Malarone - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Malarone? A cosa serve?

Malarone appartiene ad un gruppo di medicinali chiamati antimalarici. Contiene due principi attivi, atovaquone e proguanile cloridrato.

A cosa serve Malarone

Malarone viene impiegato in due casi:

• per la prevenzione della malaria
• per il trattamento della malaria

Vedere paragrafo 3, Come prendere Malarone.

La malaria si diffonde attraverso la puntura di una zanzara infetta che trasmette il parassita della malaria (Plasmodium falciparum) nel flusso sanguigno.

Malarone previene la malaria uccidendo questo parassita. Malarone uccide questi parassiti anche nei soggetti già infettati dalla malaria.

Protegga se stesso dal contagio della malaria.

I soggetti di ogni età possono contrarre la malaria. È una malattia grave, ma può essere prevenuta.

È molto importante che, oltre ad assumere Malarone, si prendano precauzioni per evitare di venire punti dalle zanzare.

• Usare un repellente contro gli insetti sulle zone della pelle esposte.
• Usare vestiti di colore chiaro che coprono gran parte del corpo, specialmente dopo il tramonto dato che questo è il periodo di maggiore attività delle zanzare.
• Dormire in una stanza protetta da zanzariere o dormire sotto una zanzariera impregnata d'insetticida.
• Chiudere le porte e le finestre al tramonto se queste non sono dotate di zanzariere.
• Usare un insetticida (piastrine, spray, apparecchi a spina) per liberare la stanza dagli insetti o impedire alle zanzare di entrarvi.

Se necessita di ulteriori informazioni, si rivolga al medico o al farmacista.

Nonostante queste necessarie precauzioni, è ancora possibile contrarre la malaria. Alcuni tipi di infezioni malariche provocano sintomi dopo un lungo periodo di tempo, pertanto la malattia può manifestarsi dopo molti giorni, settimane o addirittura mesi dal ritorno dall'estero.

Si faccia visitare immediatamente dal medico se al ritorno a casa presenta sintomi quali febbre elevata, mal di testa, brividi e stanchezza.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Malarone

Non prendere Malarone:

• se è allergico all'atovaquone, al proguanile cloridrato o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)
• per la prevenzione della malaria, se ha una malattia renale grave.

Informi il medico se l'uno o l'altro caso la riguarda.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Malarone

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Malarone se:

• lei ha malattie renali gravi
• il suo bambino viene trattato per la Malaria e pesa meno di 11 kg. Esiste un altro dosaggio in compresse per trattare i bambini che hanno un peso inferiore agli 11 kg (vedere paragrafo 3).

Informi il medico o il farmacisa se uno dei casi la riguarda.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Malarone

Altri medicinali e Malarone

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto, o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

Alcuni medicinali possono influenzare l'azione di Malarone, o Malarone stesso può potenziare o indebolire l'efficacia di altri medicinali assunti in contemporanea. Questi comprendono:

• metoclopramide, impiegato per il trattamento di nausea e vomito
• gli antibiotici tetraciclina, rifampicina e rifabutina
• efavirenz o alcuni inibitori della proteasi potenti utilizzati per il trattamento dell'HIV
• warfarin e altri medicinali che bloccano la coagulazione del sangue
• etoposide utilizzato per il trattamento del cancro

Informi il medico se sta assumendo uno qualsiasi di questi medicinali. Il medico può decidere che Malarone non è adatto a lei, o che ha bisogno di sottoporsi ad ulteriori esami durante l'assunzione di Malarone.

Si ricordi di informare il medico se comincia ad assumere altri medicinali in contemporanea a Malarone

Malarone con cibo e bevande

Assuma Malarone con del cibo o con una bevanda a base di latte, se possibile. In questo modo il suo corpo assorbirà una quantità maggiore di Malarone e il trattamento sarà più efficace.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento al seno

Se lei è in gravidanza, non prenda Malarone a meno che non glielo raccomandi il medico.

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere Malarone.

Non allatti al seno mentre prende Malarone dato che i componenti di Malarone possono passare nel latte materno e nuocere al bambino.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Se ha dei capogiri, non guidi veicoli

Malarone provoca in alcune persone dei capogiri. Se questo le capita, non guidi veicoli, non usi macchinari, non prenda parte ad attività che possano mettere a rischio lei o gli altri.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Malarone: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Assuma Malarone con del cibo o con una bevanda a base di latte, se possibile.

È meglio assumere Malarone ogni giorno alla stessa ora.

