Isentress - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Isentress? A cosa serve?

Che cos'è Isentres

Isentress contiene il principio attivo raltegravir. Isentress è un medicinale antivirale che agisce contro il Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV). Questo è il virus che causa la sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS).

Come funziona Isentress

Il virus produce un enzima chiamato HIV integrasi. Questo aiuta il virus a moltiplicarsi nelle cellule del suo corpo. Isentress ferma l'attività di questo enzima. Quando usato con altri medicinali, Isentress può ridurre la quantità di HIV nel suo sangue (questa è denominata "carica virale") e aumenta il numero delle sue cellule CD4 (un tipo di globulo bianco che gioca un ruolo importante nel mantenere un sistema immunitario sano per aiutare a combattere l'infezione).

La riduzione della quantità di HIV nel sangue può migliorare il funzionamento del suo sistema immunitario. Questo significa che il suo organismo può combattere meglio l'infezione.

Isentress può non avere questi effetti in tutti i pazienti.

Isentress non è una cura per l'infezione da HIV.

Quando deve essere usato Isentress

Isentress è usato per trattare adulti, adolescenti, bambini e lattanti da 4 settimane di vita in poi con infezione da HIV. Il medico le ha prescritto Isentress per aiutarla a tenere sotto controllo l'infezione da HIV.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Isentress

Non prenda Isentress

Se è allergico a raltegravir o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Isentress

Si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere prima di prendere Isentress.

Si ricordi che Isentress non è una cura per l'infezione da HIV. Ciò significa che potrà continuare a contrarre infezioni o altre malattie associate all'HIV. Continui a consultare il medico regolarmente mentre sta prendendo questo medicinale.

Problemi di salute mentale

Informi il medico se ha una storia di depressione o malattia psichiatrica. È stata riportata depressione, comprendente pensieri e comportamenti suicidi, in alcuni pazienti che prendevano questo medicinale, in particolare in pazienti che hanno sofferto di depressione o malattia psichiatrica.

Problemi ossei

Alcuni pazienti che assumono la terapia antiretrovirale di associazione possono sviluppare una malattia dell'osso definita osteonecrosi (morte del tessuto osseo per mancanza di apporto di sangue all'osso). La durata della terapia antiretrovirale di associazione, l'uso di corticosteroidi, il consumo di alcol, la grave riduzione dell'attività del sistema immunitario, un indice di massa corporea più elevato possono essere, tra gli altri, alcuni dei molti fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni dell'osteonecrosi sono rigidità, sofferenza e dolore alle articolazioni (specialmente dell'anca, del ginocchio e della spalla) e difficoltà motoria. Se lei nota uno di questi sintomi, contatti il medico.

Problemi epatici

Informi il medico, il farmacista o l'infermiere se ha avuto in precedenza problemi al fegato, incluse l'epatite B o C. Il medico può valutare la gravità della malattia al fegato prima di decidere se lei può assumere questo medicinale.

Trasmissione dell'HIV ad altri

L'infezione da HIV si trasmette attraverso il contatto con il sangue o con il contatto sessuale con una persona affetta da HIV. Lei può ancora trasmettere l'HIV mentre sta prendendo questo medicinale, sebbene il rischio sia ridotto dall'effetto della terapia antiretrovirale. Discuta con il medico delle precauzioni necessarie per evitare di trasmettere l'infezione ad altre persone.

Infezioni

Informi immediatamente il medico, il farmacista o l'infermiere se nota qualsiasi sintomo di infezione, come febbre e/o sensazione di malessere. In alcuni pazienti con infezione avanzata da HIV e che hanno sofferto di infezioni opportunistiche, subito dopo aver iniziato il trattamento anti-HIV possono insorgere segni e sintomi infiammatori di precedenti infezioni. Si ritiene che tali sintomi siano dovuti ad un miglioramento della risposta immunitaria dell'organismo, che gli permette di combattere le infezioni che possono essersi presentate senza chiari sintomi.

In aggiunta alle infezioni opportunistiche, possono verificarsi anche disturbi autoimmuni (una condizione che si verifica quando il sistema immunitario attacca il tessuto sano del corpo) dopo che ha iniziato l'assunzione dei medicinali per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi autoimmuni possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Se nota qualsiasi sintomo di infezione od altri sintomi quali debolezza muscolare, debolezza iniziale a mani e piedi che risale verso il tronco del corpo, palpitazioni, tremore o iperattività, informi immediatamente il medico per richiedere il trattamento necessario.

Problemi muscolari

Contatti immediatamente il medico, il farmacista o l'infermiere nel caso avverta dolore, dolorabilità o debolezza muscolari immotivate in corso di trattamento con questo medicinale.

Problemi cutanei

Contatti immediatamente il medico nel caso sviluppi una eruzione cutanea. In alcuni pazienti in terapia con questo medicinale sono state riportate reazioni cutanee gravi, potenzialmente letali e reazioni allergiche.

Bambini e adolescenti

Isentress non deve essere usato in lattanti con meno di 4 settimane di vita.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Isentress

Altri medicinali e Isentress

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale con o senza una prescrizione.

Isentress potrebbe interagire con altri medicinali. Informi il medico, il farmacista o l'infermiere se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere:

• antiacidi. Non è raccomandato assumere Isentress con alcuni antiacidi (quelli contenenti alluminio e/o magnesio). Si rivolga al medico in merito agli altri antiacidi che può assumere.
• rifampicina (medicinale usato per il trattamento di alcune infezioni quali la tubercolosi), in quanto può diminuire i livelli di Isentress. Il medico può prendere in considerazione di aumentare la dose di Isentress se sta prendendo la rifampicina.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

• Isentress non è raccomandato in gravidanza perché non è stato studiato in donne in gravidanza.
• Donne con l'HIV non devono allattare i loro bambini perché questi possono essere infettati con l'HIV attraverso il latte materno.

Chieda al medico quale può essere il modo migliore di nutrire il suo bambino. Chieda consiglio al medico, al farmacista o all'infermiere prima di prendere qualsiasi medicinale se lei è in stato di gravidanza o sta allattando.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non usi macchinari, non guidi o non vada in bicicletta se le gira la testa dopo aver preso questo medicinale.

Isentress compresse rivestite con film contiene lattosio

Se il medico le ha detto che ha una intolleranza ad alcuni zuccheri, contatti il medico prima di prendere questo medicinale.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Isentress: Posologia

Deve prendere questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico, del farmacista o dell'infermiere. Se ha dubbi consulti il medico, il farmacista o l'infermiere. Isentress deve essere utilizzato in combinazione con altri medicinali per l'HIV.

• È molto importante prendere questo medicinale esattamente come indicato.

Quanto prenderne

Adulti

La dose raccomandata è una compressa (400 mg) per bocca due volte al giorno.

• Non modifichi la dose e non interrompa il trattamento con questo medicinale senza averne prima parlato con il medico, il farmacista o l'infermiere.

Uso in bambini e adolescenti

La dose raccomandata di Isentress è 400 mg per bocca, due volte al giorno per adolescenti e bambini che pesino almeno 25 kg.

Isentress è disponibile anche in compressa masticabile per bambini che pesino almeno 11 kg e in granulato per sospensione orale per lattanti e bambini da 4 settimane di vita in poi con un peso di almeno 3 kg ed inferiore a 20 kg.

• Non cambi la compressa da 400 mg con la compressa masticabile o con il granulato per sospensione orale senza avere prima consultato il medico, il farmacista o l'infermiere.

Si raccomanda di non masticare, frantumare o dividere le compresse perché ciò può cambiare i livelli del medicinale nel corpo. Questo medicinale può essere preso con o senza cibo o bevande.

Se dimentica di prendere Isentress

• Se dovesse dimenticarsi di prendere una dose, la prenda non appena se ne ricorda.
• Comunque, se è il momento della sua dose successiva, salti la dose non presa e torni allo schema di assunzione solito.
• Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se interrompe il trattamento con Isentress

È importante che lei prenda Isentress esattamente come prescritto dal medico. Non interrompa il trattamento perché:

• È molto importante prendere tutti i medicinali per l'HIV come prescritto ed agli esatti orari previsti della giornata. Questo permetterà ai suoi medicinali di funzionare meglio. Ciò diminuirà anche la possibilità che i medicinali non riescano più a combattere l'HIV (definito anche "resistenza al farmaco").
• Quando la sua scorta di Isentress comincia a diminuire, se ne procuri dell'altro dal medico o dal farmacista. Ciò perché è molto importante non rimanere senza il medicinale, anche per un periodo breve. Durante una breve interruzione nell'assunzione del medicinale la quantità di virus nel sangue può aumentare. Questo può significare che il virus HIV stia sviluppando resistenza a Isentress e diventi più difficile da trattare.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Isentress

Non prenda più compresse di quanto prescritto dal medico. Se dovesse prendere troppe compresse contatti il medico

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Isentress

Come tutti i medicinali, Isentress può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Effetti indesiderati gravi - questi sono non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100)

Vada immediatamente dal medico se nota uno qualsiasi dei seguenti:

• infezioni da herpes compreso l'herpes zoster
• anemia inclusa la forma dovuta a carenza di ferro
• segni e sintomi di infezione o infiammazione
• disturbo mentale
• intenzione o tentativo di suicidio
• infiammazione dello stomaco
• infiammazione del fegato
• insufficienza del fegato
• eruzione cutanea allergica
• alcuni tipi di problemi renali
• assunzione di medicinale in quantitativi superiori a quelli raccomandati

Vada immediatamente dal medico se nota uno qualsiasi degli effetti indesiderati sopra elencati.

