministrato un altro trattamento antiemetico. (vedere paragrafo 4.5).

Si consiglia cautela quando si inizia o si sospende la profilassi o il trattamento della malaria con Malarone nei pazienti in trattamento continuo con warfarin o con altri anticoagulanti a base cumarinica (vedere paragrafo 4.5).

Atovaquone può aumentare i livelli di etoposide e del suo metabolita (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina P. falciparum in fase acuta (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Non sono state stabilite l'efficacia e la sicurezza del Malarone Bambini per la profilassi della malaria in bambini che hanno un peso corporeo inferiore agli 11 kg e nel trattamento della malaria in bambini che hanno un peso corporeo inferiore ai 5 kg.

Malarone Bambini non è indicato nel trattamento della malaria acuta non complicata da P. falciparum in soggetti con peso corporeo pari a 11-40 Kg. In questi individui deve essere utilizzato Malarone compresse (atovaquone 250mg/proguanile cloridrato 100mg compresse) (vedere paragrafo 4.2).

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di rifampicina o rifabutina non è raccomandata in quanto è noto che esse riducono le concentrazioni plasmatiche dei livelli di atovaquone rispettivamente del 50% e del 34% (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento concomitante con metoclopramide è stato associato a una significativa diminuzione (circa 50%) delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone (vedere paragrafo 4.4). Deve essere somministrato un altro trattamento antiemetico.

Nonostante alcuni bambini abbiano ricevuto contemporaneamente Malarone e metoclopramide e nonostante gli studi clinici non abbiano evidenziato una diminuzione della protezione contro la malaria, non può essere esclusa la possibilità di una interazione farmacologica clinicamente significativa.

È stato osservato che le concentrazioni di atovaquone, quando somministrato con efavirenz o inibitori della proteasi potenziati, diminuiscono fino al 75%. Questa combinazione deve essere evitata quando possibile (vedere paragrafo 4.4).

Il proguanile può potenziare l'effetto del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici, con conseguente aumento del rischio di emorragia.

Il meccanismo di questa potenziale interazione farmacologica non è stato stabilito. Si raccomanda cautela quando si inizia o si interrompe la profilassi della malaria o il trattamento con atovaquone-proguanile in pazienti sottoposti a trattamento continuo con anticoagulanti orali. Può essere necessario aggiustare la dose dell'anticoaugulante orale durante il trattamento con Malarone o dopo la sua interruzione, in base ai risultati del tempo di protrombina (INR= International Normalized Ratio).

Il trattamento concomitante con tetraciclina è stato associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone.

È stato dimostrato che la co-somministrazione di atovaquone a dosi di 45mg/kg/die in bambini (n = 9) con leucemia linfoblastica acuta per la profilassi di PCP aumenta le concentrazioni plasmatiche (AUC) di etoposide e del suo metabolita catecol etoposide di una mediana del 8,6% (P = 0,055) e del 28,4% (P = 0,031) (confrontate rispettivamente con la co-somministrazione di etoposide e sulfametossazolo-trimetoprim).

Deve essere usata prudenza nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con etoposide (Vedere paragrafo 4.4).

Il proguanile viene metabolizzato principalmente da CYP2C19. Tuttavia, potenziali interazioni farmacocinetiche con altri substrati, inibitori (es. moclobemide, fluvoxamina) o induttori (es. artemisinina, carbamazepina) di CYP2C19 sono sconosciute (vedere paragrafo 5.2).

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non è stata stabilita la sicurezza dell'atovaquone e del proguanile cloridrato somministrati contemporaneamente durante la gravidanza nella specie umana e quindi il potenziale rischio è sconosciuto.

Gli studi negli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenicità della associazione. I singoli componenti non hanno mostrato alcun effetto sul parto o sullo sviluppo pre- e post-natale. Si è riscontrata tossicità materna nelle coniglie gravide durante uno studio di teratogenesi (vedere paragrafo 5.3).

L'uso di Malarone Bambini in gravidanza deve essere considerato solo se il beneficio atteso per la madre supera ogni potenziale rischio per il feto.

Il proguanile agisce inibendo la diidrofolato reduttasi del parassita. Non ci sono dati clinici indicativi che un'integrazione di folato determini la diminuzione dell'efficacia del farmaco. Per le donne in età fertile che assumano integrazioni di folati per prevenire difetti del tubo neurale nei nascituri, tali integrazioni devono essere continuate durante l'assunzione di Malarone Bambini.