Se vomita

Per la prevenzione della malaria:

• se vomita entro 1 ora dall'assunzione di Malarone, ne assuma immediatamente un'altra dose
• è importante seguire interamente la cura con Malarone. Se a causa del vomito deve assumere ulteriori compresse, può aver bisogno di un'altra prescrizione.
• se ha vomitato, è particolarmente importante che lei faccia uso di ulteriori mezzi di protezione, come i repellenti e le zanzariere. A causa della ridotta quantità assorbita, Malarone può non essere del tutto efficace.

Per il trattamento della malaria:

• se vomita e ha diarrea informi il medico, dovrà sottoporsi a regolari esami del sangue. Malarone non sarà del tutto efficace a causa della ridotta quantità assorbita. Gli esami verificheranno se il parassita della malaria è stato eliminato dal suo sangue.

Per prevenire la malaria

La dose raccomandata negli adulti è di 1 compressa una volta al giorno, presa come segue.

Non raccomandato per la prevenzione della malaria nei bambini, o negli adulti con un peso inferiore ai 40 kg. Malarone Bambini compresse è raccomandato per la prevenzione della malaria in adulti o bambini con un peso inferiore ai 40 kg.

Per prevenire la malaria negli adulti:

• cominci a prendere Malarone 1 o 2 giorni prima di partire per una zona malarica
• continui a prendere Malarone ogni giorno durante tutta la durata del soggiorno
• continui a prendere Malarone per altri 7 giorni dal suo ritorno in una zona libera da malaria.

Per il trattamento della malaria

La dose raccomandata negli adulti è di 4 compresse una volta al giorno per 3 giorni.

Per i bambini la dose dipende dal peso corporeo:

• 11-20 kg - 1 compressa una volta al giorno per 3 giorni
• 21-30 kg - 2 compresse una volta al giorno per 3 giorni
• 31-40 kg - 3 compresse una volta al giorno per 3 giorni
• oltre i 40 kg - vedere il dosaggio per gli adulti.

Non raccomandato per il trattamento della malaria in bambini di peso inferiore agli 11 kg.

Per i bambini di peso inferiore agli 11 kg parli con il medico. Nel suo paese può essere disponibile una diversa formulazione di compresse di Malarone.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Malarone

Se prende più Malarone di quanto deve

Chieda consiglio al medico o al farmacista. Se possibile, gli mostri la confezione di Malarone.

Se dimentica di prendere Malarone

È molto importante seguire interamente la cura con Malarone.

Se dimentica di prendere 1 dose, non si preoccupi. Prenda la prossima dose non appena se ne ricorda.

Continui poi il trattamento come prima.

Non prenda una dose aggiuntiva per compensare la dimenticanza della dose. Assuma la prossima dose al solito orario.

Non interrompa il trattamento con Malarone senza un consiglio

Continui ad assumere Malarone per 7 giorni dopo il suo ritorno in una zona libera da malaria. Segua interamente la cura con Malarone per avere la massima protezione. Interromperla prima la espone al rischio di contrarre la malaria, dato che ci vogliono 7 giorni per essere certi che eventuali parassiti presenti nel suo sangue a seguito di una puntura di zanzara infetta siano stati uccisi.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico, o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Malarone

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Fare attenzione alle seguenti reazioni gravi. Queste si sono verificate in un piccolo numero di persone, ma la loro esatta frequenza è sconosciuta.

Reazioni allergiche gravi - i sintomi comprendono:

• eruzione cutanea e prurito
• sibilo respiratorio improvviso, oppressione del petto o della gola o difficoltà di respirazione
• gonfiore delle palpebre, del viso, delle labbra, della lingua o di altre parti del corpo

Contatti immediatamente un medico se lei presenta uno qualsiasi di questi sintomi. Smetta immediatamente l'assunzione di Malarone.

Reazioni cutanee gravi

• eruzione cutanea, che può presentare vescicole e apparire come piccoli bersagli (macchie centrali scure, circondate da area di colore più chiaro con un anello scuro attorno al bordo) (eritema multiforme)
• eruzione cutanea diffusa grave con vescicole ed esfoliazione della pelle, che si verificano in modo particolare attorno alla bocca, al naso agli occhi e ai genitali (sindrome di Stevens-Johnson)

Se nota uno qualsiasi di questi effetti contatti urgentemente un medico. Molti degli altri effetti indesiderati riportati, sono stati lievi e di breve durata:

Effetti indesiderati molto comuni

Questi possono verificarsi in più di 1 ogni 10 persone:

• mal di testa
• sentirsi ammalato e essere ammalato (nausea e vomito)
• mal di stomaco
• diarrea.

