Lucen - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Lucen? A cosa serve?

LUCEN contiene un medicinale chiamato esomeprazolo. Appartiene a un gruppo di farmaci denominati "inibitori di pompa protonica", che agiscono riducendo la quantità di acido prodotta dallo stomaco.

LUCEN è utilizzato per il trattamento dei seguenti disturbi:

• "Malattia da reflusso gastroesofageo" (MRGE). Si ha quando l'acido proveniente dallo stomaco fuoriesce nell'esofago (il tubo che collega la gola allo stomaco), causando dolore, infiammazione e bruciore.
• Ulcere dello stomaco o della parte superiore dell'intestino con infezione da batteri denominati "Helicobacter pylori". In presenza di questi disturbi il medico può prescriverle anche degli antibiotici per trattare l'infezione e permettere la guarigione dell'ulcera.
• Ulcere dello stomaco causate da medicinali chiamati FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei). LUCEN può essere usato anche per impedire la formazione di ulcere dello stomaco durante l'assunzione di FANS.
• Eccesso di acido nello stomaco causato da un tumore nel pancreas (sindrome di Zollinger-Ellisson).
• Trattamento prolungato del risanguinamento delle ulcere, dopo prevenzione con somministrazione endovenosa di Lucen

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Lucen

Non prenda LUCEN:

• se è allergico (ipersensibile) all'esomeprazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale (elencati nel paragrafo: Altre informazioni).
• se è allergico ad altri medicinali inibitori della pompa protonica (per esempio pantoprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo, omeprazolo).
• se è sta assumendo un medicinale contenente nelfinavir (usato per il trattamento dell'HIV).

Non deve prendere LUCEN se rientra in uno dei casi sopra riportati. In caso di dubbio, consulti il medico o il farmacista prima di prendere LUCEN.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Lucen

Faccia particolare attenzione con LUCEN

Consulti il medico o il farmacista prima di prendere LUCEN se:

• Ha problemi gravi al fegato
• Ha problemi gravi ai reni.

LUCEN può mascherare i sintomi di altre malattie. Pertanto, se si verificasse uno dei casi seguenti prima di iniziare a prendere o mentre sta prendendo LUCEN, informi immediatamente il medico:

• Perde molto peso senza motivo o ha problemi a deglutire
• Compare dolore allo stomaco o indigestione
• Inizia a vomitare cibo o sangue
• Le feci sono nere (feci con macchie di sangue).

Se le è stato prescritto LUCEN "al bisogno", contatti il suo medico se i sintomi dovessero persistere o cambiare caratteristiche.

Se assume un inibitore di pompa protonica come LUCEN, specialmente per un periodo superiore ad un anno, si potrebbe verificare un lieve aumento del rischio di fratture dell'anca, del polso o della colonna vertebrale. Se soffre di osteoporosi o sta assumendo corticosteroidi (che possono aumentare il rischio di osteoporosi) consulti il suo medico

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Lucen

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o se ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

Infatti, LUCEN può influire sulla modalità d'azione di alcuni medicinali e alcuni medicinali possono avere un effetto su LUCEN. Non deve prendere LUCEN se sta assumendo un medicinale contenente nelfinavir (usato per il trattamento dell' HIV).

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo uno dei seguenti medicinali:

• Atazanavir (usato per il trattamento dell' HIV)
• Clopidogrel (usato per prevenire coaguli del sangue)
• Ketoconazolo, itraconazolo o voriconazolo (usati per il trattamento di infezioni causate da funghi).
• Erlotinib (usato per il trattamento del cancro).
• Citalopram, imipramina o clomipramina (usati per il trattamento della depressione).
• Diazepam (usato per il trattamento dell'ansia, per il rilassamento muscolare o nell'epilessia).
• Fenitoina (usata nell'epilessia). Se sta assumendo fenitoina, il medico dovrà tenerla sotto osservazione quando inizia o interrompe il trattamento con LUCEN.
• Medicinali usati per fluidificare il sangue, come warfarin. Il medico potrà tenerla sotto osservazione quando inizia o interrompe il trattamento con LUCEN.
• Cilostazolo (usato per il trattamento della claudicatio intermittens - un dolore alle gambe quando si cammina dovuto ad un insufficiente apporto di sangue).
• Cisapride (usato per l'indigestione e il bruciore di stomaco).
• Digossina (usata per problemi cardiaci).
• Metotressato (un farmaco chemioterapico usato ad alte dosi per il trattamento del cancro) - se sta assumendo alte dosi di metotressato, il medico può temporaneamente interrompere il suo trattamento con Lucen.
• Tacrolimus (utilizzato nei trapianti di organo)
• Rifampicina (usata per il trattamento della tubercolosi).
• Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (usata per trattare la depressione).

Nel caso il medico le avesse prescritto antibiotici quali amoxicillina e claritromicina con LUCEN per il trattamento delle ulcere causate da infezione da Helicobacter pylori, è molto importante che informi il medico circa l'assunzione di altri farmaci.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Prima di assumere LUCEN, informi il medico se è in stato di gravidanza o se desidera iniziare una gravidanza. Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. Il medico deciderà se potrà prendere LUCEN durante questo periodo.

Non è noto se LUCEN passi nel latte materno, perciò non deve assumere LUCEN se sta allattando al seno.

Assunzione di LUCEN con cibi e bevande

Le compresse possono essere prese a stomaco pieno o a digiuno.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

È improbabile che LUCEN influisca sulla capacità di guidare veicoli o di usare strumenti o macchinari.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti di LUCEN

LUCEN compresse gastroresistenti contiene saccarosio che è un tipo di zucchero. Se il suo medico le ha detto che ha un'intolleranza ad alcuni zuccheri, lo consulti prima di prendere il medicinale.

Dosi e Modo d'usoCome usare Lucen: Posologia

Prenda sempre LUCEN seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi deve consultare il medico o il farmacista.

• LUCEN compresse gastroresistenti non è raccomandato nei bambini con meno di 12 anni di età
• Se sta assumendo questo medicinale da molto tempo il medico la terrà sotto osservazione (in particolare se sta assumendo il farmaco da più di un anno)
• Se il medico le ha detto di prendere il medicinale quando necessario, al bisogno, informi il suo medico in caso di cambiamento dei sintomi.

Assunzione del medicinale

• Può prendere le compresse in qualsiasi momento della giornata.
• Può assumere le compresse a stomaco pieno o a digiuno.
• Deglutire le compresse intere con un sorso di acqua. Non masticare o frantumare le compresse in quanto contengono dei granuli rivestiti che proteggono il farmaco dall'acidità gastrica. È quindi importante non danneggiare i granuli.

Cosa fare se ha problemi a deglutire le compresse

Se ha problemi a deglutire le compresse:

• Metta le compresse in un bicchiere di acqua non gasata. Non devono essere usati altri liquidi
• Mescoli fino a quando le compresse si sciolgono (la miscela non avrà un aspetto limpido). Beva immediatamente o almeno entro 30 minuti. Mescoli sempre prima di bere
• Per assicurarsi di aver preso tutto il medicinale, sciacqui il bicchiere accuratamente riempiendolo a metà con dell'acqua e beva. Le particelle solide contengono il medicinale e non devono essere masticate o frantumate

Se non è assolutamente in grado di deglutire, la compressa può essere miscelata con un po' d'acqua, inserita in una siringa e somministrata attraverso un tubo direttamente nello stomaco (sondino gastrico).

Quanto farmaco prendere

• Il medico la informerà sul numero di compresse da prendere e per quanto tempo. Ciò è in funzione delle sue condizioni fisiche, dell'età e delle condizioni del fegato.
• Le dosi usuali sono riportate sotto.