Allattamento al seno

In uno studio sui ratti, le concentrazioni di atovaquone nel latte risultavano pari al 30% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche materne. Non è noto se l'atovaquone sia escreto nel latte materno nella specie umana.

Il proguanile è escreto nel latte materno umano in piccole quantità.

Malarone Bambini non deve essere assunto dalle donne che allattano al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Sono state segnalate vertigini. I pazienti devono essere avvertiti che se manifestano vertigini non devono guidare veicoli, usare macchinari o eseguire attività che possono porre loro stessi od altri a rischio.

04.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici condotti con Malarone Bambini per la profilassi della malaria, 357 bambini o adolescenti di peso corporeo tra gli 11 e i 40 kg sono stati trattati con Malarone Bambini. La maggior parte di tali soggetti erano residenti in aree endemiche ed hanno assunto Malarone Bambini per circa 12 settimane. I rimanenti erano viaggiatori verso aree endemiche, e per lo più hanno assunto Malarone Bambini per 2-4 settimane.

Studi clinici condotti in aperto, relativi al trattamento dei bambini con un peso corporeo compreso tra 5 e gli 11 kg, hanno dimostrato che il profilo di sicurezza è simile a quello osservato nei bambini con un peso corporeo compreso tra gli 11 e i 40 kg e negli adulti.

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza a lungo termine nei bambini. In particolare non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di Malarone sulla crescita, sulla pubertà e sullo sviluppo in generale.

Negli studi clinici di Malarone per il trattamento della malaria, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state dolore addominale, cefalea, anoressia, nausea, vomito, diarrea e tosse.

Negli studi clinici di Malarone per la profilassi della malaria, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state cefalea, dolore addominale e diarrea.

La seguente tabella fornisce un riassunto delle reazioni avverse che sono state segnalate per avere una sospetta (o almeno possibile) correlazione causale con il trattamento con atovaquone proguanile negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione. La seguente convenzione viene utilizzata per la classificazione della frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota2
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia			Pancitopenia
		Neutropenia1
Disturbi del sistema immunitario		Reazioni allergiche			Angioedema3
					Anafilassi (vedere paragrafo 4.4)
					Vasculite3
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Iponatriemia1	Livelli elevati di amilasi1
		Anoressia
Disturbi psichiatrici		Sogni anomali	Ansia	Allucinazioni	Attacco di panico
		Depressione			Pianto
					Incubi
					Disturbi psicotici
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Insonnia			Convulsioni
		Vertigini
Patologie cardiache			Palpitazioni		Tachicardia
Patologie gastrointestinali	Nausea1		Stomatite		Intolleranza gastrica3
	Vomito				Ulcerazioni orali3
	Diarrea
	Dolore addominale
Patologie epatobiliari		Livelli elevati degli enzimi epatici1			Epatite
					Colestasi3
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito	Perdita di capelli		Sindrome di Stevens- Johnson
		Rash	Orticaria		Eritema multiforme
					Vescicole
					Esfoliazione cutanea
					Reazioni di fotosensibilità
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Febbre
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse

¹ Frequenza ricavata dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell'atovaquone. I pazienti partecipanti agli studi clinici con atovaquone hanno ricevuto dosi più alte e spesso manifestavano già le complicanze della malattia avanzata dell'immuno-deficienza umana (HIV). Questi eventi possono essere stati osservati con bassa frequenza o non rilevati negli studi clinici con atovaquone-proguanile.

² Osservato nelle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione, la cui frequenza è pertanto non nota

³ Osservata con proguanile

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

04.9 Sovradosaggio

Non vi è esperienza sufficiente per prevedere le conseguenze o suggerire una gestione specifica in caso di sovradosaggio di Malarone. Tuttavia, nei casi segnalati di sovradosaggio di atovaquone, gli effetti osservati sono stati coerenti con i noti effetti indesiderati del farmaco. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato e deve essere somministrato il trattamento di supporto standard.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimalarici. Codice ATC: P01BB51.