Effetti indesiderati comuni

Questi possono verificarsi fino a 1 ogni 10 persone:

• capogiro
• disturbi del sonno (insonnia)
• sogni strani
• depressione
• perdita di appetito
• febbre
• eruzione cutanea che può essere pruriginosa
• tosse.

Effetti indesiderati comuni che possono essere rilevati dagli esami del sangue sono:

• numero ridotto di globuli rossi (anemia) che può causare stanchezza, mal di testa e respiro corto
• numero ridotto di globuli bianchi (neutropenia) che può renderla più sensibile alle infezioni
• bassi livelli di sodio nel sangue (iponatriemia)
• un aumento degli enzimi del fegato.

Effetti indesiderati non comuni

Questi possono verificarsi fino a 1 ogni 100 persone:

• ansia
• una inusuale consapevolezza di anormali battiti del cuore (palpitazioni)
• gonfiore e rossore della bocca
• perdita di capelli

Effetti indesiderati non comuni che possono essere rilevati dagli esami del sangue:

• un aumento dell'amilasi (un enzima prodotto dal pancreas)

Effetti indesiderati rari

Questi possono verificarsi fino a 1 ogni 1.000 persone:

• vedere o sentire cose che non esistono (allucinazioni)

Altri effetti indesiderati

Altri effetti indesiderati si sono verificati in un piccolo numero di persone ma la loro frequenza esatta rimane sconosciuta.

• infiammazione del fegato (epatite)
• ostruzione dei dotti biliari (colestasi)
• aumento della frequenza cardiaca (tachicardia)
• infiammazione dei vasi sanguigni (vasculite) che può manifestarsi con macchie rosse o violacee in rilievo sulla pelle, ma che può interessare anche altre parti del corpo
• convulsioni
• attacchi di panico, pianto
• incubi
• formazione di ulcere in bocca
• vescicole
• esfoliazione della pelle
• aumento della sensibilità della pelle alla luce solare
• grave problema di salute mentale in cui la persona perde il contatto con la realtà e non è in grado di pensare e giudicare con chiarezza

Altri effetti indesiderati che possono essere rilevati dagli esami del sangue:

• Diminuzione di tutti i tipi di cellule sanguigne (pancitopenia)

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola di cartone.

Malarone non richiede nessuna particolare condizione di conservazione.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente..0

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene Malarone

I principi attivi sono: 250 mg di atovaquone e 100 mg di proguanile cloridrato in ciascuna compressa.

Gli eccipienti sono:

nucleo della compressa: polossamero 188, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, povidone K30, carbossimetilamido sodico (tipo A), magnesio stearato

rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido (E171), ferro ossido rosso (E172), macrogol 400 e polietilenglicole 8000 (vedere paragrafo 2).

Informi il medico, senza assumere Malarone qualora fosse allergico ad uno qualsiasi di questi componenti.

Descrizione dell'aspetto di Malarone e contenuto della confezione

Le compresse di Malarone sono rotonde, rivestite con film rosa, con l'incisione 'GX CM3' su un lato. Sono confezionate in blister contenenti 12 compresse.

Ulteriori informazioni su Malarone sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

MALARONE 250 MG + 100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa di Malarone contiene 250 mg di atovaquone e 100 mg di proguanile cloridrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film.

Compresse rotonde, biconvesse, di colore rosa, con l'incisione "GX CM3" su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Malarone è un'associazione a dose prefissata di atovaquone e proguanile cloridrato, con attività schizonticida ematica e con attività contro gli schizonti epatici di Plasmodium falciparum. È indicato per:

Profilassi della malaria da Plasmodium falciparum.

Trattamento in fase acuta della malaria non complicata da Plasmodium falciparum.

Poiché Malarone è efficace nei confronti del P. falciparum sia farmaco-sensibile che farmaco-resistente, è particolarmente raccomandato per la profilassi e il trattamento della malaria da P. falciparum dove tale patogeno può essere resistente ad altri farmaci antimalarici.

Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali e le informazioni locali sulla prevalenza delle resistenze ai farmaci antimalarici. Le linee guida ufficiali includeranno generalmente quelle dell'Organizzazione Mondiale della Sanità e le linee guida delle autorità sanitarie.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Modo di somministrazione

La dose giornaliera deve essere assunta con il cibo o con una bevanda a base di latte (per garantire il massimo assorbimento) alla stessa ora ogni giorno.