Trattamento del bruciore causato dalla malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE):

Adulti e bambini dai 12 anni di età:

• Se il medico ha trovato il suo esofago leggermente danneggiato, la dose usuale è di una compressa gastroresistente di LUCEN da 40 mg una volta al giorno per 4 settimane. Il medico potrebbe dirle di continuare il trattamento, prendendo la stessa dose, per ulteriori 4 settimane, nel caso l'esofago non fosse guarito
• Dopo la guarigione dell'esofago, la dose usuale è di una compressa gastroresistente di LUCEN da 20 mg una volta al giorno
• Se l'esofago non è danneggiato, la dose usuale è di una compressa gastroresistente di LUCEN 20 mg ogni giorno. Quando i sintomi sono sotto controllo, il medico la informerà che potrà prendere il farmaco quando necessario, fino ad un massimo di una compressa gastroresistente di Lucen 20 mg al giorno.
• In caso di gravi problemi al fegato, il medico le darà una dose più bassa.

Trattamento delle ulcere causate da infezione da Helicobacter pylori e prevenzione della loro ricomparsa:

• Adulti dai 18 anni di età in avanti: la dose usuale è di una compressa gastroresitente di LUCEN 20 mg due volte al giorno per una settimana
• Il medico le dirà anche di assumere degli antibiotici chiamati amoxicillina e claritromicina.

Trattamento delle ulcere gastriche causate da FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei):

• Adulti dai 18 anni di età in avanti: la dose usuale è di una compressa gastroresistente di LUCEN 20 mg una volta al giorno da 4 a 8 settimane.

Prevenzione delle ulcere gastriche se sta assumendo FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei):

• Adulti dai 18 anni di età in avanti: la dose usuale è di una compressa gastroresistente di LUCEN 20 mg una volta al giorno.

Trattamento dell'eccesso di acido nello stomaco causato da una crescita nel pancreas (sindrome di Zollinger-Ellison):

• Adulti dai 18 anni di età in avanti: la dose usuale è di una compressa gastroresistente di LUCEN 40 mg due volte al giorno
• Il medico modificherà la dose in funzione della sua necessità e deciderà anche per quanto tempo protrarre il trattamento.

La dose massima è di 80 mg due volte al giorno.

Trattamento prolungato del risanguinamento delle ulcere, dopo prevenzione con somministrazione endovenosa di Lucen:

La dose usuale è di una compressa di Lucen 40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Lucen

Se prende più LUCEN di quanto deve

Se ha preso più LUCEN di quanto prescritto dal medico, informi immediatamente il medico o il farmacista.

Se dimentica di prendere LUCEN

• Se dimentica di assumere una dose di LUCEN, la prenda non appena si ricorda. Se è quasi ora di prendere la dose successiva, salti la dose dimenticata.
• Non prenda una dose doppia (due dosi simultaneamente) per compensare la dimenticanza della dose.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Lucen

Come tutti i medicinali, LUCEN può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Se dovesse notare qualcuno dei seguenti effetti indesiderati gravi, smetta di prendere LUCEN e contatti immediatamente il medico:

• Sibilo respiratorio improvviso, gonfiore delle labbra, della lingua e della gola o del corpo, eruzione cutanea, senso di svenimento o difficoltà nel deglutire (reazione allergica severa).
• Arrossamento della pelle con vesciche o desquamazione. Possono anche comparire gravi vesciche e sanguinamenti nelle labbra, negli occhi, nella bocca, nel naso e nei genitali. Questo può essere la "sindrome di Stevens-Johnson" o "necrolisi epidermica tossica".
• Pelle gialla, urine scure e stanchezza possono essere sintomi di problemi al fegato. Questi effetti sono rari, riguardano meno di 1 persona su 1000.

Altri effetti indesiderati includono:

Comuni (riguardano meno di 1 persona su 10):

• Mal di testa.
• Effetti a carico dello stomaco o dell'intestino: diarrea, mal di stomaco, stitichezza, flatulenza.
• Nausea o vomito.

Non comuni (riguardano meno di 1 persona su 100):

• Gonfiore ai piedi e alle caviglie.
• Sonno disturbato (insonnia).
• Capogiri, formicolii, sonnolenza.
• Vertigini.
• Secchezza della bocca.
• Alterazioni degli esami del sangue che controllano come il fegato sta lavorando.
• Eruzione cutanea, orticaria e prurito.
• Frattura dell'anca, del polso o della colonna vertebrale (se Lucen viene utilizzato a dosi elevate e per periodi prolungati).

Rari (riguardano meno di 1 persona su 1.000):

• Problemi del sangue, ad esempio un ridotto numero dei globuli bianchi e piastrine. Questo può causare debolezza, lividi o possibilità di prendere infezioni più facilmente.
• Bassi livelli di sodio nel sangue. Questo può causare debolezza, vomito e crampi.
• Sensazione di agitazione, confusione o depressione.
• Alterazioni del gusto.
• Problemi alla vista, quali visione offuscata.
• Improvvisa sensazione di respiro sibilante o affanno (broncospasmo).
• Infiammazione dell'interno della bocca.
• Infezione denominata "candidosi" che può interessare l'intestino ed è causata da un fungo.
• Problemi al fegato, incluso ittero che può causare pelle gialla, urine scure e stanchezza.
• Perdita dei capelli (alopecia).
• Eruzione cutanea all'esposizione al sole.
• Dolore alle articolazioni (artralgia) o dolore muscolare (mialgia).
• Sensazione generale di malessere e mancanza di forza.
• Aumento della sudorazione.

Molto rari (riguardano meno di 1 persona su 10.000):

• Modifiche del numero delle cellule del sangue, compresa agranulocitosi (mancanza delle cellule bianche nel sangue).
• Aggressività.
• Vedere, percepire o udire cose inesistenti (allucinazioni).
• Gravi problemi al fegato che portano a insufficienza epatica e infiammazione del cervello.
• Comparsa improvvisa di grave eruzione cutanea o vesciche o desquamazione della pelle. Ciò può essere associato a febbre alta e dolore alle articolazioni (eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica).
• Debolezza muscolare.
• Gravi problemi dei reni.
• Ingrossamento della mammella negli uomini.

Non Noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

• Se assume LUCEN per più di tre mesi, è possibile che i livelli ematici di magnesio diminuiscano. Bassi livelli di magnesio possono manifestarsi con affaticamento, contrazioni muscolari involontarie, disorientamento, convulsioni, vertigini, aumento della frequenza cardiaca. Se ha qualcuno di questi sintomi consulti immediatamente il suo medico. Bassi livelli di magnesio possono anche comportare una riduzione dei livelli ematici di potassio o calcio. Il medico dovrebbe decidere se controllare periodicamente i livelli di magnesio nel sangue.
• Infiammazione a livello intestinale (che porta a diarrea).

LUCEN, in casi molto rari, può influenzare le cellule bianche del sangue portando ad immunodeficienza. Se ha un'infezione con sintomi quali febbre con grave decadimento delle condizioni fisiche generali o febbre con sintomi d'infezione locale, come dolore al collo, alla gola o alla bocca o difficoltà ad urinare, deve consultare il medico prima possibile in modo che la mancanza delle cellule bianche del sangue (agranulocitosi) possa essere esclusa attraverso un esame del sangue. È importante per lei dare informazioni sui medicinali che sta assumendo. Non si preoccupi per l'elenco dei possibili effetti indesiderati sopra riportati. È possibile che non ne compaia nessuno. Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Scadenza e Conservazione

• Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
• Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
• Conservare nella confezione originale (blister) o tenere il contenitore ben chiuso (flacone) per proteggere il medicinale dall'umidità.
• Non usi le compresse dopo la data di scadenza (SCAD.) che è riportata sul cartone, sul wallet o sul blister. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.
• I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

ALTRE INFORMAZIONI

Cosa contiene LUCEN

Il principio attivo è esomeprazolo. LUCEN compresse gastroresistenti è presente in 2 dosaggi contenenti 20 o 40 mg di esomeprazolo (come magnesio triidrato).