Comune: i seguenti possono interessare fino a 1 persona su 10

• diminuzione dell'appetito
• disturbo del sonno; alterazione del contenuto dei sogni; incubi; comportamento anormale; sensazioni di profonda tristezza e di non essere degno
• sensazione di capogiro; cefalea
• sensazione di perdita dell'equilibrio
• gonfiore; dolore addominale; diarrea; eccessiva presenza di gas nello stomaco o nell'intestino; sensazione di malessere; vomito; indigestione; eruttazione
• alcuni tipi di eruzione cutanea (più spesso quando usato in associazione con darunavir)
• stanchezza; stanchezza o debolezza insolite; febbre
• aumento degli enzimi del fegato nel sangue; alterazione dei globuli bianchi nel sangue; aumento dei livelli dei grassi nel sangue; aumento del livello di enzimi secreti dalle ghiandole salivari o dal pancreas

Non comune: i seguenti possono interessare fino a 1 persona su 100

• infezione delle radici del capello; influenza; infezione cutanea dovuta a virus; vomito o diarrea dovuti ad un agente infettivo; infezione del tratto respiratorio superiore; ascesso linfonodale
• verruca
• dolore ai linfonodi; basso numero dei globuli bianchi del sangue che combattono le infezioni; gonfiore delle ghiandole nel collo, nelle ascelle e nell'inguine
• reazione allergica
• aumento dell'appetito; diabete; aumento del colesterolo e dei lipidi nel sangue; alti livelli di zucchero nel sangue; sete eccessiva; grave perdita di peso; alti livelli di grasso (quali colesterolo e trigliceridi) nel sangue; disturbo del grasso corporeo
• sensazione di ansia; sensazione di confusione; umore depresso; variazioni di umore; attacco di panico
• perdita di memoria; dolore nella mano dovuto a compressione nervosa; disturbo dell'attenzione; capogiro in seguito a rapidi cambiamenti posturali; alterazione del gusto; aumento della sonnolenza; mancanza di energia; smemoratezza, emicrania; perdita della sensibilità; intorpidimento o debolezza delle braccia e/o gambe; formicolio; sonnolenza; cefalea da tensione; tremori; scarsa qualità del sonno
• disturbi visivi
• ronzii, sibili, fischi, suoni o altro rumore persistente nelle orecchie
• palpitazioni; battiti cardiaci rallentati; battiti cardiaci accelerati o irregolari
• vampate di calore; pressione sanguigna alta
• voce dura, stridula, o affaticata; perdita di sangue dal naso; congestione nasale
• dolore nella parte superiore dell'addome; disturbo al retto; stipsi; bocca secca; bruciore di stomaco; deglutizione dolorosa; infiammazione del pancreas; ulcera o ferita nello stomaco o nella parte superiore dell'intestino; perdita di sangue dall'ano; fastidio allo stomaco; infiammazione delle gengive; lingua gonfia, rossa, dolente
• accumulo di grasso nel fegato
• acne; anormale perdita o assottigliamento dei capelli; arrossamento della cute; anormale distribuzione del grasso del corpo, che può comprendere perdita del grasso da gambe, braccia e viso, ed aumento del grasso nell'addome; sudorazione eccessiva; sudorazioni notturne; ispessimento e prurito cutaneo dovuto al ripetuto grattarsi; lesione cutanea; cute secca
• dolore articolare, malattia articolare dolorosa; dolore dorsale; dolore osseo/muscolare; dolorabilità o debolezza muscolare; dolore al collo; dolore alle braccia o alle gambe; infiammazione dei tendini; diminuzione del quantitativo di minerali nelle ossa
• calcoli renali; minzione notturna; cisti renale
• disfunzione erettile; aumento di volume delle mammelle negli uomini; sintomi della menopausa
• fastidio toracico; brividi; gonfiore della faccia; sensazione di nervosismo; sensazione generale di malessere; massa a livello del collo; gonfiore delle mani, caviglie o piedi; dolore
• diminuzione dei globuli bianchi nel sangue; diminuzione delle piastrine nel sangue (un tipo di cellula che favorisce la coagulazione); analisi del sangue che mostrano una ridotta funzione renale; alto livello di zucchero nel sangue; aumento nel sangue degli enzimi dei muscoli; presenza di zucchero nelle urine; presenza di globuli rossi nelle urine; aumento di peso; aumento di taglia del giro vita; diminuzione delle proteine nel sangue (albumina); aumento del tempo di coagulazione del sangue.

Ulteriori effetti indesiderati in bambini e adolescenti

• iperattività

Dolore, dolorabilità o debolezza muscolari sono stati riportati in corso di trattamento con Isentress.

Negli studi clinici, la comparsa di cancro è stata osservata nei pazienti in terapia con Isentress con una frequenza simile a quella osservata in pazienti in terapia con altri trattamenti anti-HIV non contenenti Isentress.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

• Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Non prendere questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul flacone dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.
• Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre Informazioni

Cosa contiene Isentress

Il principio attivo è raltegravir. Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di raltegravir (come potassico).

Gli altri componenti sono: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, calcio fosfato dibasico anidro, ipromellosa 2208, polossamero 407, sodio stearil fumarato e magnesio stearato. In aggiunta il rivestimento contiene i seguenti eccipienti: alcool polivinilico, titanio diossido, polietilenglicole 3350, talco, ferro ossido rosso e ferro ossido nero.

Descrizione dell'aspetto di Isentress e contenuto della confezione

La compressa rivestita con film è di forma ovale, rosa, con inciso "227" su un lato. Sono disponibili due confezioni: 1 flacone da 60 compresse e 3 flaconi da 60 compresse ognuno. D

E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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Ulteriori informazioni su Isentress sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ISENTRESS 400 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di raltegravir (come potassico).

Eccipiente con effetti noti:

Ogni compressa contiene 26,06 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Compressa rosa, ovale, con impresso "227" su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

ISENTRESS è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1) in adulti, adolescenti, bambini e lattanti da 4 settimane di vita in poi (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 5.1 e 5.2).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

Posologia

ISENTRESS deve essere usato in associazione con altre terapie antiretrovirali (ART) attive (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Adulti

La dose raccomandata è 400 mg (una compressa) due volte al giorno.

Bambini e adolescenti

Nei soggetti con un peso di almeno 25 kg, la dose raccomandata è 400 mg (una compressa) due volte al giorno. Nei soggetti incapaci di deglutire la compressa, considerare l'uso della compressa masticabile.

ISENTRESS è disponibile anche in una formulazione in compressa masticabile per i bambini con un peso di almeno 11 kg e in una formulazione in granulato per sospensione orale per lattanti e bambini da 4 settimane di vita in poi con un peso di almeno 3 kg e inferiore a 20 kg. Per maggiori informazioni sul dosaggio fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto europei per le formulazioni in compressa masticabile e in granulato per sospensione orale.

La dose massima della compressa masticabile è 300 mg due volte al giorno. Poiché le formulazioni non sono bioequivalenti, la compressa da 400 mg non deve essere sostituita con la compressa masticabile né con il granulato per sospensione orale (vedere paragrafo 5.2). Le compresse masticabilie il granulato per sospensione orale non sono stati studiati in adolescenti (dai 12 ai 18 anni) o adulti con infezione da HIV.

Anziani

Ci sono informazioni limitate sull'uso di raltegravir negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Di conseguenza, ISENTRESS deve essere usato con cautela in questa popolazione.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. La sicurezza e l'efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con gravi disturbi epatici di base. Di conseguenza, ISENTRESS deve essere usato con cautela in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di raltegravir in lattanti con meno di 4 settimane di vita non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

ISENTRESS 400 mg compresse può essere somministrato con o senza cibo.

Le compresse non devono essere masticate, frantumate o divise a causa dei cambiamenti previsti nel profilo farmacocinetico.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

I pazienti devono essere informati che l'attuale terapia antiretrovirale non è curativa dell'HIV e non è stato provato che prevenga la trasmissione dell'HIV ad altri individui attraverso il sangue. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Globalmente, nella farmacocinetica di raltegravir è stata osservata una variabilità considerevole inter- e intra-individuale (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Raltegravir ha una barriera genetica alla resistenza relativamente bassa. Pertanto, quando possibile, raltegravir deve essere somministrato con altri due medicinali antiretrovirali attivi per minimizzare il potenziale di fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 5.1).

In pazienti naïve al trattamento, i dati di studi clinici sull'uso di raltegravir si limitano all'uso in combinazione con due inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) (emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato).

Depressione

È stata riportata depressione, comprendente idee e comportamenti suicidi, in particolare in pazienti con un'anamnesi di depressione o malattia psichiatrica. Deve essere usata cautela in pazienti con un'anamnesi di depressione o malattia psichiatrica.