Se i pazienti non sono in grado di tollerare il cibo, Malarone deve essere somministrato ma l'esposizione sistemica di atovaquone sarà ridotta. In caso di vomito entro un'ora dalla somministrazione, deve essere assunta una seconda dose.

Posologia

Profilassi

La profilassi deve:

• iniziare 24 o 48 ore prima di entrare in contatto con l'area endemica per la malaria,

• continuare durante il periodo di permanenza,

• continuare per 7 giorni dopo aver lasciato l'area.

Nei residenti nelle aree endemiche (soggetti semi-immuni), la sicurezza e l'efficacia di Malarone sono state dimostrate in studi fino a 12 settimane.

In soggetti non-immuni, la durata media dell'esposizione in studi clinici è stata di 27 giorni.

Dosaggio negli adulti

Una compressa di Malarone una volta al giorno.

Le compresse di Malarone non sono raccomandate per la profilassi della malaria nelle persone con peso corporeo inferiore ai 40 kg.

Trattamento

Dosaggio negli adulti

Quattro compresse di Malarone in un'unica somministrazione per tre giorni consecutivi.

Dosaggio nei bambini

11-20 kg di peso corporeo	una compressa al giorno per tre giorni consecutivi
21-30 kg di peso corporeo	due compresse al giorno in un'unica somministrazione per tre giorni consecutivi
31-40 kg di peso corporeo	tre compresse al giorno in un'unica somministrazione per tre giorni consecutivi
>40 kg di peso corporeo	la dose consigliata per gli adulti

Dosaggio negli anziani

Uno studio di farmacocinetica indica che non è necessaria alcuna modifica del dosaggio negli anziani (vedere paragrafo 5.2).

Dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità epatica

Uno studio di farmacocinetica indica che non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Benchè non siano stati condotti studi in pazienti con grave compromissione epatica, non si possono prevedere speciali precauzioni o aggiustamenti della posologia (vedere paragrafo 5.2).

Dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità renale

Gli studi di farmacocinetica indicano che non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina P. falciparum in fase acuta (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Per la profilassi della malaria da P. falciparum in pazienti con grave compromissione renale vedere paragrafo 4.3.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Malarone è controindicato nella profilassi della malaria da P. falciparum in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Qualora le persone che assumono Malarone per la profilassi o il trattamento della malaria vomitino entro un'ora dalla somministrazione, essi devono assumerne una seconda dose. Nel caso di diarrea, deve essere continuata la normale somministrazione. L'assorbimento di atovaquone può essere ridotto in pazienti con diarrea o vomito, ma queste condizioni non sono state associate ad una ridotta efficacia negli studi clinici di Malarone per la profilassi della malaria. Tuttavia, come per altri agenti antimalarici, i soggetti con diarrea o vomito devono essere avvertiti di continuare con le misure di prevenzione della malaria attraverso il rispetto delle misure personali di protezione (insetticidi, zanzariere).

Nei pazienti con malaria acuta che manifestano diarrea o vomito, deve essere presa in considerazione una terapia alternativa. Se il Malarone viene impiegato per trattare la malaria in questi pazienti, devono essere strettamente controllate la parassitemia e le condizioni cliniche del paziente.

Malarone non è stato valutato per il trattamento della malaria cerebrale o altre gravi manifestazioni della malaria con complicanze, compresa la iperparassitemia, l'edema polmonare o l'insufficienza renale.

Occasionalmente sono state riportate reazioni allergiche gravi (inclusa anafilassi) in pazienti che assumevano Malarone. Se i pazienti vanno incontro ad una reazione allergica (vedere paragrafo 4.8) l'assunzione di Malarone deve essere immediatamente interrotta e si deve iniziare un appropriato trattamento.

Malarone ha mostrato di non avere efficacia contro gli ipnozoiti del Plasmodium vivax poichè si sono verificate comunemente recidive quando la malaria da P. vivax è stata trattata con il solo Malarone. I viaggiatori che sono esposti in maniera intensa al P. vivax o al P. ovale e quelli che sviluppano la malaria causata da entrambi i parassiti, richiederanno un trattamento addizionale con un farmaco che è attivo contro gli ipnozoiti.