Gli eccipienti sono: glicerolo monostearato 40-55, iprolosa, ipromellosa, ferro ossido (rosso-bruno, giallo) (E172, solo per le compresse da 20 mg), magnesio stearato, copolimero acido metacrilico etil acrilato (1:1) dispersione al 30%, cellulosa microcristallina, paraffina sintetica, macrogoli, polisorbato 80, crospovidone, sodio stearil fumarato, saccarosio in sfere (saccarosio e amido di mais), talco, diossido di titanio (E171), trietil citrato.

Descrizione dell'aspetto di LUCEN e contenuto della confezione

• Le compresse gastroresitenti di LUCEN 20 mg sono rosa chiaro con la scritta A/EH da un lato e 20 mg dall'altro.
• Le compresse gastroresitenti di LUCEN 40 mg sono rosa con la scritta A/EI da un lato e 40 mg dall'altro.
• Le compresse sono in confezioni in blister, in wallet e/o in flacone contenenti
• 20 mg, 40 mg: flacone da 2-5-7-14-15-28-30-56-60-100-140 (28x5) compresse.
• 20 mg, 40 mg: blister o wallet blister da 3-7-7x1-14-15-25x1-28-30-50x1- 56-60-90-98-100x1-140 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

Ulteriori informazioni su Lucen sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

LUCENTIS 10 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un ml contiene 10 mg di ranibizumab*. Ogni flaconcino contiene 2,3 mg di ranibizumab in 0,23 ml di soluzione.

*Ranibizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto nelle cellule di Escherichia coli mediante tecnologia da DNA ricombinante.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile

Soluzione acquosa limpida, da incolore a giallo pallido.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Lucentis è indicato negli adulti per:

• Il trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all'età (AMD)

• Il trattamento della diminuzione visiva causata dall'edema maculare diabetico (DME)

• Il trattamento della diminuzione visiva causata dall'edema maculare secondario ad occlusione venosa retinica (RVO di branca o RVO centrale)

• Il trattamento della diminuzione visiva causata da neovascolarizzazione coroideale (CNV) secondaria a miopia patologica (PM)

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Lucentis deve essere somministrato da un oculista qualificato, esperto in iniezioni intravitreali.

Posologia per il trattamento dell'AMD essudativa

La dose raccomandata di Lucentis è 0,5 mg somministrata mensilmente come una singola iniezione intravitreale. Questa corrisponde ad un volume iniettato di 0,05 ml.

Il trattamento è somministrato mensilmente e continuato fino a che è ottenuta l'acuità visiva massima per esempio l'acuità visiva del paziente è stabile per tre controlli mensili consecutivi effettuati durante il trattamento con ranibizumab.

Pertanto l'acuità visiva dei pazienti deve essere monitorata mensilmente.

Il trattamento deve essere ripreso quando il monitoraggio indica una diminuzione dell'acuità visiva dovuta ad AMD essudativa. Le iniezioni mensili devono allora essere somministrate fino a quando non è raggiunta di nuovo un'acuità visiva stabile per tre controlli mensili consecutivi (questo comporta un minimo di due iniezioni). L'intervallo tra due dosi non deve essere inferiore a un mese.

Posologia per il trattamento della diminuzione visiva causata da DME o edema maculare secondario ad RVO

La dose raccomandata di Lucentis è di 0,5 mg somministrata mensilmentecome una singola iniezione intravitreale. Questa corrisponde ad un volume iniettato di 0,05 ml.

Il trattamento è somministrato mensilmente e continuato fino a che è ottenuta l'acuità visiva massima per esempio l'acuità visiva del paziente è stabile per tre controlli mensili consecutivi effettuati durante il trattamento con ranibizumab. Se non c'è miglioramento nell'acuità visiva nel periodo delle prime tre iniezioni, la continuazione del trattamento non è raccomandata.

Pertanto, l'acuità visiva dei pazienti deve essere monitorata mensilmente.

Il trattamento deve essere ripreso quando il monitoraggio indica una diminuzione dell'acuità visiva dovuta al DME o ad edema maculare secondario ad RVO. Le iniezioni mensili devono allora essere somministrate fino a quando non è raggiunta di nuovo un'acuità visiva stabile per tre controlli mensili consecutivi (questo comporta un minimo di due iniezioni). L'intervallo tra le due dosi non deve essere inferiore ad un mese.

Lucentis e fotocoagulazione laser nel DME e nell'edema maculare secondario a BRVO

Vi è una certa esperienza di somministrazione di Lucentis in concomitanza con fotocoagulazione laser (vedere paragrafo 5.1). Quando somministrato nello stesso giorno, Lucentis deve essere somministrato almeno 30 minuti dopo la fotocoagulazione laser. Lucentis può essere somministrato in pazienti che hanno ricevuto precedentemente la fotocoagulazione laser.

Posologia per il trattamento della diminuzione visiva causata da CNV secondaria a PM

Il trattamento deve essere iniziato con una singola iniezione.

Se il monitoraggio rivela segni di attività della patologia, come una ridotta acuità visiva e/o segni di lesione, è raccomandato un ulteriore trattamento.

Il monitoraggio della patologia può includere un esame clinico, una tomografia a coerenza ottica (OCT) o un'angiografia con fluoresceina (FA).

Mentre alcuni pazienti possono aver bisogno solo di una o due iniezioni durante il primo anno di trattamento, alcuni possono aver bisogno di un trattamento più frequente (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda pertanto un monitoraggio mensile per i primi due mesi e almeno ogni tre mesi durante il primo anno di trattamento. Dopo il primo anno, la frequenza del monitoraggio può essere stabilita dal medico.

L'intervallo tra due dosi non deve essere inferiore ad un mese.

Lucentis e terapia fotodinamica con Visudyne nella CNV secondaria a PM

Non ci sono esperienze sulla somministrazione di Lucentis in associazione a Visudyne.

Popolazioni speciali

Insufficienza epatica

Lucentis non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Comunque, non sono necessarie speciali considerazioni per questa polazione.

Insufficienza renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Non è richiesto un aggiustamento della dose negli anziani. C'è un'esperienza limitata in pazienti con DME di età superiore a 75 anni.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Lucentis nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Flaconcini monouso solo per uso intravitreo.

Prima della somministrazione Lucentis deve essere controllato visivamente per evidenziare la presenza di particelle e alterazioni cromatiche.

La procedura per l'iniezione deve essere effettuata in condizioni asettiche, che includono la disinfezione delle mani come per ogni procedura chirurgica, guanti sterili, un telino sterile e un blefarostato sterile (o equivalente) e la possibilità di effettuare una paracentesi sterile (se necessaria). Prima di effettuare la procedura intravitreale si deve valutare attentamente l'anamnesi del paziente per quanto riguarda le reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Prima dell'iniezione devono essere somministrati un'anestesia adeguata ed un antimicrobico topico ad ampio spettro per disinfettare la superficie perioculare, oculare e palpebrale, come da pratica clinica.

Per informazioni sulla preparazione di Lucentis, vedere paragrafo 6.6.