Compromissione epatica

La sicurezza e l'efficacia di raltegravir non sono state stabilite nei pazienti con disturbi epatici di base gravi. Di conseguenza, ISENTRESS deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con un'alterata funzionalità epatica preesistente, inclusi quelli con epatite cronica, presentano una frequenza più elevata di alterazioni della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati secondo l'iter consueto. Se in tali pazienti si rileva un peggioramento dell'epatopatia, si deve considerare l'interruzione o la sospensione del trattamento.

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con la terapia antiretrovirale di associazione presentano un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

Osteonecrosi

Sebbene si ritenga che l'eziologia sia multifattoriale (includendo uso di corticosteroidi, assunzione di alcol, immunosoppressione severa, indice di massa corporea più elevato), sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata e/o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione. I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico qualora sviluppino sofferenza e dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà motoria.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (già nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomatologia infiammatoria deve essere valutata e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Antiacidi

La somministrazione concomitante di ISENTRESS con antiacidi contenenti alluminio e magnesio ha dato luogo a riduzione dei livelli plasmatici di raltegravir. La somministrazione concomitante di ISENTRESS con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Rifampicina

Usare cautela nel somministrare ISENTRESS in concomitanza con potenti induttori della uridin-difosfo-glucuronosil-transferasi (UGT) 1A1 (ad es. rifampicina). Rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir; l'impatto sulla efficacia di raltegravir non è noto. Comunque, se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea con rifampicina, negli adulti può essere preso in considerazione il raddoppio della dose di ISENTRESS. Non ci sono dati per guidare la somministrazione concomitante di ISENTRESS con rifampicina in pazienti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.5).

Miopatia e rabdomiolisi

Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresi altri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4.8).

Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità

Reazioni cutanee gravi, potenzialmente letali e con esito fatale sono state riportate in pazienti in terapia con ISENTRESS, nella maggior parte dei casi in concomitanza con altri medicinali associati a queste reazioni. Queste comprendono casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Sono state anche riportate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzione d'organo, compresa l'insufficienza epatica. Interrompere immediatamente la terapia con ISENTRESS ed altri agenti sospetti qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitate a, eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia, angioedema). Lo stato clinico, compresa la aminotransferasi epatica, deve essere monitorato e deve essere instaurata una terapia appropriata. Il ritardo nella interruzione del trattamento con ISENTRESS o con altri agenti sospetti dopo la comparsa di una eruzione cutanea grave può dar luogo ad una reazione potenzialmente letale.

Eruzione cutanea

L'eruzione cutanea si è verificata più comunemente in pazienti con esperienza di trattamento che ricevevano regimi terapeutici contenenti ISENTRESS e darunavir rispetto a pazienti che ricevevano ISENTRESS senza darunavir o darunavir senza ISENTRESS (vedere paragrafo 4.8).

Lattosio

ISENTRESS compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Studi in vitro indicano che raltegravir non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 (CYP), non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, non induce il CYP3A4 e non inibisce il trasporto mediato dalla glicoproteina P. Sulla base di questi dati, non è previsto che raltegravir alteri la farmacocinetica di medicinali che sono substrati di questi enzimi o della glicoproteina P.

Sulla base di studi in vitro e in vivo, raltegravir viene eliminato principalmente attraverso la via metabolica della glucuronidazione mediata dalla UGT1A1.

Benché gli studi in vitro indichino che raltegravir non è un inibitore delle UDP glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 2B7, uno studio clinico ha suggerito che una parziale inibizione della UGT1A1 potrebbe manifestarsi in vivo in base agli effetti osservati sulla glucuronidazione della bilirubina. Tuttavia, nelle interazioni farmacologiche l'entità di questo effetto non sembrerebbe essere di rilevanza clinica.

È stata osservata una considerevole variabilità inter- e intra-individuale della farmacocinetica di raltegravir. Le informazioni d'interazione farmacologica che seguono sono basate su valori di medie geometriche; l'effetto nel singolo paziente non può essere prognosticato con esattezza.

Effetto di raltegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In studi d'interazione, raltegravir non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di etravirina, maraviroc, tenofovir, contraccettivi ormonali, metadone, midazolam o boceprevir.

In alcuni studi, la somministrazione concomitante di ISENTRESS con darunavir ha dato luogo ad una modesta diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir; il meccanismo di questo effetto non è noto. Tuttavia, l'effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non sembra essere clinicamente significativo.

Effetto di altri agenti sulla farmacocinetica di raltegravir

Considerato che raltegravir è metabolizzato principalmente attraverso la UGT1A1, deve essere usata cautela quando ISENTRESS è somministrato in concomitanza con induttori potenti della UGT1A1 (ad es. rifampicina). Rifampicina riduce i livelli plasmatici di raltegravir; l'impatto sulla efficacia di raltegravir non è noto. Comunque, se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, negli adulti può essere preso in considerazione un raddoppio della dose di ISENTRESS. Non ci sono dati per guidare la somministrazione concomitante di ISENTRESS con rifampicina in pazienti di età inferiore a 18 anni (vedere paragrafo 4.4). L'impatto di altri potenti induttori di enzimi che metabolizzano medicinali, quali fenitoina e fenobarbitale, sull'UGT1A1 non è noto. Induttori meno potenti (ad es. efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticoidi, erba di S. Giovanni, pioglitazone) possono essere usati con la dose raccomandata di ISENTRESS.

La somministrazione concomitante di ISENTRESS con altri medicinali noti per essere potenti inibitori della UGT1A1 (ad es. atazanavir) può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir. Inibitori meno potenti della UGT1A1 (ad es. indinavir, saquinavir) possono anche aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, ma in misura minore rispetto ad atazanavir. Inoltre, tenofovir può aumentare i livelli plasmatici di raltegravir, tuttavia il meccanismo attraverso cui questo effetto si verifica non è noto (vedere Tabella 1). Negli studi clinici, una percentuale considerevole di pazienti assumeva atazanavir e/o tenofovir, entrambi agenti che determinano aumenti dei livelli plasmatici di raltegravir, nell'ambito dei regimi terapeutici di base ottimizzati. Il profilo di sicurezza nei pazienti che assumevano atazanavir e/o tenofovir era generalmente risultato simile al profilo di sicurezza dei pazienti che non hanno assunto questi agenti. Di conseguenza, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

La somministrazione concomitante di ISENTRESS con antiacidi contenenti cationi metallici bivalenti può ridurre l'assorbimento di raltegravir per chelazione, causando una diminuzione dei livelli plasmatici di raltegravir. L'assunzione di un antiacido contenente alluminio e magnesio entro 6 ore dalla somministrazione di ISENTRESS ha diminuito in modo significativo i livelli plasmatici di raltegravir. Pertanto, la somministrazione concomitante di ISENTRESS con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio non è raccomandata. La somministrazione concomitante di ISENTRESS con un antiacido contenente carbonato di calcio ha ridotto i livelli plasmatici di raltegravir; tuttavia, questa interazione non è considerata clinicamente significativa. Pertanto, quando ISENTRESS è somministrato in concomitanza ad antiacidi contenenti carbonato di calcio non è necessario alcun aggiustamento della dose.

La somministrazione concomitante di ISENTRESS con altri agenti che aumentano il pH gastrico (ad es. omeprazolo e famotidina) può aumentare il tasso di assorbimento di raltegravir e dar luogo ad un aumento dei livelli plasmatici di raltegravir (vedere Tabella 1). Negli studi di fase III i profili di sicurezza nel sottogruppo di pazienti che assumevano inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti erano paragonabili a quelli che non stavano assumendo questi antiacidi. Pertanto non è richiesto alcun aggiustamento della dose con l'uso di inibitori della pompa protonica o H2 antagonisti.

Tutti gli studi di interazione sono stati effettuati negli adulti.