Nel caso di infezioni causate dal P. falciparum che riacutizzano dopo il trattamento con Malarone o nel caso di fallimento della chemioprofilassi dopo il trattamento con Malarone, i pazienti devono essere trattati con un diverso agente schizonticida ematico poichè tali eventi possono riflettere una resistenza del parassita.

La parassitemia deve essere attentamente controllata in pazienti che ricevono un trattamento concomitante con tetraciclina (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di Malarone e efavirenz o di inibitori della proteasi potenziati deve essere evitata quando possibile (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di Malarone e rifampicina o rifabutina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante di metoclopramide non è raccomandato. Deve essere somministrato un altro trattamento antiemetico (vedere paragrafo 4.5).

Si consiglia cautela quando si inizia o si sospende la profilassi o il trattamento della malaria con Malarone nei pazienti in trattamento continuo con warfarin o con altri anticoagulanti a base cumarinica (vedere paragrafo 4.5).

Atovaquone può aumentare i livelli di etoposide e del suo metabolita (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina P. falciparum in fase acuta (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Non sono state stabilite l'efficacia e la sicurezza del Malarone (atovaquone 250 mg/proguanile cloridrato 100 mg compresse) nella profilassi della malaria in pazienti che pesano meno di 40 kg, o nel trattamento della malaria in pazienti pediatrici che pesano meno di 11kg.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di rifampicina o rifabutina non è raccomandata in quanto è noto che esse riducono le concentrazioni plasmatiche dei livelli di atovaquone rispettivamente del 50% e del 34% (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento concomitante con metoclopramide è stato associato a una significativa diminuzione (circa 50%) delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone (vedere paragrafo 4.4). Deve essere somministrato un altro trattamento antiemetico.

È stato osservato che le concentrazioni di atovaquone, quando somministrato con efavirenz o inibitori della proteasi potenziati, diminuiscono fino al 75%. Questa combinazione deve essere evitata quando possibile (vedere paragrafo 4.4).

Il proguanile può potenziare l'effetto del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici, con conseguente aumento del rischio di emorragia.

Il meccanismo di questa potenziale interazione farmacologica non è stato stabilito. Si raccomanda cautela quando si inizia o si interrompe la profilassi della malaria o il trattamento con atovaquone-proguanile in pazienti sottoposti a trattamento continuo con anticoagulanti orali. Può essere necessario aggiustare la dose dell'anticoaugulante orale durante il trattamento con Malarone o dopo la sua interruzione, in base ai risultati del tempo di protrombina (INR=International Normalized Ratio).

Il trattamento concomitante con tetraciclina è stato associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone.

È stato dimostrato che la co-somministrazione di atovaquone a dosi di 45 mg/kg/die in bambini (n = 9) con leucemia linfoblastica acuta per la profilassi di PCP aumenta le concentrazioni plasmatiche (AUC) di etoposide e del suo metabolita catecol etoposide di una mediana del 8,6% (P = 0,055) e del 28,4% (P = 0,031) (confrontate rispettivamente con la co-somministrazione di etoposide e sulfametossazolo-trimetoprim).

Deve essere usata prudenza nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con etoposide (Vedere paragrafo 4.4).

Il proguanile viene metabolizzato principalmente da CYP2C19. Tuttavia, potenziali interazioni farmacocinetiche con altri substrati, inibitori (es. moclobemide, fluvoxamina) o induttori (es. artemisinina, carbamazepina) di CYP2C19 sono sconosciute (vedere paragrafo 5.2).

04.6 Gravidanza ed allattamento

Non è stata stabilita la sicurezza dell'atovaquone e del proguanile cloridrato somministrati contemporaneamente durante la gravidanza nella specie umana e quindi il potenziale rischio è sconosciuto.

Gli studi negli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di teratogenicità della associazione. I singoli componenti non hanno mostrato alcun effetto sul parto o sullo sviluppo pre- e post-natale.

Tossicità materna è stata evidenziata nelle coniglie gravide durante uno studio di teratogenesi (vedere paragrafo 5.3).

L'uso di Malarone in gravidanza deve essere preso in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre superi ogni potenziale rischio per il feto.

Il componente proguanile di Malarone agisce inibendo la diidrofolato reduttasi del parassita. Non ci sono dati clinici indicativi che un'integrazione di folato diminuisca l'efficacia del farmaco. Per le donne in età fertile che assumono integrazioni di folati per prevenire difetti del tubo neurale nei nascituri, tali integrazioni devono essere continuate durante l'assunzione di Malarone.