Inserire l'ago per iniezione 3,5-4,0 mm posteriormente al limbus, in camera vitreale, evitando il meridiano orizzontale e dirigendo l'ago verso il centro del globo oculare. Iniettare il volume d'iniezione di 0,05 ml; cambiare la sede sclerale per le iniezioni successive.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con infezioni oculari o perioculari in atto o sospette.

Pazienti con gravi infiammazioni intraoculari in atto.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Reazioni correlate all'iniezione intravitreale

Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con Lucentis, sono state associate ad endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco retinico regmatogeno, rottura retinica e cataratta traumatica iatrogena (vedere paragrafo 4.8). Per la somministrazione di Lucentis devono sempre essere usate idonee tecniche di iniezione in asepsi. Inoltre, i pazienti devono essere controllati nella settimana successiva all'iniezione per consentire un rapido trattamento nel caso si verifichi un'infezione. I pazienti devono essere istruiti sul modo in cui riportare senza indugio ogni sintomo indicativo di endoftalmite o uno qualsiasi degli eventi sopra riportati.

Aumenti della pressione intraoculare

Entro 60 minuti dall'iniezione di Lucentis sono stati osservati transitori aumenti della pressione intraoculare (IOP). Sono stati osservati anche aumenti prolungati della IOP (vedere paragrafo 4.8). La pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico devono essere controllate e trattate in modo appropriato.

Trattamento bilaterale

Dati limitati sull'uso bilaterale di Lucentis (che includono la somministrazione nello stesso giorno) non evidenziano un aumento del rischio di eventi avversi sistemici rispetto al trattamento unilaterale.

Immunogenicità

Con Lucentis esiste un potenziale di immunogenicità. Poichè esiste una possibilità di un aumento dell'esposizione sistemica nei soggetti con DME, non può essere escluso un aumento del rischio di sviluppo di ipersensibilità in questa popolazione di pazienti. I pazienti devono inoltre essere istruiti sul modo in cui riportare se un'infiammazione intraoculare si aggrava perché potrebbe essere un sintomo clinico attribuibile alla formazione di anticorpi intraoculari.

Uso concomitante con altri anti-VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale)

Lucentis non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali (sistemici o oculari) anti-VEGF.

Interruzione di Lucentis

La dose non deve essere somministrata e il trattamento non deve essere ripreso prima del successivo trattamento programmato nel caso di:

• una diminuzione della migliore acuità visiva corretta (BCVA) ≥30 lettere rispetto all'ultima valutazione;

• una pressione intraoculare ≥30 mmHg;

• una rottura retinica;

• un'emorragia sottoretinica estesa al centro della fovea, o se l'estensione dell'emorragia è ≥50% dell'area totale della lesione;

• intervento chirurgico intraoculare effettuato o pianificato entro i precedenti o i successivi 28 giorni.

Rottura dell'epitelio pigmentato retinico

I fattori di rischio associati con l'insorgenza di una rottura dell'epitelio pigmentato retinico dopo terapia con anti-VEGF per l'AMD essudativa, includono un ampio e/o elevato distacco dell'epitelio pigmentato retinico. Quando si inizia la terapia con Lucentis, deve essere usata cautela nei pazienti con questi fattori di rischio per la rottura dell'epitelio pigmentato retinico.

Distacco retinico regmatogeno o fori maculari

Il trattamento deve essere interrotto nei soggetti con distacco retinico regmatogeno o fori maculari allo stadio 3 o 4.

Popolazioni con dati limitati

C'è solo una limitata esperienza nel trattamento di soggetti con DME secondario a diabete di tipo I. Lucentis non è stato studiato in pazienti che avevano precedentemente ricevuto iniezioni intravitreali, in pazienti con infezioni sistemiche attive, retinopatia diabetica proliferante o in pazienti con concomitanti patologie oculari quali distacco di retina o foro maculare. Non c'è inoltre esperienza sul trattamento con Lucentis in pazienti diabetici con HbAlc superiore al 12% ed ipertensione non controllata. La mancanza di informazione deve essere considerata dal medico quando tratta questi pazienti.

Nei pazienti affetti da PM, ci sono dati limitati circa l'effetto di Lucentis in pazienti precedentemente sottoposti a trattamento con terapia fotodinamica con verteporfina (vPDT) senza successo. Inoltre, mentre è stato osservato un effetto consistente nei soggetti con lesioni subfoveali e iuxtafoveali, ci sono dati insufficienti sull'effetto di Lucentis in soggetti affetti da PM con lesioni extrafoveali.

Effetti sistemici in seguito a somministrazione intravitreale

Sono stati riportati eventi avversi sistemici comprendenti emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi in seguito a iniezione intravitreale di inibitori del VEGF.

Ci sono dati limitati sulla sicurezza del trattamento del DME, dell'edema maculare causato da RVO e CNV secondaria a PM in pazienti con anamnesi positiva per ictus o attacchi ischemici transitori. Bisogna usare particolare cautela quando si trattano tali pazienti (vedere paragrafo 4.8).

Precedenti episodi di RVO, RVO ischemica di branca e centrale

Esiste un'esperienza limitata nel trattamento di pazienti con precedenti episodi di RVO e di pazienti con RVO ischemica di branca (BRVO) ed RVO centrale (CRVO). In pazienti con RVO che presentano perdita della funzione visiva con i segni clinici di ischemia irreversibile, il trattamento non è raccomandato.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi convenzionali d'interazione.

Per l'uso combinato della terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina e Lucentis nell'AMD essudativa e PM, vedere paragrafo 5.1.

Per l'uso combinato della fotocoagulazione laser e Lucentis nel trattamento del DME e della BRVO, vedere paragrafi 4.2. e 5.1.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Donne potenzialmente fertili/contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

Per ranibizumab non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte. Studi su scimmie cynomolgus non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza o lo sviluppo embrionale/fetale (vedere paragrafo 5.3). Dopo somministrazione oculare l'esposizione sistemica al ranibizumab è bassa, ma, a causa del meccanismo d'azione, ranibizumab deve essere considerato come potenzialmente teratogeno e embrio-/fetotossico. Pertanto, ranibizumab non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici attesi non superino i potenziali rischi per il feto. Alle donne che pianificano una gravidanza e sono state trattate con ranibizumab si raccomanda di aspettare almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di ranibizumab prima di concepire un bambino.

Gravidanza

Non è noto se Lucentis venga escreto nel latte umano. Durante l'uso di Lucentis si raccomanda di non allattare.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

La procedura di trattamento con Lucentis può indurre transitori disturbi visivi che possono influenzare la capacità di guidare o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano questi sintomi non devono guidare o usare macchinari fino a quando non cessano questi transitori disturbi visivi.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La maggior parte delle reazioni avverse riportate in seguito alla somministrazione di Lucentis sono correlate alla procedura di iniezione intravitreale.

Le reazioni avverse oculari più frequentemente riportate in seguito all'iniezione di Lucentis sono: dolore oculare, iperemia oculare, aumento della pressione intraoculare, vitreite, distacco vitreale, emorragia retinica, disturbo visivo, mosche volanti (corpi mobili vitreali), emorragia congiuntivale, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo nell'occhio, aumento della lacrimazione, blefarite, occhio secco e prurito oculare.

Le reazioni avverse non oculari più frequentemente riportate sono mal di testa, nasofaringiti e artralgia.