Tabella 1

Dati di interazioni farmacocinetiche

Medicinali per area terapeutica	Interazioni(meccanismo, se noto)	Raccomandazioni nel caso di associazione terapeutica
ANTIRETROVIRALI
Inibitori della proteasi (IP)
atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ↑ 41 %	Non necessario l'aggiustamento della dose di ISENTRESS.
	raltegravir C12 h ↑ 77 %
	raltegravir Cmax ↑ 24%
	(inibizione dell'UGT1A1)
tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ? 24 %	Non necessario l'aggiustamento della dose di ISENTRESS.
	raltegravir C12 h ? 55%
	raltegravir Cmax ? 18 %
	(induzione dell'UGT1A1)
Inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (NNRTI)
efavirenz (raltegravir 400 mg dose singola)	raltegravir AUC ? 36 %	Non necessario l'aggiustamento della dose di ISENTRESS.
	raltegravir C12 h ? 21%
	raltegravir Cmax ? 36%
	(induzione dell'UGT1A1)
etravirina (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ? 10 %	Non necessario l'aggiustamento della dose di ISENTRESS o etravirina.
	raltegravir C12 h ? 34 %
	raltegravir Cmax ? 11%
	(induzione dell'UGT1A1)
	etravirina AUC ↑ 10 %
	etravirina C12 h ↑ 17 %
	etravirina Cmax↑ 4 %
Inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici/nucleotidici
tenofovir (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ↑ 49%	Non necessario l'aggiustamento della dose di ISENTRESS o di tenofovir disoproxil fumarato.
	raltegravir C12 h ↑ 3%
	raltegravir Cmax ↑ 64 %
	(meccanismo d'interazione sconosciuto)
	tenofovir AUC ? 10 %
	tenofovir C24 h ? 13 %
	tenofovir Cmax? 23 %
Inibitori del CCR5
maraviroc (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ? 37 %	Non necessario l'aggiustamento della dose di ISENTRESS o maraviroc.
	raltegravir C12 h ? 28 %
	raltegravir Cmax ? 33 %
	(meccanismo d'interazione sconosciuto)
	maraviroc AUC ? 14 %
	maraviroc C12 h ? 10 %
	maraviroc Cmax ? 21 %
ANTIVIRALI HCV
Inibitori della proteasi NS3/4A (IP)
boceprevir (raltegravir 400 mg dose singola)	raltegravir AUC ↑ 4 %	Non necessario l'aggiustamento della dose di ISENTRESS o boceprevir.
	raltegravir C12 h ? 25 %
	raltegravir Cmax ↑ 11 %
	(meccanismo d'interazione sconosciuto)
ANTIMICROBICI
Antimicobatterici
rifampicina (raltegravir 400 mg dose singola)	raltegravir AUC ? 40 %	Rifampicina riduce i livelli plasmatici di ISENTRESS. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con rifampicina, può essere preso in considerazione il raddoppio della dose di ISENTRESS (vedere paragrafo 4.4).
	raltegravir C12 h ? 61 %
	raltegravir Cmax ? 38 %
	(induzione dell'UGT1A1)
SEDATIVI
midazolam (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	midazolam AUC ? 8%	Non necessario l'aggiustamento della dose di ISENTRESS o di midazolam. Questi risultati indicano che raltegravir non è un induttore o un inibitore del CYP3A4; è pertanto atteso che raltegravir non interferisca con la farmacocinetica dei medicinali substrati del CYP3A4.
	midazolam Cmax ↑ 3%
ANTIACIDI CONTENENTI CATIONI METALLICI
antiacido contenente idrossido di alluminio e di magnesio(raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ? 49 %	Antiacidi contenenti alluminio e magnesio riducono i livelli plasmatici di raltegravir. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ISENTRESS con antiacidi contenenti alluminio e/o magnesio.
	raltegravir C12 h ? 63 %
	raltegravir Cmax ? 44 %
	2 ore prima di raltegravir
	raltegravir AUC ? 51 %
	raltegravir C12 h ? 56 %
	raltegravir Cmax ? 51 %
	2 ore dopo raltegravir
	raltegravir AUC ? 30 %
	raltegravir C12 h ? 57 %
	raltegravir Cmax ? 24 %
	6 ore prima di raltegravir
	raltegravir AUC ? 13 %
	raltegravir C12 h ? 50 %
	raltegravir Cmax ? 10 %
	6 ore dopo raltegravir
	raltegravir AUC ? 11 %
	raltegravir C12 h ? 49 %
	raltegravir Cmax ? 10 %
	(chelazione di cationi metallici)
antiacido contenente carbonato di calcio (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ? 55 %	Non necessario l'aggiustamento della dose di ISENTRESS.
	raltegravir C12h ? 32 %
	raltegravir Cmax ? 52 %
	(chelazione di cationi metallici)
H2 ANTAGONISTI E INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
omeprazolo (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ↑ 37 %	Non necessario l'aggiustamento della dose di ISENTRESS.
	raltegravir C12 h ↑ 24 %
	raltegravir Cmax ↑ 51 %
	(aumentata solubilità)
famotidina (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	raltegravir AUC ↑ 44 %	Non necessario l'aggiustamento della dose di ISENTRESS.
	raltegravir C12 h ↑ 6 %
	raltegravir Cmax ↑ 60 %
	(aumentata solubilità)
CONTRACCETTIVI ORMONALI
etinilestradiolo norelgestromin(raltegravir 400 mg due volte al giorno)	Etinilestradiolo AUC ? 2 %	Non necessario l'aggiustamento della dose di ISENTRESS o dei contraccettivi ormonali (a base di estrogeni e/o progesterone).
	Etinilestradiolo Cmax ↑ 6 %
	Norelgestromin AUC ↑ 14 %
	Norelgestromin Cmax ↑ 29 %
ANALGESICI OPPIOIDI
metadone (raltegravir 400 mg due volte al giorno)	metadone AUC ↔	Non necessario l'aggiustamento della dose di ISENTRESS o di metadone.
	metadone Cmax ↔

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull'uso di raltegravir in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. ISENTRESS non deve essere usato in gravidanza.

Registro delle gravidanze con antiretrovirali

Al fine di monitorare gli esiti materno-fetali di pazienti che inavvertitamente sono state trattate con ISENTRESS in corso di gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze di pazienti in terapia con antiretrovirali. I medici sono invitati a registrare le pazienti in questo registro.

Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, si devono prendere in considerazione i dati relativi agli animali nonché l'esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.

Allattamento

Non è noto se raltegravir venga escreto nel latte umano. Raltegravir viene tuttavia escreto nel latte di ratti che allattano. Nel ratto, alla dose materna di 600 mg/kg/die, le concentrazioni medie di sostanza attiva nel latte sono state circa 3 volte più elevate rispetto a quelle del plasma materno. L'allattamento al seno non è raccomandato in corso di trattamento con ISENTRESS. Come regola generale, si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Fertilità

Non è stato visto alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine a dosi fino a 600 mg/kg/die che hanno dato luogo ad una esposizione 3 volte superiore all'esposizione che si ha con la dose raccomandata nell'uomo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Durante il trattamento con regimi terapeutici comprendenti ISENTRESS, in alcuni pazienti è stato riportato capogiro. Il capogiro può alterare la capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di ISENTRESS è stato basato su dati raggruppati di sicurezza derivanti da due studi clinici di fase III in pazienti adulti con esperienza di trattamento e da uno studio clinico di fase III in pazienti adulti naïve al trattamento. Le reazioni avverse riportate più frequentemente durante il trattamento sono state cefalea e nausea che si sono verificate con una frequenza uguale o superiore al 5%. La reazione avversa seria più frequentemente riportata è stata la sindrome da immunoricostituzione.

In pazienti con esperienza di trattamento, i due studi clinici randomizzati hanno utilizzato la dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno in associazione con la terapia di base ottimizzata (OBT) in 462 pazienti, in confronto con 237 pazienti che assumevano placebo in associazione con la OBT. Durante il trattamento in doppio cieco, il follow-up totale è stato di 708 pazienti-anno nel gruppo che riceveva ISENTRESS 400 mg due volte al giorno e di 244 pazienti-anno nel gruppo che riceveva placebo.

In pazienti naïve al trattamento, lo studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo ha utilizzato la dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno in associazione con una dose fissa di emtricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg in 281 pazienti, in confronto con 282 pazienti che assumevano efavirenz (EFV) 600 mg (prima di coricarsi) in associazione con emtricitabina (+) tenofovir. Durante il trattamento in doppio cieco, il follow-up totale è stato di 1.104 pazienti-anno nel gruppo che riceveva ISENTRESS 400 mg due volte al giorno, e di 1.036 pazienti-anno nel gruppo che riceveva efavirenz 600 mg prima di coricarsi.

Nell'analisi raggruppata di pazienti con esperienza di trattamento, le percentuali d'interruzione della terapia a causa di reazioni avverse sono state del 3,9 % nei pazienti che ricevevano ISENTRESS + OBT e del 4,6 % nei pazienti che ricevevano placebo + OBT. I tassi d'interruzione della terapia in pazienti naïve al trattamento in seguito a reazioni avverse sono stati del 5,0% in pazienti che ricevevano ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir e del 10,0% in pazienti che ricevevano efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse considerate dai ricercatori essere in correlazione causale con ISENTRESS (da solo o in associazione con altra ART) sono di seguito elencate per classificazione per sistemi ed organi. Le frequenze sono definite come comune (≥ 1/100,