Meccanismo di azione

I costituenti del Malarone Bambini, atovaquone e proguanile cloridrato, interferiscono con due diverse vie coinvolte nella biosintesi delle pirimidine, necessarie per la replicazione degli acidi nucleici. Il meccanismo d'azione dell'atovaquone contro il P. falciparum si esplica attraverso l'inibizione del trasporto degli elettroni mitocondriali a livello del complesso del citocromo bc1 e l'abbattimento del potenziale di membrana mitocondriale. Un meccanismo d'azione del proguanile attraverso il suo metabolita cicloguanile è l'inibizione della diidrofolato reduttasi, che interrompe la sintesi del deossitimidilato. Il proguanile ha anche un'attività antimalarica indipendente dalla sua metabolizzazione in cicloguanile. Il proguanile, ma non il cicloguanile, è in grado di potenziare la capacità dell'atovaquone di abbattere il potenziale di membrana mitocondriale nei parassiti della malaria. Quest'ultimo meccanismo, potrebbe spiegare la sinergia antimalarica osservata qualora l'atovaquone e il proguanile vengano usati in associazione.

Microbiologia

L'atovaquone esercita una potente attività contro Plasmodium spp(IC50 in vitro contro il P. falciparum pari a 0,23-1,43 ng/mL).

La resistenza crociata tra l'atovaquone e altri agenti antimalarici appartenenti a diverse classi farmacologiche non è stata rilevata tra più di 30 isolati di P. falciparum che hanno dimostrato resistenza in vitro alla clorochina (41% degli isolati), chinina (32% degli isolati), meflochina (29% degli isolati) e alofantrina (48% degli isolati).

L'IC50 del metabolita primario del proguanile-cicloguanile contro vari ceppi di P. falciparum è risultata pari a 4-20 ng/mL. È stata osservata in vitro a dosi fra 600-3000 ng/mL una certa attività del proguanile e di un altro metabolita, il 4-chlorophenylbiguanide.

La combinazione di atovaquone e proguanile ha dimostrato di essere sinergica contro il P. falciparum in vitro. La combinazione è risultata più efficace, sia in pazienti immuni che non immuni, rispetto ai singoli principi attivi, negli studi clinici di trattamento della malaria.

Efficacia clinica

Profilassi

L'efficacia del prodotto nei viaggiatori di età pediatrica non-immuni non è stata direttamente stabilita, anche se può essere estrapolata dai risultati di sicurezza ed efficacia ottenuti dagli studi a 12 settimane nella popolazione pediatrica (semi-immune) di aree endemiche, e dai risultati di sicurezza ed efficacia relativi agli adulti sia semi-immuni che non-immuni.

I dati nella popolazione pediatrica sono disponibili a partire da due studi che hanno prevalentemente valutato la sicurezza di Malarone Bambini compresse nei viaggiatori (non-immuni) verso aree endemiche. In questi studi, un totale di 93 viaggiatori di peso corporeo

Trattamento

Uno studio clinico randomizzato per gruppi paralleli, "in aperto" è stato condotto in Gabon in 200 bambini con un peso corporeo >5 kg e P. falciparum. Il trattamento è stato effettuato con Malarone Bambini o con sospensione di amodiachina. Nella popolazione "intent-to-treat" la percentuale di risposta al trattamento al 28° giorno era dell'87% nel gruppo trattato con Malarone (87/100 soggetti). Nella popolazione "per-protocol", la percentuale di risposta al trattamento al 28° giorno era del 95% nel gruppo trattato con Malarone (87/92 soggetti). Le percentuali di risposta al trattamento parassitologico nel gruppo trattato con Malarone erano rispettivamente dell'88% per la popolazione "intent-to-treat" e del 95% per la popolazione "per-protocol".

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Non vi sono interazioni farmacocinetiche fra l'atovaquone ed il proguanile alle dosi raccomandate.

Negli studi clinici sulla profilassi, in cui i bambini hanno ricevuto dosi di Malarone in base al peso corporeo, i livelli minimi di atovaquone, proguanile e cicloguanile nei bambini sono compresi generalmente nell'intervallo dei valori effettivi osservati negli adulti (vedi tabella seguente).