Reazioni avverse meno frequentemente riportate, ma più gravi, includono endoftalmiti, cecità, distacco retinico, rottura retinica e cataratta traumatica iatrogena (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti devono essere informati sui sintomi di queste potenziali reazioni avverse ed istruiti ad informare il medico se manifestano segni come dolore oculare o aumento del fastidio, peggioramento dell'arrossamento oculare, offuscamento o diminuzione della visione, un aumentato numero di corpi mobili vitreali, o un'aumentata sensibilità alla luce.

Le reazioni avverse segnalate dopo la somministrazione di Lucentis negli studi clinici sono riassunte nella tabella seguente.

Tabella delle reazioni avverse#

Le reazioni avverse sono elencate secondo classificazione sistemica organica e per frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,

Infezioni ed infestazioni

Molto comune Nasofaringiti

Comune Infezione del tratto urinario*

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune Anemia

Disturbi del sistema immunitario

Comune Ipersensibilità

Disturbi psichiatrici

Comune Ansia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune Mal di testa

Patologie dell'occhio

Molto comune Vitreite, distacco del vitreo, emorragia retinica, disturbi visivi, dolore oculare, corpi mobili vitreali, emorragia congiuntivale, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo negli occhi, aumento della lacrimazione, blefarite, secchezza oculare, iperemia oculare, prurito all'occhio.

Comune Degenerazione retinica, disturbi retinici, distacco retinico, lacerazione retinica, distacco dell'epitelio pigmentato retinico, lacerazione dell'epitelio pigmentato retinico, ridotta acuità visiva, emorragia vitreale, disturbi del vitreo, uveite, irite, iridociclite, cataratta, cataratta sottocapsulare, opacizzazione della capsula posteriore, cheratite puntata, abrasione corneale, reazione in camera anteriore, visione offuscata, emorragia nella sede di iniezione, emorragia oculare, congiuntivite, congiuntivite

allergica, secrezione oculare, flash luminosi, fotofobia, discomfort oculare, edema palpebrale, dolore palpebrale, iperemia congiuntivale.

Non comune Cecità, endoftalmite, ipopion, ifema, cheratopatia, sinechie iridee, depositi corneali, edema corneale, strie corneali, dolore nel sito d'iniezione, irritazione nel sito d'iniezione, sensazione anormale nell'occhio, irritazione palpebrale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune Tosse

Patologie gastrointestinali

Comune Nausea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune Reazioni allergiche (rash, orticaria, prurito, eritema)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune Artralgia

Esami diagnostici

Molto comune Aumento della pressione intraoculare

#Le reazioni avverse erano definite come eventi avversi (in almeno lo 0,5 punti percentuali dei pazienti) che si sono verificati con un tasso più alto (almeno 2 punti percentuali) in pazienti che ricevevano il trattamento con Lucentis 0,5 mg rispetto a quelli che ricevevano il trattamento di controllo (sham o PDT verteporfina).

* osservata solo nella popolazione con DME

Reazioni avverse correlate alla categoria di farmaci

Negli studi di fase III sull'AMD essudativa, la frequenza totale di emorragie non oculari, un evento avverso potenzialmente correlato agli inibitori VEGF (fattore di crescita dei vasi endoteliali), era lievemente aumentato nei pazienti trattati con ranibizumab. Comunque, non c'è stato uno schema conforme tra le differenti emorragie. C'è un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi, comprendenti ictus ed infarto del miocardio, conseguenti all'uso intravitreo di inibitori VEGF. Negli studi clinici con Lucentis in pazienti con AMD, DME, RVO e PM è stata osservata una bassa incidenza di eventi tromboembolici arteriosi e non si sono osservate differenze tra i gruppi trattati con ranibizumab confrontati con il controllo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Dagli studi clinici sull'AMD essudativa e dai dati post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale. Le reazioni avverse più frequentemente associate a questi casi sono state incremento della pressione intraoculare, cecità transiente, riduzione dell'acuità visiva, edema corneale e dolore all'occhio. Se si verifica un sovradosaggio, si deve controllare e trattare la pressione intraoculare, se ritenuto necessario dal medico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici, agenti anti-neovascolarizzazione, codice ATC: S01LA04

Ranibizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato diretto contro il fattore di crescita endoteliale vascolare umano A (VEGF-A). Esso si lega con un'elevata affinità alle isoforme del VEGF-A (per es. VEGF110, VEGF121 e VEGF165), prevenendo così il legame del VEGF-A ai suoi recettori VEGFR-1 e VEGFR-2. Il legame del VEGF-A ai suoi recettori porta ad unaproliferazione delle cellule endoteliali ad una neovascolarizzazione, e ad un aumento della permeabilità vasale, che si ritiene contribuiscano alla progressione della forma neovascolare della degenerazione maculare senile, miopia patologica o diminuzione della visione causata o dall'edema maculare diabetico o dall'edema maculare secondario ad RVO.

Trattamento dell'AMD essudativa

Per l'AMD essudativa la sicurezza e l'efficacia clinica di Lucentis sono state valutate in tre studi randomizzati, in doppio cieco, verso sham- o controllo attivo della durata di 24 mesi in pazienti con AMD neovascolare. In questi studi è stato arruolato un totale di 1.323 pazienti (879 trattati e 444 controlli).

Nello studio FVF2598g (MARINA), 716 pazienti con lesioni da neovascolarizzazione coroideale (CNV) minimamente classica o occulta senza componente classica hanno ricevuto mensilmente iniezioni intravitreali di Lucentis 0,3 mg (n=238) o 0,5 mg (n=240) o iniezioni sham (n=238).

Nello studio FVF2587g (ANCHOR), 423 pazienti con CNV prevalentemente classica hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti: 1) iniezioni intravitreali mensili di Lucentis 0,3 mg e PDT sham (n=140); 2) iniezioni intravitreali mensili di Lucentis 0,5 mg e PDT sham (n=140); o 3) iniezioni intravitreali sham e PDT con verteporfina (n=143). La PDT con verteporfina o sham veniva somministrata insieme all'iniezione iniziale di Lucentis e successivamente ogni 3 mesi se la fluorangiografia evidenziava una persistenza o ripresa del leakage vascolare.

I risultati chiave sono riassunti nelle Tabelle 1, 2 e nella Figura 1.

Tabella 1 Risultati al mese 12 e mese 24 nello studio FVF2598g (MARINA)

Misura del risultato	Mese	Sham (n=238)	Lucentis 0,5 mg (n=240)
Perdita di	Mese 12	62%	95%
	Mese 24	53%	90%
Aumento di ≥15 lettere nell'acuità visiva (%)a	Mese 12	5%	34%
	Mese 24	4%	33%
Variazione media nell'acuità visiva (lettere) (SD)a	Mese 12	-10,5 (16,6)	+7,2 (14,4)
	Mese 24	-14,9 (18,7)	+6,6 (16,5)

ap

Tabella 2 Risultati al mese 12 e al mese 24 nello studio FVF2587g (ANCHOR)

Tabella

I risultati di entrambi gli studi hanno mostrato che il trattamento continuato con ranibizumab potrebbe essere di beneficio anche nei pazienti che avevano perso ≥15 lettere della migliore acuità visiva corretta (BCVA) nel primo anno di trattamento.

Lo studio FVF3192g (PIER) era uno studio randomizzato, doppio-cieco, controllato verso sham progettato per valutare la sicurezza e l'efficacia di Lucentis in 184 pazienti con tutte le forme di AMD neovascolare. I pazienti hanno ricevuto iniezioni intravitreali di Lucentis 0,3 mg (n=60) o 0,5 mg (n=61) o iniezioni sham (n=63) una volta al mese per 3 dosi consecutive, seguite da una dose somministrata una volta ogni 3 mesi. Dal mese 14 dello studio, i pazienti trattati con un'iniezione sham sono stati ammessi al trattamento con ranibizumab e dal mese 19, si potevano effettuare trattamenti più frequenti. I pazienti trattati con Lucentis nello studio PIER hanno ricevuto una media di 10 trattamenti in totale.