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse ISENTRESS (da solo o in associazione con altra ART)
Infezioni ed infestazioni	non comune	herpes genitale, follicolite, gastroenterite, herpes simplex, infezione da herpes virus, herpes zoster, influenza, ascesso linfonodale, mollusco contagioso, nasofaringite, infezione del tratto respiratorio superiore
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	non comune	papilloma cutaneo
Patologie del sistema emolinfopoietico	non comune	anemia, anemia sideropenica, dolore linfonodale, linfoadenopatia, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario	non comune	sindrome da immunoricostituzione, ipersensibilità iatrogena, ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	comune	diminuzione dell'appetito
	non comune	cachessia, diabete mellito, dislipidemia, ipercolesterolemia, iperglicemia, iperlipidemia, iperfagia, aumento dell'appetito, polidipsia, disturbo del grasso corporeo
Disturbi psichiatrici	comune	sogni anomali, insonnia, incubi, comportamento anormale, depressione
	non comune	disturbo mentale, tentativo di suicidio, ansia, stato confusionale, umore depresso, depressione maggiore, insonnia mediana, umore alterato, attacco di panico, disturbi del sonno ideazione suicidaria, comportamento suicidario (particolarmente in pazienti con una storia preesistente di malattia psichiatrica)
Patologie del sistema nervoso	comune	capogiro, cefalea, iperattività psicomotoria
	non comune	amnesia, sindrome del tunnel carpale, disturbo cognitivo, disturbo dell'attenzione, capogiro posturale, disgeusia, ipersonnia, ipoestesia, letargia, alterazione della memoria, emicrania, neuropatia periferica, parestesia, sonnolenza, cefalea da tensione, tremore, scarsa qualità del sonno
Patologie dell'occhio	non comune	alterazione visiva
Patologie dell'orecchio e del labirinto	comune	vertigini
	non comune	tinnito
Patologie cardiache	non comune	palpitazioni, bradicardia sinusale, extrasistoli ventricolari
Patologie vascolari	non comune	vampata di calore, ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	non comune	disfonia, epistassi, congestione nasale
Patologie gastrointestinali	Comune	distensione addominale, dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea, vomito, dispepsia
	non comune	gastrite, fastidio a livello dell'addome, dolore nella parte superiore dell'addome, dolorabilità addominale, fastidio a livello anorettale, costipazione, bocca secca, fastidio a livello epigastrico, duodenite erosiva, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, gengivite, glossite, odinofagia, pancreatite acuta, ulcera peptica, emorragia rettale
Patologie epatobiliari	non comune	epatite, steatosi epatica, epatite alcolica, insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	comune	eruzione cutanea
	non comune	acne, alopecia, dermatite acneiforme, cute secca, eritema, atrofia dei tessuti del viso, iperidrosi, lipoatrofia, lipodistrofia acquisita, lipoipertrofia, sudorazioni notturne, prurigo, prurito, prurito generalizzato, rash maculare, rash maculo- papulare, rash pruriginoso, lesione cutanea, orticaria, xeroderma, sindrome di Stevens Johnson, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	non comune	artralgia, artrite, dolore dorsale, dolore al fianco, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, osteopenia, dolore alle estremità, tendinite, rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie	non comune	insufficienza renale, nefrite, nefrolitiasi, nicturia, cisti renale, compromissione renale, nefrite tubulointerstiziale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	non comune	disfunzione erettile, ginecomastia, sintomi della menopausa
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	comune	astenia, affaticamento, piressia
	non comune	fastidio a livello del torace, brividi, edema facciale, aumento del tessuto adiposo, sensazione di nervosismo, malessere, massa sottomandibolare, edema periferico, dolore
Esami diagnostici	comune	aumento della alanina aminotransferasi, linfociti atipici, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento dei trigliceridi ematici, aumento della lipasi, aumento della amilasi pancreatica ematica
	non comune	diminuzione della conta assoluta dei neutrofili, aumento della fosfatasi alcalina, diminuzione della albumina ematica, aumento della amilasi ematica, aumento della bilirubina ematica, aumento del colesterolo ematico, aumento della creatinina ematica, aumento della glicemia, aumento della azotemia, aumento della creatinfosfochinasi, aumento della glicemia a digiuno, presenza di glucosio nelle urine, aumento delle lipoproteine ad alta densità, aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato, aumento delle lipoproteine a bassa densità, diminuzione del numero delle piastrine, presenza di eritrociti nelle urine, aumento della circonferenza della vita, aumento di peso, diminuzione della conta dei leucociti
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	non comune	sovradosaggio accidentale

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sono stati riportati casi di cancro in pazienti con esperienza di trattamento e in pazienti naïve al trattamento che hanno iniziato ISENTRESS in associazione con altri agenti antiretrovirali. I tipi e le incidenze delle specifiche neoplasie sono stati quelli previsti nella popolazione con immunodeficienza severa. Il rischio di sviluppare cancro in questi studi è stato simile sia nei gruppi che ricevevano ISENTRESS che nei gruppi di confronto.

In soggetti trattati con ISENTRESS sono state osservate alterazioni di grado 2-4 dei valori di laboratorio della creatinchinasi. Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. Usare con cautela in pazienti che hanno avuto miopatia o rabdomiolisi in passato o hanno qualsiasi condizione predisponente compresi altri medicinali associati con queste condizioni (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, patologia da HIV avanzata o esposizione a lungo termine a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza non è nota (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con grave deficienza immunitaria al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves): tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Per ognuna delle seguenti reazioni avverse cliniche si è verificato almeno un caso grave: herpes genitale, anemia, sindrome da immunoricostituzione, depressione, disturbo mentale, tentativo di suicidio, gastrite, epatite, insufficienza renale, sovradosaggio accidentale.

Negli studi clinici effettuati in pazienti con esperienza di trattamento, l'eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata più comunemente con i regimi terapeutici contenenti ISENTRESS e darunavir rispetto a quelli contenenti ISENTRESS senza darunavir o darunavir senza ISENTRESS. L'eruzione cutanea considerata dallo sperimentatore farmaco-correlata si è verificata con tassi di incidenza simili. I tassi di incidenza di eruzione cutanea (da tutte le causalità) aggiustati per esposizione sono stati rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); e per l'eruzione cutanea farmaco-correlata sono stati rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 pazienti-anno. Le eruzioni cutanee osservate negli studi clinici sono state di gravità da lieve a moderata e non hanno causato l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti coinfettati con virus dell'epatite B e/o dell'epatite C

Negli studi di fase III, pazienti con esperienza di trattamento (N = 114/699 o 16 %; HBV = 6 %, HCV = 9 %, HBV+HCV = 1 %) e pazienti naïve al trattamento (N = 34/563 o 6 %; HBV = 4 %, HCV = 2 %, HBV+HCV = 0,2 %) con co-infezione cronica (ma non acuta) attiva di epatite B e/o epatite C sono stati inclusi nell'arruolamento, purché i valori basali dei test di funzionalità epatica non eccedessero di oltre 5 volte il limite superiore della norma. In generale, il profilo di sicurezza di ISENTRESS in pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C è stato simile a quello di pazienti senza coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C, sebbene la frequenza di anomalie nei valori di AST e ALT è stata relativamente più alta nel sottogruppo con coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C in entrambi i gruppi di trattamento. A 96 settimane, in pazienti con esperienza di trattamento alterazioni di grado 2 o maggiori dei valori di laboratorio di AST, ALT o bilirubina totale, indicative di un peggioramento di grado dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 29 %, 34 % e 13 % dei soggetti coinfettati trattati con ISENTRESS, in confronto all'11 %, 10 % e 9 % di tutti gli altri soggetti trattati con ISENTRESS. A 240 settimane in pazienti naïve al trattamento, alterazioni di grado 2 o maggiori dei valori di laboratorio di AST, ALT o bilirubina totale, indicative di un peggioramento di grado dal basale, si sono verificate rispettivamente nel 22 %, 44 % e 17 % dei soggetti coinfettati trattati con ISENTRESS in confronto al 13 %, 13 % e 5 % di tutti gli altri soggetti trattati con ISENTRESS.

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate tramite la sorveglianza post-marketing ma non sono state segnalate come correlate con il medicinale negli studi clinici randomizzati controllati di fase III (Protocolli 018, 019 e 021): trombocitopenia, ideazione suicidaria, comportamento suicidario (particolarmente in pazienti con una storia preesistente di malattia psichiatrica), insufficienza epatica, sindrome di Stevens Johnson, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), rabdomiolisi.

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età

Nell'IMPAACT P1066 raltegravir in associazione con altri agenti antiretrovirali è stato studiato in 126 bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Dei 126 pazienti, 96 hanno ricevuto la dose raccomandata di ISENTRESS.

In questi 96 bambini e adolescenti, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse correlate al farmaco fino alla settimana 48 sono stati paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Un paziente ha avuto iperattività psicomotoria, comportamento anormale e insonnia, reazioni avverse cliniche di grado 3 correlate al farmaco; un paziente ha avuto una grave eruzione cutanea allergica di grado 2 correlata al farmaco.

Un paziente ha avuto alterazioni negli esami di laboratorio correlate al farmaco, di grado 4 dei valori di AST e di grado 3 dei valori di ALT, che sono state considerate gravi.

Lattanti e bambini da 4 settimane a meno di 2 anni di età

Nello studio IMPAACT P1066 raltegravir in associazione con altri antiretrovirali è stato studiato anche in 26 lattanti e bambini con almeno 4 settimane di vita ed età inferiore a 2 anni con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

In questi 26 lattanti e bambini, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse correlate al farmaco fino alla settimana 48 erano comparabili a quelli osservati negli adulti.

Un paziente ha sviluppato una grave eruzione cutanea allergica di grado 3 correlata al farmaco, che ha portato all'interruzione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio di ISENTRESS.

In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, ad es. rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, monitorare clinicamente il paziente (incluso un tracciato ECG) e istituire terapia di supporto qualora necessario. Va tenuto presente che, per l'uso clinico, raltegravir si presenta come sale di potassio. La dializzabilità di raltegravir non è nota.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, altri antivirali, codice ATC: J05AX08.

Meccanismo d'azione

Raltegravir è un inibitore dell'attività di strand transfer dell'integrasi attivo contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1). Raltegravir inibisce l'attività catalitica dell'integrasi, un enzima codificato dell'HIV necessario per la replicazione virale. L'inibizione dell'integrasi previene l'inserimento covalente, o integrazione, del genoma dell'HIV nel genoma della cellula ospite. I genomi dell'HIV che non riescono ad integrarsi non possono indurre la produzione di nuove particelle virali infettive, pertanto l'inibizione dell'integrazione previene la propagazione dell'infezione virale.