Allattamento

Le concentrazioni di atovaquone nel latte, in uno studio nel ratto, erano pari al 30% delle concomitanti concentrazioni plasmatiche di atovaquone nella madre. Non è noto se l'atovaquone sia escreto nel latte materno nella specie umana.

Il proguanile è escreto nel latte materno umano in modeste quantità.

Malarone non deve essere assunto dalle donne che allattano al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Sono state segnalate vertigini. I pazienti devono essere avvertiti che se manifestano vertigini non devono guidare, usare macchinari o eseguire attività che possono porre loro stessi od altri a rischio.

04.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici di Malarone per il trattamento della malaria, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state dolore addominale, cefalea, anoressia, nausea, vomito, diarrea e tosse.

Negli studi clinici di Malarone per la profilassi della malaria, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state cefalea, dolore addominale e diarrea.

La seguente tabella fornisce un riassunto delle reazioni avverse che sono state segnalate per avere una sospetta (o almeno possibile) correlazione causale con il trattamento con atovaquone proguanile negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione.

La seguente convenzione viene utilizzata per la classificazione della frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,

Sono disponibili dati limitati di sicurezza a lungo termine nei bambini. In particolare, gli effetti a lungo termine di Malarone sulla crescita, pubertà e sviluppo generale non sono stati studiati.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Nota2
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia, neutropenia1		Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario		Reazioni allergiche		Angioedema3, anafilassi (vedere paragrafo 4.4), vasculite3
Disturbi del metabolismo e della nustrizione		Iponatriemia1, anoressia	Livelli elevati di amilasi1
Disturbi psichiatrici		Sogni anomali, depresisone	Ansia	Attacco di panico2, pianto2, allucinazioni2, incubi2
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Insonnia, vertigini		Convulsioni2
Patologie cardiache			Palpitazioni	Tachicardia2
Patologie gastrointestinali	Nausea1, vomito, diarrea, dolore addominale		Stomatite	Intolleranza gastrica3, ulcerazioni orali3
Patologie epatobiliari		Livelli elevati degli enzimi epatici1		Epatite2, colestasi3
		Prurito, rash	Perdita di capelli, orticaria	Sindrome di Stevens-Johnson2, eritema multiforme2, vescicole2, esfoliazione cutanea2, reazioni di fotosensibilità
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede si somministrazione		Febbre
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse

¹ Frequenza ricavata dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell'atovaquone. I pazienti partecipanti agli studi clinici con atovaquone hanno ricevuto dosi più alte e spesso manifestavano già le complicanze della malattia avanzata dell'immuno-deficienza umana (HIV). Questi eventi possono essere stati osservati con bassa frequenza o non rilevati negli studi clinici con atovaquone-proguanile.

² Osservato nelle segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione, la cui frequenza è pertanto non nota

³ Osservata con proguanile

04.9 Sovradosaggio

Non vi è esperienza sufficiente per prevedere le conseguenze o suggerire una gestione specifica in caso di sovradosaggio di Malarone. Tuttavia, nei casi segnalati di sovradosaggio di atovaquone, gli effetti osservati sono stati coerenti con i noti effetti indesiderati del farmaco. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato e deve essere somministrato il trattamento di supporto standard.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria Farmacoterapeutica: antimalarici.

Codice ATC: P01BB51

Meccanismo di azione

I costituenti del Malarone, atovaquone e proguanile cloridrato, interferiscono con due diverse vie coinvolte nella biosintesi delle pirimidine, necessarie per la replicazione degli acidi nucleici.

Il meccanismo d'azione dell'atovaquone contro il P. falciparum si esplica attraverso l'inibizione del trasporto degli elettroni mitocondriali a livello del complesso del citocromo bc1 e la caduta del potenziale della membrana mitocondriale. Un meccanismo d'azione del proguanile attraverso il suo metabolita cicloguanile è l'inibizione della diidrofolato reduttasi, che interrompe la sintesi del deossitimidilato. Il proguanile ha anche un'attività antimalarica indipendente dalla sua metabolizzazione in cicloguanile, e il proguanile, ma non il cicloguanile, è in grado di potenziare la capacità dell'atovaquone di abbattere il potenziale della membrana mitocondriale nei parassiti della malaria. Quest'ultimo meccanismo, può spiegare la sinergia osservata qualora l'atovaquone e il proguanile vengano usati in associazione.