L'endpoint primario di efficacia era la variazione media nell'acuità visiva a 12 mesi, in confronto ai valori iniziali. Dopo un iniziale aumento nell'acuità visiva (conseguente alla dose mensile), in media, l'acuità visiva dei pazienti è diminuita con la somministrazione trimestrale, ritornando ai valori iniziali al mese 12 e questo effetto è stato mantenuto nella maggior parte dei pazienti trattati con ranibizumab (82%) al mese 24. I dati da un numero limitato di soggetti che erano stati trasferiti al trattamento con ranibizumab dopo più di un anno di trattamenti sham hanno suggerito che un inizio precoce del trattamento potrebbe essere associato ad una migliore conservazione dell'acuità visiva.

Sia nello studio MARINA che in ANCHOR, il miglioramento nell'acuità visiva osservato con Lucentis 0,5 mg a 12 mesi è stato accompagnato da benefici riportati dai pazienti misurati con il punteggio del National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25). Le differenze tra Lucentis 0,5 mg e i due gruppi di controllo erano valutate con valori di p compresi tra 0,009 e

L'efficacia di Lucentis nel trattamento dell'AMD essudativa è stata confermata in studi sull'AMD finalizzati dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio. I dati da due studi (MONT BLANC, BPD952A2308 e DENALI, BPD952A2309) non hanno dimostrato effetti addizionali della somministrazione combinata di verteporfina (Visudyne PDT) e Lucentis rispetto al Lucentis in monoterapia.

Trattamento della diminuzione visiva dovuta a DME

La sicurezza e l'efficacia di Lucentis sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con sham o in attivo della durata di 12 mesi in pazienti con diminuzione della visione dovuta ad edema maculare diabetico. Sono stati arruolati in questi studi un totale di 496 pazienti (336 in attivo e 160 controlli), la maggior parte avevano diabete di tipo II, 28 pazienti trattati avevano diabete di tipo I.

Nella fase II dello studio D2201 (RESOLVE), 151 pazienti sono stati trattati con ranibizumab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) o sham (n=49) con un'iniezione intravitreale al mese fino al raggiungimento dei criteri predefiniti. La dose iniziale di ranibizumab (0,3 mg o 0,5 mg) poteva essere raddoppiata in qualsiasi momento durante lo studio dopo la prima iniezione. La fotocoagulazione laser era consentita come trattamento di soccorso dal mese 3 in entrambi i bracci di trattamento. Lo studio ha avuto due parti: una parte esplorativa (i primi 42 pazienti visitati al mese 6) ed una parte confermativa (i rimanenti 109 pazienti visitati al mese 12).

Risultati chiave dalla parte confermativa dello studio (2/3 dei pazienti), sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3 Risultati al mese 12 nello studio D2201 (RESOLVE) (popolazione totale dello studio)

Risultati	Ranibizumab in totale (n=102)	Sham (n=49)
Media delle variazioni medie nella BCVA dal mese 1 al mese 12 rispetto al baselinea (lettere) (SD) (endpoint primario)	+7,8 (7,72)	-0,1 (9,77)
Variazione media nella BCVA al mese 12a(lettere) (SD)	+10,3 (9,14)	-1,4 (14,16)
Incremento di ≥10 lettere nella BCVA (%) al mese 12a	60,8	18,4
Incremento di ≥15 lettere nella BCVA (%) al mese 12	32,4	10,2
Valore di p	0,0043

ap

Nello studio di fase III D2301 (RESTORE), 345 pazienti con diminuzione visiva dovuta ad edema maculare sono stati randomizzati per ricevere o un'iniezione intravitreale di 0,5 mg di ranibizumab come monoterapia e fotocoagulazione laser sham (n=116), o una combinazione di 0,5 mg di ranibizumab e fotocoagulazione laser (n=118) o un'iniezione sham e fotocoagulazione laser (n=111). Il trattamento con ranibizumab era iniziato con iniezioni intravitreali mensili e continuato fino a che l'acuità visiva rimaneva stabile per almeno tre controlli mensili consecutivi. Il trattamento veniva ripreso quando veniva osservata una riduzione nella BCVA dovuta alla progressione del DME. La fotocoagulazione laser è stata somministrata al baseline nello stesso giorno, almeno 30 minuti prima dell'iniezione di ranibizumab, e successivamente al bisogno sulla base dei criteri ETDRS.

I risultati chiave sono riassunti nella Tabella 4 e Figura 2.

Tabella 4 Risultati al mese 12 nello studio D2301 (RESTORE)

Risultati ottenuti confrontati al baseline	Ranibizumab 0,5 mg n=115	Ranibizumab 0,5 mg + Laser n=118	Laser n=110
Media delle variazioni medie nella BCVA dal mese 1 al mese 12a(±SD)	6,1 (6,4)	5,9 (7,9)	0,8 (8,6)
Incremento ≥10 lettere o BCVA ≥84a(%)	37,4	43,2	15,5
Incremento ≥15 lettere o BCVA ≥84 (%)	22,6	22,9	8,2
Valore di p	0,0032	0,0021

ap

L'effetto è stato consistente nella maggior parte dei sottogruppi. Tuttavia, i soggetti con una BCVA abbastanza elevata al baseline (>73 lettere) con edema maculare e spessore retinico centrale

Il miglioramento nell'acuità visiva al mese 12 osservato con Lucentis 0,5 mg si è accompagnato a benefici riportati dai pazienti riguardo le maggiori funzioni correlate alla visione misurati con il punteggio del National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25). Per altre sottoclassi di questo questionario non possono essere stabilite differenze dovute al trattamento. La differenza tra Lucentis 0,5 mg ed il gruppo di controllo è stata valutata con un valore di p di 0,0137 (ranibizumab mono) e 0,0041 (ranibizumab + laser) per il punteggio composito del VFQ-25.

In entrambi gli studi, il miglioramento visivo era accompagnato da una continua riduzione dell'edema maculare misurato come spessore retinico centrale (CRT).

Trattamento della diminuzione visiva causata da edema maculare secondario ad RVO

La sicurezza clinica e l'efficacia di Lucentis in pazienti con diminuzione visiva causata da edema maculare secondario ad RVO sono state valutate in studi randomizzati in doppio cieco, controllati: BRAVO e CRUISE che hanno reclutato pazienti rispettivamente con BRVO (n=397) e CRVO (n=392). In entrambi gli studi, i pazienti hanno ricevuto o 0,3 mg o 0,5 mg di ranibizumab intravitreale o iniezioni sham. Dopo 6 mesi, i pazienti del braccio di controllo sham erano stati spostati nel gruppo trattato con ranibizumab 0,5 mg. Nello studio BRAVO, la fotocoagulazione laser come trattamento di soccorso è stata permessa in tutti i bracci dal mese 3.