Attività antivirale in vitro

Raltegravir a concentrazioni di 31 ± 20 nM ha determinato un'inibizione del 95 % (IC95) della replicazione dell'HIV-1 (rispetto ad una coltura infettata dal virus e non trattata) in colture di cellule linfoidi T umane infettate con una linea cellulare della variante H9IIIB dell'HIV-1 adattata. Inoltre, raltegravir ha inibito la replicazione virale in colture di cellule mononucleate di sangue periferico umano attivate con mitogeni ed infettate con diversi isolati clinici primari di HIV-1 che hanno incluso isolati da 5 sottotipi non-B e isolati resistenti ad inibitori della trascrittasi inversa ed a inibitori della proteasi. In un test di ciclo singolo di infezione, raltegravir ha inibito l'infezione di 23 isolati di HIV rappresentanti 5 sottotipi non-B e 5 forme ricombinanti circolanti con una IC50 variabile da 5 a 12 nM.

Resistenza

La maggior parte dei virus isolati da pazienti che non rispondevano a raltegravir presentava un grado elevato di resistenza a raltegravir, da riferirsi alla comparsa di due o più mutazioni. La gran parte aveva una mutazione chiave a livello dell'aminoacido 155 (N155 modificato in H), dell'aminoacido 148 (Q148 modificato in H, K o R) o dell'aminoacido 143 (Y143 modificato in H, C o R), insieme con una o più mutazioni aggiuntive a carico dell'integrasi (ad es. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Le mutazioni chiave riducono la sensibilità virale a raltegravir ed il sommarsi di altre mutazioni determina un'ulteriore riduzione della sensibilità a raltegravir. Fattori che riducevano la probabilità di sviluppare resistenza hanno compreso una più bassa carica virale al basale e l'uso di altri agenti antiretrovirali attivi. Le mutazioni che conferiscono resistenza a raltegravir in genere conferiscono anche resistenza all'inibitore dell'attività di strand transfer dell'integrasi elvitegravir. Le mutazioni a livello dell'aminoacido 143 conferiscono una maggiore resistenza a raltegravir rispetto a elvitegravir e la mutazione E92Q conferisce maggiore resistenza a elvitegravir rispetto a raltegravir. I virus che presentano una mutazione a livello dell'aminoacido 148,insieme a una o più mutazioni che determinano resistenza a raltegravir, possono avere anche una resistenza clinicamente significativa a dolutegravir.

Esperienza clinica

L'evidenza dell'efficacia di ISENTRESS si basava sull'analisi dei dati di due studi clinici di 96 settimane, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2, Protocolli 018 e 019) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 con esperienza di trattamento antiretrovirale e sull'analisi dei dati di uno studio di 240 settimane, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo (STARTMRK, Protocollo 021) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale.

Efficacia

Pazienti adulti con esperienza di trattamento

Con BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo) sono state valutate la sicurezza e l'attività antiretrovirale di ISENTRESS 400 mg due volte al giorno vs placebo in associazione con una terapia di base ottimizzata (OBT), in pazienti infettati da HIV, di età superiore o uguale a 16 anni, con resistenza documentata ad almeno un medicinale di ciascuna delle 3 classi di terapie antiretrovirali (NRTI, NNRTI, PI). Prima della randomizzazione, l'OBT era stata impostata dal ricercatore sulla base dell'anamnesi dei trattamenti precedenti effettuati dal paziente, così come sui test di resistenza virale genotipica e fenotipica al basale.

I dati demografici dei pazienti (sesso, età e razza) e le caratteristiche al basale erano confrontabili fra i due gruppi che ricevevano ISENTRESS 400 mg due volte al giorno e placebo. I pazienti avevano una precedente esposizione ad un numero mediano di 12 trattamenti antiretrovirali per una durata mediana di 10 anni. Nell'OBT è stato usato un numero mediano di 4 ART.

Risultati dell'analisi a 48 settimane e a 96 settimane

Gli esiti durevoli (alla settimana 48 e alla settimana 96) dei pazienti trattati con la dose raccomandata di ISENTRESS 400 mg due volte al giorno relativi agli studi BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 valutati globalmente sono mostrati nella Tabella 2.

Tabella 2

Risultati di efficacia alle settimane 48 e 96

BENCHMRK 1 e 2 raggruppati Parametro	48 settimane		96 settimane
	ISENTRESS 400 mg due volte al giorno + OBT (N = 462)	Placebo + OBT (N = 237)	ISENTRESS 400 mg due volte al giorno + OBT (N = 462)	Placebo + OBT (N = 237)
Percentuale con HIV-RNA
Tutti i pazienti†	72 (68, 76)	37 (31, 44)	62 (57, 66)	28 (23, 34)
Caratteristiche al basale‡
HIV-RNA > 100.000 copie/ml	62 (53, 69)	17 (9, 27)	53 (45, 61)	15 (8, 25)
≤ 100.000 copie/ml	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
Conta CD4 ≤ 50 cell/mm3	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
> 50 e ≤ 200 cell/mm3	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
> 200 cell/mm3	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
Punteggio di sensibilità (GSS)§
0	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
1	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
2 o più	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)
Percentuale con HIV-RNA
Tutti i pazienti†	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
Caratteristiche al basale‡
HIV-RNA > 100.000 copie/ml	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)
≤ 100.000 copie/ml	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
Conta CD4 ≤ 50 cell/mm3	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
> 50 e ≤ 200 cell/mm3	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
> 200 cell/mm3	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)
Punteggio di sensibilità (GSS) §
0	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
1	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
2 o più	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)
Variazione media cellule CD4 (IC 95 %), cell/mm3
Tutti i pazienti‡	109 (98, 121)	45 (32, 57)	123 (110, 137)	49 (35, 63)
Caratteristiche al basale‡
HIV-RNA > 100.000 copie/ml	126 (107, 144)	36 (17, 55)	140 (115, 165)	40 (16, 65)
≤ 100.000 copie/ml	100 (86, 115)	49 (33, 65)	114 (98, 131)	53 (36, 70)
Conta CD4 ≤ 50 cell/mm3	121 (100, 142)	33 (18, 48)	130 (104, 156)	42 (17, 67)
> 50 e ≤ 200 cell/mm3	104 (88, 119)	47 (28, 66)	123 (103, 144)	56 (34, 79)
> 200 cell/mm3	104 (80, 129)	54 (24, 84)	117 (90, 143)	48 (23, 73)
Punteggio di sensibilità (GSS)§
0	81 (55, 106)	11 (4, 26)	97 (70, 124)	15 (-0, 31)
1	113 (96, 130)	44 (24, 63)	132 (111, 154)	45 (24, 66)
2 o più	125 (105, 144)	76 (48, 103)	134 (108, 159)	90 (57, 123)

† Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno sospeso prematuramente il trattamento sono stati di conseguenza registrati come fallimento. Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia con intervallo di confidenza del 95 %.

‡ Nell'analisi per fattori prognostici, in caso di fallimento virologico è stato applicato l'approccio carry-forward per le percentuali baseline-carry-forward.

§ Il punteggio di sensibilità genotipica (GSS) è stato definito come il totale delle ART per os presenti nella terapia di base ottimizzata (OBT) al quale l'isolato virale del paziente aveva mostrato sensibilità genotipica sulla base del test di resistenza genotipica. L'uso di enfuvirtide nell'ambito della OBT in pazienti naïve per l'enfuvirtide è stato contato come un medicinale attivo della OBT. Allo stesso modo, l'uso del darunavir nell'ambito della OBT in pazienti naïve per il darunavir è stato contato come un medicinale attivo della OBT.

Raltegravir ha ottenuto risposte virologiche (utilizzando l'approccio Non Completato=Fallimento) di HIV RNA

Switch a raltegravir

Gli studi SWITCHMRK 1 e 2 (Protocolli 032 e 033) hanno valutato pazienti con infezione da HIV che ricevevano terapia soppressiva (HIV RNA screening; regime stabile > 3 mesi) con lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 compresse due volte al giorno più almeno 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e randomizzati 1:1 per continuare con lopinavir (+) ritonavir 2 compresse due volte al giorno (n=174 e n=178, rispettivamente) o sostituire lopinavir (+) ritonavir con raltegravir 400 mg due volte al giorno (n=174 e n=176, rispettivamente). I pazienti con una storia pregressa di fallimento virologico non sono stati esclusi e il numero delle precedenti terapie antiretrovirali non è stato limitato.

Questi studi sono stati conclusi dopo l'analisi primaria di efficacia alla settimana 24 perché non hanno dimostrato la non inferiorità di raltegravir rispetto a lopinavir (+) ritonavir. In entrambi gli studi alla settimana 24, la soppressione di HIV RNA a meno di 50 copie/ml è stata mantenuta nell'84,4 % dei pazienti del gruppo trattato con raltegravir rispetto al 90,6 % dei pazienti del gruppo trattato con lopinavir (+) ritonavir (utilizzando l'approccio Non completato = Fallimento). Vedere il paragrafo 4.4 per quanto riguarda la necessità di somministrare raltegravir con altri due agenti attivi.