Concentrazioni plasmatiche minime [Media ± DS, (intervallo)] di atovaquone, proguanile e cicloguanile durante la profilassi con Malarone in bambini* ed adulti

Atovaquone: Proguanile HCl Dose giornaliera	62,5 mg: 25 mg	125 mg: 50 mg	187,5 mg: 75 mg	250 mg: 100 mg
[categoria di peso]	[11-20 kg]	[21-30 kg]	[31-40 kg]	Adulti (>40 kg)
Atovaquone (mcg/mL)	2,2 ± 1,1 (0,2-5,8)	3,2 ± 1,8 (0,2-10,9)	4,1 ± 1,8 (0,7-8,8)	2,1 +1,2 (0,1-5,7)
N° di soggetti	N = 87	N = 88	N = 76	N = 100
Atovaquone (ng/mL)	12,3 ± 14,4 (	18,8 ± 11,2 (	26,8 ± 17,1 (5,1-55,9)	26,8 + 14,0 (5,2-73,2)
N° di soggetti	N = 72	N = 83	N = 75	N = 95
Atovaquone (ng/mL)	7,7 ± 7,2 (	8,1 ± 6,3 (	8,7 ± 7,3 (6,4-17,0)	10,9 + 5,6 (5,0-37,8)
N° di soggetti	N = 58	N = 69	N = 66	N = 95

* dati complessivi derivati dai due studi

Assorbimento

L'atovaquone è un composto altamente lipofilo, con bassa solubilità in acqua.

Nonostante non ci siano dati sulla biodisponibilità dell'atovaquone nei soggetti sani, nei pazienti con infezione da HIV la biodisponibilità assoluta di una singola dose di 750 mg di atovaquone compresse somministrata con il cibo è del 21% (IC 90%, pari a 17-27%).

I grassi nella dieta assunti contemporaneamente all'atovaquone aumentano la velocità ed il grado di assorbimento, incrementando l'AUC di 2-3 volte e la Cmax di 5 volte rispetto ai valori osservati a digiuno. Si raccomanda ai pazienti di assumere le compresse di Malarone Bambini con il cibo o con bevande a base di latte (vedere paragrafo 4.2).

Il proguanile cloridrato viene rapidamente ed ampiamente assorbito, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di atovaquone e proguanile è in funzione del peso corporeo.

L'atovaquone è altamente legato alle proteine (>99%), ma non sposta in vitro gli altri farmaci con alto legame proteico: ciò indica che non sono prevedibili interazioni farmacologiche significative a seguito dello "spiazzamento".

A seguito di somministrazione orale, il volume di distribuzione di atovaquone negli adulti e bambini è approssimativamente 8,8 L/kg.

Il proguanile è legato alle proteine per il 75%. A seguito di somministrazione orale, il volume di distribuzione del proguanile negli adulti e nei bambini (>5 kg) varia approssimativamente dai 20 ai 79 L/kg.

Nel plasma umano il legame dell'atovaquone e del proguanile non veniva influenzato reciprocamente.

Biotrasformazione

Non vi sono prove che l'atovaquone sia metabolizzato e vi è una trascurabile escrezione dell'atovaquone nelle urine, essendo prevalentemente eliminato (>90%) immodificato nelle feci.

Il proguanile cloridrato è parzialmente metabolizzato principalmente dall'isoenzima 2C19 del citocromo polimorfico P450 con meno del 40% escreto immodificato nelle urine. I suoi metaboliti cicloguanile e 4-clorofenilbiguanide sono anch'essi eliminati con le urine.

Durante la somministrazione di Malarone alle dosi raccomandate lo stato metabolico del proguanile non sembra avere implicazioni per il trattamento o la profilassi della malaria.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione dell'atovaquone è di circa 1-2 giorni nel bambino.

L'emivita di eliminazione del proguanile e del cicloguanile nei bambini è pari a circa 12-15 ore.

La clearance orale di atovaquone e proguanile aumenta con l'aumento del peso corporeo ed è circa il 70% superiore in un soggetto di 40 kg di peso rispetto ad un soggetto di 20 kg.

La clearance orale media nei pazienti di peso compreso fra 5 e 40 kg varia da 0,5 a 6,3 L/h per l'atovaquone e da 8,7 a 64 L/h per il proguanile.

Farmacocinetica nell'insufficienza renale

Non ci sono studi nei bambini con ridotta funzionalità renale.