Microbiologia

L'atovaquone esercita una potente attività contro Plasmodium spp (IC50 in vitro contro il P. falciparum pari a 0,23-1,43 ng/mL).

L'atovaquone non presenta resistenza crociata ad altri farmaci antimalarici in uso corrente. Fra più di 30 isolati di P. falciparum è stata scoperta resistenza in vitro alla clorochina (41% degli isolati), chinina (32% degli isolati), meflochina (29% degli isolati) e alofantrina (48% degli isolati) ma non all'atovaquone (0% degli isolati).

L'attività antimalarica del proguanile si esercita attraverso il metabolita primario cicloguanile (IC50 in vitro contro vari ceppi di P. falciparum pari a 4-20 ng/mL; in vitro a concentrazioni di 600-3000 ng/mL si riscontra una qualche attività del proguanile e di un altro metabolita, il 4-clorofenilbiguanide).

Negli studi in vitro sul P. falciparum, l'associazione di atovaquone e proguanile si è dimostrata sinergica. Questa aumentata efficacia è stata anche dimostrata negli studi clinici sia in pazienti immuni che non immuni.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Non vi sono interazioni farmacocinetiche fra l'atovaquone ed il proguanile alle dosi raccomandate.

Negli studi clinici i livelli minimi di atovaquone, proguanile e cicloguanile nei bambini sono generalmente compresi nell'intervallo dei valori effettivi osservati negli adulti dopo aggiustamento della dose in base al peso corporeo.

Assorbimento

L'atovaquone è un composto altamente lipofilo, con bassa solubilità in acqua. Nei pazienti con infezione da HIV la biodisponibilità assoluta di una singola dose di 750 mg di atovaquone compresse somministrata con il cibo è del 23% con una variabilità fra soggetti di circa il 45%.

I grassi nella dieta assunti con l'atovaquone aumentano la velocità ed il grado di assorbimento, incrementando l'AUC di 2-3 volte e la Cmax di 5 volte rispetto ai valori osservati a digiuno. Si raccomanda ai pazienti di assumere le compresse di Malarone con il cibo o con bevande a base di latte (vedere paragrafo 4.2).

Il proguanile cloridrato viene rapidamente ed ampiamente assorbito, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di atovaquone e proguanile è in funzione del peso corporeo.

L'atovaquone è altamente legato alle proteine (> 99%), ma non sposta in vitro gli altri farmaci con alto valore di legame proteico: ciò indica che non sono prevedibili interazioni farmacologiche significative a seguito dello "spiazzamento".

In seguito a somministrazione orale, il volume di distribuzione di atovaquone negli adulti e nei bambini è approssimativamente 8,8 L/kg.

Il proguanile è legato alle proteine per il 75%. In seguito a somministrazione orale, il volume di distribuzione del proguanile negli adulti e nei bambini è approssimativamente dai 20 ai 42 L/Kg.

Nel plasma umano il legame dell'atovaquone e del proguanile non veniva influenzato reciprocamente.

Metabolismo

Non vi sono prove che l'atovaquone sia metabolizzato e vi è una trascurabile escrezione dell'atovaquone nelle urine, essendo prevalentemente eliminato (> 90%) immodificato nelle feci.

Il proguanile cloridrato è parzialmente metabolizzato principalmente dall'isoenzima 2C19 del citocromo polimorfico P450, con meno del 40% escreto immodificato nelle urine. I suoi metaboliti, cicloguanile e 4-clorofenilbiguanide, sono anch'essi escreti nelle urine.

Durante la somministrazione di Malarone alle dosi raccomandate lo stato metabolico del proguanile non sembra avere implicazioni per il trattamento o la profilassi della malaria.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione dell'atovaquone è di circa 2-3 giorni nell'adulto e di 1-2 giorni nel bambino.

L'emivita di eliminazione del proguanile e del cicloguanile è di circa 12-15 ore sia nell'adulto che nel bambino.

La clearance orale di atovaquone e proguanile aumenta con l'aumento del peso corporeo ed è circa il 70% superiore in un soggetto di 80 kg di peso rispetto ad un soggetto di 40 kg. La clearance orale media nei bambini e negli adulti di peso compreso fra 10 e 80 kg varia da 0,8 a 10,8 L/h per l'atovaquone e da 15 a 106 L/h per il proguanile.