Pazienti adulti naïve al trattamento

STARTMRK (studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo) ha valutato il profilo di sicurezza e l'attività antiretrovirale di ISENTRESS 400 mg assunto due volte al giornorispetto al trattamento con efavirenz 600 mg preso al momento di coricarsi, in combinazione con emtricitabina (+) tenofovir, in pazienti con infezione da HIV naïve al trattamento con HIV RNA >5.000 copie/ml. La randomizzazione è stata stratificata in base ai livelli di HIV RNA (≤50.000 copie/ml; e >50.000 copie/ml) e al test dell'epatite B o C (positivo o negativo).

Il profilo demografico dei pazienti (sesso, età e razza) e le caratteristiche al basale sono risultate confrontabili tra il gruppo trattato con ISENTRESS 400 mg due volte al giorno ed il gruppo trattato con efavirenz 600 mg prima di coricarsi.

Risultati dell'analisi a 48 settimane e a 240 settimane

Rispetto all'endpoint primario di efficacia, la proporzione (%) dei pazienti che hanno raggiunto valori di HIV RNA

Tabella 3

Risultati di efficacia alle settimane 48 e 240

Studio STARTMRK Parametro	48 settimane		240 settimane
	ISENTRESS 400 mg due volte al giorno (N = 281)	Efavirenz 600 mg al momento di coricarsi (N = 282)	ISENTRESS 400 mg due volte al giorno (N = 281)	Efavirenz 600 mg al momento di coricarsi (N = 282)
Percentuale con HIV-RNA
Tutti i pazienti†	86 (81, 90)	82 (77, 86)	71 (65, 76)	61 (55, 67)
Caratteristiche al basale‡
HIV-RNA > 100.000 copie/ml	91 (85, 95)	89 (83, 94)	70 (62, 77)	65 (56, 72)
≤ 100.000 copie/ml	93 (86, 97)	89 (82, 94)	72 (64, 80)	58 (49, 66)
Conta CD4 ≤ 50 cellule/mm3	84 (64, 95)	86 (67, 96)	58 (37, 77)	77 (58, 90)
> 50 e ≤ 200 cellule/mm3	89 (81, 95)	86 (77, 92)	67 (57, 76)	60 (50, 69)
> 200 cellule/mm3	94 (89, 98)	92 (87, 96)	76 (68, 82)	60 (51, 68)
Sottotipo virale Clade B	90 (85, 94)	89 (83, 93)	71 (65, 77)	59 (52, 65)
Clade non B	96 (87, 100)	91 (78, 97)	68 (54, 79)	70 (54, 82)
Variazione media cellule CD4 (IC 95 %), cellule/mm3
Tutti i pazienti‡	189 (174, 204)	163 (148, 178)	374 (345, 403)	312 (284, 339)
Caratteristiche al basale ‡
HIV-RNA > 100.000 copie/ml	196 (174, 219)	192 (169, 214)	392 (350, 435)	329 (293, 364)
≤ 100.000 copie/ml	180 (160, 200)	134 (115, 153)	350 (312, 388)	294 (251, 337)
Conta CD4 ≤ 50 cellule/mm3	170 (122, 218)	152 (123, 180)	304 (209, 399)	314 (242, 386)
> 50 e ≤ 200 cellule/mm3	193 (169, 217)	175 (151, 198)	413 (360, 465)	306 (264, 348)
> 200 cellule/mm3	190 (168, 212)	157 (134, 181)	358 (321, 395)	316 (272, 359)
Sottotipo virale Clade B	187 (170, 204)	164 (147, 181)	380 (346, 414)	303 (272, 333)
Clade non B	189 (153, 225)	156 (121, 190)	332 (275, 388)	329 (260, 398)

† Non aver completato è considerato un fallimento: i pazienti che hanno interrotto prematuramente il trattamento sono stati considerati di conseguenza come fallimento. Viene riportata la percentuale di pazienti che hanno risposto alla terapia con un intervallo di confidenza del 95 %.

‡ Nell'analisi per fattori prognostici, nei casi di fallimento virologico è stato applicato l'approccio carry-forward per le percentuali baseline-carry-forward.

Note: l'analisi è basata su tutti i dati disponibili.

ISENTRESS ed efavirenz sono stati somministrati con emtricitabina (+) tenofovir.

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età

IMPAACT P1066 è uno studio di fase I/II in aperto multicentrico per valutare il profilo farmacocinetico, la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di raltegravir in bambini con infezione da HIV. In questo studio sono stati arruolati 126 bambini e adolescenti da 2 a 18 anni di età con esperienza di trattamento. I pazienti sono stati stratificati per età, arruolando prima gli adolescenti e poi successivamente i bambini più piccoli. I pazienti hanno ricevuto la formulazione in compresse da 400 mg (da 6 a 18 anni di età) o la formulazione in compresse masticabili (da 2 a meno di 12 anni di età). Raltegravir è stato somministrato con un regime terapeutico di base ottimizzato.

La fase iniziale di dose finding comprendeva una valutazione farmacocinetica intensiva. La selezione della dose era basata sul raggiungimento di un'esposizione plasmatica a raltegravir e una concentrazione di valle simili a quelle viste negli adulti, e un accettabile profilo di sicurezza nel breve termine. Dopo la selezione della dose, ulteriori pazienti sono stati arruolati per una valutazione a lungo termine di sicurezza, tollerabilità ed efficacia. Dei 126 pazienti, 96 hanno ricevuto la dose raccomandata di ISENTRESS (vedere paragrafo 4.2).

Tabella 4

Caratteristiche al basale e risultati di efficacia alle settimane 24 e 48 dallo studio IMPAACT P1066 (da 2 a 18 anni di età)

Parametro	Popolazione con dose finale
	N=96
Dati demografici
Età (anni), mediana [range]	13 [2 - 18]
Sesso maschile	49 %
Razza
Caucasica	34 %
Nera	59 %
Caratteristiche al basale
HIV-1 RNA plasmatico (log10 copie/ml), media [range]	4,3 [2,7 - 6]
Conta delle cellule CD4 (cellule/mm3), mediana [range]	481 [0 - 2.361]
Percentuale di CD4, mediana [range]	23,3 % [0 - 44]
HIV-1 RNA >100.000 copie/ml	8 %
HIV categoria B o C secondo la classificazione CDC	59 %
Precedente uso di ART per classe
NNRTI	78 %
PI	83 %
Risposta	Settimana 24	Settimana 48
Raggiungimento di riduzione rispetto al basale ≥1 log10 di HIV RNA o	72 %	79 %
Raggiungimento di HIV RNA	54 %	57 %
Aumento medio della conta delle cellule CD4 (%) rispetto al basale	119 cellule/mm3 (3,8 %)	156 cellule/mm3 (4,6 %)

Lattanti e bambini da 4 settimane a meno di 2 anni di età

Nello studio IMPAACT P1066 sono stati arruolati anche lattanti e bambini da almeno 4 settimane di vita a meno di 2 anni di età con infezione da HIV precedentemente trattati con terapia antiretrovirale in via profilattica per prevenire la trasmissione da madre a figlio (PMTCT) e/o come terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento dell'infezione da HIV. Raltegravir è stato somministrato nella formulazione granulato per sospensione orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo, in associazione con una terapia di base ottimizzata che comprendeva lopinavir più ritonavir in due terzi dei pazienti.

Tabella 5

Caratteristiche al basale e risultati di efficacia alle settimane 24 e 48 dello studio IMPAACT P1066 (da 4 settimane a meno di 2 anni di età)

Parametro	N=26
Dati demografici
Età (settimane), mediana [range]	28 [4-100]
Sesso maschile	65%
Razza
Caucasica	8%
Nera	85%
Caratteristiche al basale
HIV-1 RNA plasmatico (log10 copie/ml), media [range]	5,7 [3,1-7]
Conta delle cellule CD4 (cellule/mm3), mediana [range]	1.400 [131-3.648]
Percentuale di CD4, mediana [range]	18,6% [3,3-39,3]
HIV-1 RNA >100.000 copie/ml	69%
HIV categoria B o C secondo la classificazione CDC	23%
Precedente uso di ART per classe
NNRTI	73%
NRTI	46%
PI	19%
Risposta	Settimana 24	Settimana 48
Raggiungimento di riduzione rispetto al basale ≥1 log10 di HIV RNA o	91%	85%
Raggiungimento di HIV RNA	43%	53%
Aumento medio della conta delle cellule CD4 (%) rispetto al basale	500 cellule/mm3 (7,5%)	492 cellule/mm3 (7,8%)
Fallimento virologico	Settimana 24	Settimana 48
Non responder	0	0
Rebounder	0	4
Numero con genotipo disponibile*	0	2

*Un paziente presentava una mutazione in posizione 155.

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con ISENTRESS in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Raltegravir viene rapidamente assorbito, con un Tmax di circa 3 ore dopo una dose, sulla base di quanto dimostrato in volontari sani, che hanno assunto a digiuno dosi orali singole di raltegravir. La AUC e la Cmax di raltegravir aumentano proporzionalmente alla dose nell'ambito di un range di dose da 100 mg a 1.600 mg. La C12 h aumenta proporzionalmente alla dose nell'ambito di un range di dose da 100 mg a 800 mg, ed aumenta leggermente meno rispetto ad un aumento proporzionale alla dose nell'arco di dose da 100 mg a 1.600 mg. Nei pazienti la proporzionalità della dose non è stata stabilita.