Nei pazienti adulti con insufficienza renale da lieve a moderata, la clearance dopo somministrazione orale e/o i dati di AUC per l'atovaquone, il proguanile e il cicloguanile ricadono in un ambito di valori osservati in pazienti con funzionalità renale normale.

La Cmax e l'AUC dell'atovaquone sono ridotte del 64% e del 54% rispettivamente, nei pazienti adulti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 2).

Nei pazienti adulti con grave insufficienza renale l'emivita di eliminazione per il proguanile (t½ 39 ore) e l'emivita di eliminazione per il cicloguanile (t½ 37 ore) sono prolungate; ne risulta un potenziale rischio di accumulo del farmaco a seguito di somministrazioni ripetute (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Farmacocinetica nella insufficienza epatica

Non ci sono studi nei bambini con ridotta funzionalità epatica.

Nei pazienti adulti con compromissione epatica da lieve a moderata, non vi è alcun cambiamento clinicamente significativo nell'esposizione all'atovaquone in confronto ai soggetti sani.

Nei pazienti adulti con compromissione epatica da lieve a moderata vi è un incremento dell'85% dell'AUC del proguanile, senza alcun cambiamento nell'emivita di eliminazione, e vi è una diminuzione del 65-68% della Cmax e dell'AUC del cicloguanile.

Non sono disponibili dati relativi a pazienti adulti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità per dosi ripetute:

Le osservazioni negli studi di tossicità a dosi ripetute con l'associazione atovaquone/proguanile cloridrato sono risultate completamente riferibili al proguanile e sono state osservate a dosaggi che non hanno fornito alcun margine significativo di esposizione in confronto con l'esposizione clinica attesa. Tuttavia, poichè il proguanile è stato usato ampiamente e con sicurezza nel trattamento e nella profilassi della malaria ai dosaggi simili a quelli usati nell'associazione, queste osservazioni sono considerate di scarsa rilevanza nella pratica clinica.

Studi di tossicità riproduttiva:

Nei ratti e nei conigli non vi è stata alcuna evidenza di teratogenicità correlata all'associazione. Non sono disponibili dati che riguardano gli effetti dell'associazione sulla fertilità o sullo sviluppo pre- e post-natale, ma studi sui singoli componenti del Malarone Bambini non hanno mostrato alcun effetto su questi parametri. In uno studio di teratogenesi nel coniglio usando l'associazione, è stata riscontrata una tossicità materna non spiegabile ad una esposizione sistemica simile a quella osservata nell'uomo nell'uso clinico.

Mutagenesi:

Un'ampia gamma di prove di mutagenesi ha dimostrato che non esiste evidenza dell'attività mutagena di atovaquone o proguanile, assunti singolarmente.

Non sono stati condotti studi di mutagenesi con atovaquone in associazione con proguanile.

Il cicloguanile, metabolita attivo del proguanile, ha dato luogo ad un test di Ames negativo, ma è risultato positivo nel test del linfoma del topo e nel test del micronucleo del topo.

I risultati positivi dei test con cicloguanile (un antagonista del diidrofolato) sono stati ridotti in maniera significativa o del tutto aboliti con l'integrazione di acido folico.

Cancerogenesi:

Nei topi gli studi di oncogenesi dell'atovaquone da solo hanno mostrato un'aumentata incidenza degli adenomi e carcinomi epatocellulari. Nei ratti non si sono riscontrati rilievi simili ed i test di mutagenesi sono risultati negativi. Questi risultati sembrano essere determinati dalla sensibilità intrinseca dei topi all'atovaquone e sono considerati di nessuna rilevanza nel contesto clinico.

Gli studi di oncogenesi sul proguanile da solo, non hanno dimostrato una evidenza di cancerogenesi nel ratto e nel topo.

Non sono stati intrapresi studi di oncogenesi sul proguanile in associazione con l'atovaquone.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo

Polossamero 188; cellulosa microcristallina; idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione; povidone K 30; sodio amido glicolato (Tipo A); magnesio stearato.

Rivestimento

Ipromellosa; titanio diossido E171; ossido di ferro rosso E172; macrogol 400; polietilenglicole 8000.

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

5 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo prodotto medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister PVC/alluminio contenente 12 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 - Verona

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

12 compresse - AIC: 033299037

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

17 settembre 2007 - 18 Settembre 2012

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Dicembre 2013

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