I risultati chiave degli studi BRAVO e CRUISE sono riportati nelle Tabelle 5 e 6

Tabella 5 Risultati al mese 6 e 12 (BRAVO)

	Sham/Lucentis 0,5 mg (n=132)	Lucentis 0,5 mg (n=131)
Variazione media dell'acuità visiva al mese 6 (lettere) (SD) (endpoint primario)	7,3 (13,0)	18,3 (13,2)
Variazione media nella BCVA al mese 12 (lettere) (SD)	12,1 (14,4)	18,3 (14,6)
Guadagno di ≥15 lettere nell'acuità visiva al mese 6a(%)	28,8	61,1
Guadagno di ≥15 lettere nell'acuità visiva al mese 12 (%)	43,9	60,3
Percentuale (%) di pazienti che hanno ricevuto il trattamento laser di soccorso nei 12 mesi	61,4	34,4

ap

Tabella 6 Risultati al mese 6 e 12 (CRUISE)

	Sham/Lucentis 0,5 mg (n=130)	Lucentis 0,5 mg (n=130)
Variazione media nell'acuità visiva al mese 6a(lettere) (SD) (endpoint primario)	0,8 (16,2)	14,9 (13,2)
Variazione media nella BCVA al mese 12 (lettere) (SD)	7,3 (15,9)	13,9 (14,2)
Guadagno di ≥15 lettere nell'acuità visiva al mese 6a(%)	16,9	47,7
Guadagno di ≥15 lettere nel'acuità visiva al mese 12 (%)	33,1	50,8

ap

In entrambi gli studi, il miglioramento visivo è stato accompagnato da una continua e significativa riduzione nell'edema maculare misurato in termini di spessore retinico centrale.

Nei pazienti con BRVO (studio BRAVO ed estensione dello studio HORIZON): dopo 2 anni, i pazienti che erano stati trattati con iniezioni sham nei primi 6 mesi e successivamente trasferiti al trattamento con ranibizumab hanno avuto un guadagno nella AV (&symp;15 lettere) confrontabile a quello dei pazienti che erano stati trattati con ranibizumab dall'inizio dello studio (&symp;16 lettere). Tuttavia il numero di pazienti che avevano completato i 2 anni era limitato e nello studio HORIZON erano state programmate solo visite trimestrali. Quindi non ci sono evidenze sufficienti per concludere con delle raccomandazioni su quando deve essere iniziato il trattamento con ranibizumab nei pazienti con BRVO.

Nei pazienti con CRVO (studio CRUISE ed estensione dello studio HORIZON): dopo 2 anni, i pazienti che erano stati trattati nei primi 6 mesi con iniezioni sham e successivamenti trasferiti al trattamento con ranibizumab non hanno mostrato guadagni nella AV (&symp;6 lettere) rispetto a quelli dei pazienti che erano stati trattati con ranibizumab dall'inizio dello studio (&symp;12 lettere).

Il miglioramento nell'acuità visiva osservato con il trattamento con ranibizumab ai mesi 6 e 12 è stato accompagnato da benefici riportati dai pazienti misurati con il National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) sottogruppo relativo alle attività svolte da vicino e da lontano. Ladifferenza tra Lucentis 0,5 mg ed il gruppo di controllo è risultata tra valori di p compresi tra 0,02 e 0,0002.

Trattamento della diminuzione visiva dovuta a CNV secondaria a PM

La sicurezza e l'efficacia clinica di Lucentis in pazienti affetti da diminuzione visiva dovuta a CNV nella PM sono state validate sulla base dei dati a 12-mesi dello studio registrativo F2301 (RADIANCE) randomizzato, in doppio cieco, controllato. Questo studio mirava a valutare due diversi regimi posologici di ranibizumab 0,5 mg somministrato tramite iniezione intravitreale rispetto a PDT con verteporfina (vPDT, terapia fotodinamica con Visudyne). I 277 pazienti sono stati randomizzati in uno dei seguenti bracci:

• Gruppo I (ranibizumab 0,5 mg, regime di trattamento determinato da criteri di "stabilità" definiti come non cambiamento nella BCVA rispetto alle valutazioni dei due mesi precedenti).

• Gruppo II (ranibizumab 0,5 mg, regime di trattamento determinato da criteri di "attività di malattia" definiti come diminuzione visiva attribuibile a fluido intra-o sottoretinico o leakage attivo causato da lesioni da CNV come evidenziato con OCT e/o FA).

• Gruppo III (pazienti trattati con vPDT - con possibilità di trattamento con ranibizumab a partire dal mese 3).

Durante i 12 mesi dello studio, i pazienti hanno ricevuto in media 4,6 iniezioni (range 1-11) nel Gruppo I e 3,5 iniezioni (range 1-12) nel Gruppo II. Tra i pazienti appartenenti al Gruppo II, che rispecchia la posologia raccomandata (vedere paragrafo 4.2), il 50,9% dei pazienti sono stati sottoposti a trattamento con un numero da 1 a 2 iniezioni, il 34,5% da 3 a 5 iniezioni e il 14,7% da 6 a 12 iniezioni nel corso dei 12-mesi di studio. Il 62,9% dei pazienti del Gruppo II non ha richiesto iniezioni durante i secondi 6 mesi dello studio.

I risultati chiave da RADIANCE sono riassunti nella Tabella 7 e nella Figura 5.

Tabella 7 Risultati al mese 3 e 12 (RADIANCE)

	Gruppo I Ranibizumab 0,5 mg "stabilità della visione" (n=105)	Gruppo II Ranibizumab 0,5 mg "attività patologica" (n=116)	Gruppo III vPDTb (n=55)
Mese 3
Variazione media nella BCVA rispetto al baseline dal mese 1 al mese 3a(lettere)	+10,5	+10,6	+2,2
Percentuale di pazienti che hanno guadagnato:
≥10 lettere, o raggiunto ≥84 lettere nella BCVA	61,9%	65,5%	27,3%
≥15 lettere, o raggiunto ≥84 lettere nella BCVA	38,1%	43,1%	14,5%
Mese 12
Numero di iniezioni fino al mese 12:
Media	4,6	3,5	N/A
Mediana	4	2,0	N/A
Variazione media nella BCVA rispetto al baseline dal mese 1 al mese 12 (lettere)	+12,8	+12,5	N/A
Percentuale di pazienti che hanno guadagnato:
≥10 lettere, o raggiunto ≥84 lettere nella BCVA	69,5%	69,0%	N/A
≥15 lettere, o raggiunto ≥84 lettere nella BCVA	53,3%	51,7%	N/A

ap

bControllo comparativo fino al mese 3. Pazienti randomizzati a ricevere vPDT erano ammessi al trattamento con ranibizumab al mese 3 (nel Gruppo III, 38 pazienti hanno ricevuto ranibizumab al mese 3)

Il miglioramento della visione è stato accompagnato da una riduzione nello spessore retinico centrale.

Rispetto al gruppo trattato con vPDT, i pazienti nei gruppi trattati con ranibizumab hanno riportato dei benefici (valore di p

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia del ranibizumab nei bambini non sono state ancora stabilite.

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Lucentis in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l'AMD neovascolare, la diminuzione visiva dovuta a DME, la diminuzione visiva dovuta ad edema maculare secondario a RVO e la diminuzione visiva dovuta a CNV secondaria a PM (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

In seguito a somministrazione intravitreale mensile di Lucentis a pazienti con AMD neovascolare, le concentrazioni sieriche di ranibizumab erano generalmente basse, con livelli massimi (Cmax) generalmente inferiori alla concentrazione di ranibizumab necessaria a inibire del 50% l'attività biologica del VEGF (11-27 ng/ml, valutata in un test in vitro di proliferazione cellulare). La Cmax era proporzionale alla dose per tutto l'intervallo di dosi da 0,05 a 1,0 mg/occhio. In un numero limitato di pazienti con DME le concentrazioni sieriche rilevate indicano che un'esposizione sistemica lievemente superiore non può essere esclusa rispetto a quelle osservate nei pazienti con AMD neovascolare. Le concentrazioni sieriche di ranibizumab in pazienti con RVO erano simili o leggermente superiori rispetto a quelle osservate in pazienti affetti da AMD neovascolare.