Farmacocinetica negli anziani

Non si evidenzia alcun cambiamento clinicamente significativo nel tasso medio o nel grado di assorbimento dell'atovaquone o del proguanile tra i pazienti anziani e quelli giovani. La disponibilità sistemica del cicloguanile è più alta nei pazienti anziani in confronto ai pazienti giovani (l'AUC è aumentata del 140% e la Cmax è aumentata dell'80 %), ma non c'è alcun cambiamento clinicamente significativo dell'emivita di eliminazione (vedere paragrafo 4.2).

Farmacocinetica nei pazienti con ridotta funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, la clearance dopo somministrazione orale e/o i dati di AUC per l'atovaquone, il proguanile e il cicloguanile ricadono in un ambito di valori osservati in pazienti con funzionalità renale normale.

La Cmax e l'AUC dell'atovaquone sono ridotte del 64% e del 54% rispettivamente, nei pazienti con grave compromissione renale.

Nei pazienti con grave compromissione renale l'emivita di eliminazione per il proguanile (t1/2 39 ore) ed il cicloguanile (t1/2 37 ore) è prolungata risultando in un potenziale accumulo di farmaco con somministrazioni ripetute (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Farmacocinetica nei pazienti con ridotta funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, non vi è alcun cambiamento clinicamente significativo nell'esposizione all'atovaquone se comparati ai pazienti sani.

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata vi è un incremento dell'85% dell'AUC del proguanile senza alcun cambiamento nell'emivita dell'eliminazione e vi è una diminuzione del 65-68% della Cmax e dell'AUC del cicloguanile.

Non vi sono dati disponibili nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità per dosi ripetute

Le osservazioni negli studi di tossicità a dosi ripetute con l'associazione atovaquone-proguanile cloridrato erano del tutto riferibili al proguanile ed erano osservate a dosaggi che non fornivano alcun margine significativo di esposizione in confronto con l'esposizione clinica attesa. Poichè il proguanile è stato usato ampiamente e con sicurezza nel trattamento e nella profilassi della malaria ai dosaggi simili a quelli usati nell'associazione, queste osservazioni sono considerate di scarsa rilevanza nella pratica clinica.

Studi di tossicità riproduttiva

Nei ratti e nei conigli non vi era alcuna evidenza di teratogenicità per l'associazione. Non sono disponibili dati che riguardano gli effetti dell'associazione sulla fertilità o sullo sviluppo pre- e post-natale, ma studi sui singoli componenti del Malarone non hanno mostrato alcun effetto su questi parametri. In uno studio di teratogenesi nel coniglio usando l'associazione, è stata riscontrata una tossicità non spiegabile nella madre ad una esposizione sistemica simile a quella osservata nell'uomo nell'uso clinico.

Mutagenicità

Un'ampia gamma di test di mutagenicità ha dimostrato che l'atovaquone ed il proguanile non presentano singolarmente attività mutagena.

Non sono stati condotti test di mutagenicità con atovaquone in associazione con proguanile.

Il cicloguanile, metabolita attivo del proguanile, ha anche dato luogo ad un test di Ames negativo, ma è risultato positivo nel test del linfoma del topo e nel test del micronucleo del topo.

Questi effetti positivi con cicloguanile (un antagonista del diidrofolato) sono stati ridotti in maniera significativa o del tutto aboliti con l'integrazione di acido folico.

Carcinogenicità

Nei topi gli studi di oncogenesi dell'atovaquone da solo hanno mostrato un'aumentata incidenza degli adenomi e carcinomi epatocellulari. Nei ratti non si sono riscontrati rilievi simili ed i test di mutagenicità erano negativi. Questi risultati sembrano essere dovuti alla sensibilità intrinseca dei topi all'atovaquone e sono considerati di nessuna rilevanza nel contesto clinico.

Gli studi di oncogenesi sul proguanile da solo non hanno dimostrato evidenza di carcinogenicità nel ratto e nel topo.

Non sono stati intrapresi studi di oncogenesi sul proguanile in associazione con l'atovaquone.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo:

Polossamero 188

Cellulosa microcristallina

Idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione

Povidone K 30

Carbossimetilamido sodico (Tipo A)

Magnesio stearato

Rivestimento:

Ipromellosa

Titanio diossido E171

Ossido di ferro rosso E172

Macrogol 400

Polietilenglicole 8000

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

5 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo prodotto medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister PVC/alluminio contenente 12 compresse

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

GlaxoSmithKline S.p.A., Via A. Fleming, 2 - Verona

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 033299013/M - 12 compresse

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

08/07/1997 - 02/03/2012

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

14 novembre 2012

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