In base all'analisi della farmacocinetica nella popolazione studiata ed alla scomparsa di ranibizumab dal siero per pazienti con AMD neovascolare trattati con la dose 0,5 mg, l'emivita media di eliminazione dal vitreo di ranibizumab è di circa 9 giorni. Si prevede che, al momento della somministrazione intravitreale mensile di Lucentis 0,5 mg/occhio, la Cmax sierica di ranibizumab, raggiunta 1 giorno circa dopo la dose, oscilli generalmente tra 0,79 e 2,90 ng/ml, mentre si prevede che la Cmin oscilli generalmente tra 0,07 e 0,49 ng/ml. Si stima che le concentrazioni sieriche di ranibizumab siano circa 90.000 volte inferiori rispetto a quelle vitreali.

Pazienti con insufficienza renale: Non sono stati effettuati studi convenzionali per esaminare la farmacocinetica di Lucentis nei pazienti con insufficienza renale. In un'analisi della farmacocinetica in una popolazione di pazienti con AMD neovascolare, il 68% (136 su 200) dei pazienti avevano un'insufficienza renale (46,5% lieve [50-80 ml/min], 20% moderata [30-50 ml/min] e 15% grave [clearance sistemica era leggermente inferiore, ma ciò non era clinicamente significativo.

Pazienti con insufficienza epatica: Non sono stati effettuati studi convenzionali per esaminare la farmacocinetica di Lucentis nei pazienti con insufficienza epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

La somministrazione intravitreale bilaterale di ranibizumab a scimmie cynomolgus a dosi tra 0,25 mg/occhio e 2,0 mg/occhio una volta ogni 2 settimane per periodi fino a 26 settimane ha prodotto effetti oculari dose-dipendenti.

A livello intraoculare, si sono verificati aumenti dose-dipendenti di flare e cellule nella camera anteriore, con un picco 2 giorni dopo l'iniezione. La gravità della risposta infiammatoria diminuisce generalmente con le iniezioni seguenti o durante il periodo di recupero. Nel segmento posteriore si sono verificati infiltrazioni cellulari e corpi mobili vitreali, che pure tendevano ad essere dose-dipendenti e generalmente persistevano fino alla fine del periodo di trattamento. Nello studio di 26 settimane, la gravità dell'infiammazione del vitreo aumentava con il numero delle iniezioni. Comunque, è stata osservata una reversibilità dopo il periodo di recupero. La natura e la durata dell'infiammazione del segmento posteriore è indicativa di una risposta anticorpale immuno-mediata, che può essere clinicamente irrilevante. In alcuni animali si è osservata la formazione di cataratta dopo un periodo relativamente lungo di intensa infiammazione, suggerendo che le modificazioni del cristallino erano secondarie ad una grave infiammazione. In seguito ad iniezioni intravitreali è stato osservato un aumento transitorio della pressione intraoculare dopo la somministrazione, indipendentemente dalla dose.

Modificazioni oculari microscopiche sono state correlate all'infiammazione e non hanno indicato processi degenerativi. Modificazioni infiammatorie granulomatose sono state notate nel disco ottico di alcuni occhi. Queste modificazioni del segmento posteriore diminuivano, ed in alcuni casi si risolvevano, durante il periodo di recupero.

Non si sono rilevati segni di tossicità sistemica in seguito a somministrazione intravitreale. In un sottoinsieme di animali trattati sono stati trovati anticorpi al ranibizumab sierici e vitrei.

Non sono disponibili dati di carcinogenicità o mutagenicità.

Nelle scimmie gravide, l'iniezione intravitreale di ranibizumab che ha portato ad un'esposizione sistemica massima 0,9-7 volte la peggiore esposizione clinica non ha provocato tossicità per lo sviluppo o teratogenicità, e non ha avuto effetti sul peso o sulla struttura della placenta, anche se, in base al suo effetto farmacologico il ranibizumab deve essere considerato potenzialmente teratogeno ed embrio/fetotossico.

L'assenza di effetti mediati di ranibizumab sullo sviluppo embrio/fetale, è plausibilmente legata principalmente all'incapacità del frammento Fab di attraversare la placenta. Tuttavia è stato descritto un caso con alti livelli sierici materni di ranibizumab e di presenza di ranibizumab nel siero fetale, suggerendo che l'anticorpo anti-ranibizumab ha agito come proteina (contenente la regione FC) che trasporta il ranibizumab, facendone così diminuire l'eliminazione dal siero materno e consentendone il trasferimento alla placenta. Poiché gli accertamenti sullo sviluppo embrio/fetale sono stati condotti su animali sani in gravidanza ed alcune malattie (come il diabete) possono modificare la permeabilità placentare verso un frammento Fab, lo studio deve essere interpretato con cautela.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

α,α-trealosio diidrato

Istidina cloridrato, monoidrato

Istidina

Polisorbato 20

Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

0,23 ml di soluzione sterile in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma clorobutilica), 1 ago filtro smussato (18G x 1½", 1,2 mm x 40 mm, 5 mcm), 1 ago per iniezione (30G x ½", 0,3 mm x 13 mm) ed 1 siringa (polypropylene) (1 ml). La confezione contiene 1 flaconcino.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Il flaconcino, l'ago per iniezione l'ago filtro e la siringa sono da usare una sola volta. Il riutilizzo può causare infezione o altra malattia/lesione. Tutti i componenti sono sterili. Ogni componente con confezione che mostra segni di danneggiamento o manomissione non deve essere utilizzato. La sterilità non può essere garantita se il sigillo della confezione del componente non è intatto.

Per preparare Lucentis per l'iniezione intravitreale, si prega di seguire le seguenti istruzioni:

1. Disinfettare la parte esterna del tappo di gomma del flaconcino prima del prelievo.

2. Montare su una siringa da 1 ml (fornita) l'ago filtro da 5 mcm (18G x 1½", 1,2 mm x 40 mm, fornito) in asepsi. Inserire l'ago filtro spuntato al centro del tappo fino a che non tocchi il fondo del flaconcino.

3. Prelevare tutto il liquido dal flaconcino tenendolo in posizione verticale, leggermente inclinato per facilitare il completo prelievo.

4. Assicurarsi che lo stantuffo della siringa sia tirato sufficientemente indietro quando si svuota il flaconcino in modo da svuotare completamente l'ago filtro.

5. Lasciare l'ago filtro spuntato nel flaconcino e staccare la siringa da questo.Eliminare l'ago filtro dopo aver prelevato il contenuto del flaconcino e non utilizzarlo per l'iniezione intravitreale.

6. Montare saldamente ed in asepsi l'ago per iniezione (30G x ½", 0,3 mm x 13 mm, fornito) sulla siringa.

7. Rimuovere attentamente il cappuccio dall'ago per iniezione senza disconnettere l'ago per iniezione dalla siringa.

Nota: Tenere la base gialla dell'ago per iniezione mentre si rimuove il cappuccio.

8. Espellere attentamente l'aria dalla siringa e aggiustare la dose a 0,05 ml contrassegnati sulla siringa. La siringa è pronta per l'iniezione.

Nota: Non pulire l'ago per iniezione. Non tirare indietro lo stantuffo.

Dopo l'iniezione, non ricoprire l'ago o staccarlo dalla siringa. Smaltire la siringa usata insieme con l'ago in un apposito contenitore o in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/374/001

037608027

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 22 Gennaio 2007

Data del rinnovo più recente: 24 Gennaio 2012

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

05/2014

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