Con una formulazione di dose di due volte al giorno, lo stato di equilibrio della farmacocinetica viene raggiunto rapidamente, entro circa i primi 2 giorni di trattamento. L'AUC e la Cmax evidenziano poco o nessun accumulo, mentre nella C12 h si evidenzia un lieve accumulo. La biodisponibilità assoluta di raltegravir non è stata stabilita.

ISENTRESS può essere assunto con o senza cibo. Negli studi pilota di efficacia e sicurezza su pazienti positivi per l'HIV, raltegravir è stato somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. La somministrazione di dosi multiple di raltegravir in seguito ad un pasto moderatamente ricco di grassi non ha alterato l'AUC in modo clinicamente rilevante, con un aumento del 13 % rispetto all'assunzione a digiuno. La C12 h di raltegravir è risultata più elevata del 66 % e la Cmax è risultata più elevata del 5 % dopo un pasto moderatamente ricco di grassi rispetto all'assunzione a digiuno. La somministrazione di raltegravir dopo un pasto ricco di grassi ha aumentato l'AUC e la Cmax di circa 2 volte ed ha aumentato la C12 h di 4,1 volte. La somministrazione di raltegravir dopo un pasto scarsamente ricco di grassi ha ridotto l'AUC e la Cmax rispettivamente del 46 % e del 52 %; la C12 h è rimasta sostanzialmente immodificata. Ciò che appare è che il cibo aumenta la variabilità farmacocinetica rispetto al digiuno.

Globalmente, è stata osservata una considerevole variabilità nella farmacocinetica di raltegravir. Per la C12 h osservata nei BENCHMRK 1 e 2, il coefficiente di variazione (CV) per la variabilità inter-individuale è pari al 212 %, mentre il CV per la variabilità intra-individuale è pari al 122 %. Fonti di variabilità possono includere differenze nella assunzione concomitante di cibo e di medicinali.

Distribuzione

Raltegravir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa l'83 % in un range di concentrazioni da 2 a 10 mcM.

Raltegravir ha attraversato facilmente la placenta nel ratto, ma non è penetrato nel cervello in quantità rilevabili.

In due studi in pazienti con infezione da HIV-1 che ricevevano raltegravir 400 mg due volte al giorno, raltegravir era prontamente rilevato nel liquido cerebrospinale. Nel primo studio (n=18), la concentrazione mediana nel liquido cerebrospinale era il 5,8 % (range da 1 a 53,5 %) della corrispondente concentrazione plasmatica. Nel secondo studio (n=16), la concentrazione mediana nel liquido cerebrospinale era il 3 % (range da 1 a 61 %) della corrispondente concentrazione plasmatica. Queste proporzioni mediane sono approssimativamente da 3 a 6 volte inferiori rispetto alla frazione libera di raltegravir nel plasma.

Biotrasformazione ed escrezione

L'emivita terminale apparente di raltegravir è di circa 9 ore con una più breve fase ? dell'emivita (circa 1 ora) che vale per la maggior parte dell'AUC. In seguito alla somministrazione di una dose orale di raltegravir radiomarcato, circa il 51 % ed il 32 % della dose è stato escreto rispettivamente nelle feci e nelle urine. Nelle feci era presente solo raltegravir, la maggior parte del quale è probabilmente derivata dall'idrolisi di raltegravir-glucuronide escreto nella bile, come osservato negli studi preclinici. Due componenti, identificati come raltegravir e raltegravir-glucuronide, sono stati rilevati nelle urine in una quantità di circa il 9 % ed il 23 % rispettivamente della dose. La principale entità circolante è stata il raltegravir ed ha rappresentato circa il 70 % della radioattività totale; la rimanente radioattività rilevata nel plasma era rappresentata da raltegravir-glucuronide. Studi con l'uso di isoforme selettive di inibitori chimici e UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) espresse da cDNA mostrano che l'UGT1A1 è l'enzima principale responsabile per la formazione di raltegravir-glucuronide. Ciò indica che il meccanismo principale della clearance di raltegravir nell'uomo è la glucuronidazione mediata da UGT1A1.

Polimorfismo della UGT1A1

In un confronto di 30 soggetti con genotipo *28/*28 vs 27 soggetti con genotipo del tipo selvatico, il rapporto delle medie geometriche (IC 90 %) dell'AUC è stato 1,41 (0,96-2,09) ed il rapporto delle medie geometriche della C12 h è stato 1,91 (1,43-2,55). Un aggiustamento della dose non è considerato necessario in soggetti con attività UGT1A1 dovuta a polimorfismo genetico.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

In base ad uno studio di confronto sulle formulazioni effettuato su adulti volontari sani, la compressa masticabile e il granulato per sospensione orale hanno una biodisponibilità orale più alta rispetto alla compressa da 400 mg. In questo studio, la somministrazione della compressa masticabile con un pasto ricco di grassi ha portato a una riduzione media del 6 % dell'AUC, una riduzione del 62 % della Cmax e un aumento del 188 % della C12h rispetto alla somministrazione a digiuno. La somministrazione della compressa masticabile con un pasto ricco di grassi non influenza la farmacocinetica di raltegravir in modo clinicamente rilevante e la compressa masticabile può essere somministrata indipendentemente dall'assunzione di cibo. L'effetto del cibo sulla formulazione in granulato per sospensione orale non è stato studiato.

La Tabella 6 mostra i parametri farmacocinetici relativi alla compressa da 400 mg, alla compressa masticabile e al granulato per sospensione orale in base al peso corporeo.

Tabella 6

IMPAACT P1066 parametri farmacocinetici di raltegravirin seguito alla somministrazione delle dosi riportate nel paragrafo 4.2

Peso corporeo	Formulazione	Dose	N*	Media geometrica (%CV†) AUC0-12 h (mcM•h)	Media geometrica (%CV†) C12 h (nM)
≥25 kg	compressa rivestita con film	400 mg due volte al giorno	18	14,1 (121%)	233 (157%)
≥25 kg	compressa masticabile	dose basata sul peso, vedere le tabelle di dosaggio per la compressa masticabile	9	22,1 (36%)	113 (80%)
da 11 kg a meno di 25 kg	compressa masticabile	dose basata sul peso, vedere le tabelle di dosaggio per la compressa masticabile	13	18,6 (68%)	82 (123%)
da 3 kg a meno di 20 kg	sospensione orale	dose basata sul peso, vedere la tabella di dosaggio per il granulato per sospensione orale	19	24,5 (43%)	113 (69%)
*Numero di pazienti con risultati di farmacocinetica (PK) intensiva alla dose finale raccomandata.
Coefficiente geometrico di variazione.

La farmacocinetica di raltegravir in lattanti con meno di 4 settimane di vita non è stata stabilita.

Anziani

Non è stato rilevato un effetto clinicamente significativo dell'età sulla farmacocinetica di raltegravir, nell'ambito del range di età studiato (19 - 71 anni, con un numero limitato (8) di soggetti di età superiore ai 65 anni).

Sesso, razza e BMI

Negli adulti non sono state rilevate differenze farmacocinetiche clinicamente importanti attribuibili a sesso, razza o indice di massa corporea (BMI).

Compromissione renale

La clearance renale del medicinale non modificato rappresenta una piccola parte della via di eliminazione. Negli adulti non sono state evidenziate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra pazienti con insufficienza renale grave e soggetti sani (vedere paragrafo 4.2). Poiché non è noto in che misura raltegravir possa essere dializzato, la somministrazione deve essere evitata prima di una sessione di dialisi.

Compromissione epatica

Raltegravir viene eliminato nel fegato, principalmente tramite glucuronidazione. Negli adulti non sono state evidenziate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra pazienti con una insufficienza epatica moderata e soggetti sani. L'effetto di una insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di raltegravir non è stato studiato (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicologia non clinici, inclusi studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità embriofetale e tossicità giovanile con raltegravir sono stati eseguiti su topi, ratti, cani e conigli. Effetti a livelli di esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto ai livelli di esposizione clinica non indicano un particolare rischio per l'uomo.

Mutagenicità

Nessuna evidenza di mutagenicità e genotossicità è stata osservata nei test (Ames) di mutagenesi microbica in vitro, nei test di eluizione alcalina in vitro per la rottura del DNA, e negli studi di aberrazione cromosomiale in vitro e in vivo.

Carcinogenicità

Uno studio di carcinogenicità su raltegravir nei topi non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico. Ai più alti livelli di dose, 400 mg/kg/die nelle femmine e 250 mg/kg/die nei maschi, l'esposizione sistemica è stata simile a quella della dose clinica di 400 mg due volte al giorno. Nei ratti sono stati identificati tumori (carcinoma a cellule squamose) del naso/nasofaringe con dosi di 300 e 600 mg/kg/die nelle femmine e 300 mg/kg/die nei maschi. Queste neoplasie potrebbero essere dovute al deposito e/o all'aspirazione del medicinale a livello della mucosa del naso/nasofaringe durante la somministrazione della dose mediante sonda gastrica e successiva irritazione e infiammazione cronica; è probabile che esse abbiano una modesta rilevanza nell'uso clinico. L'esposizione sistemica al NOAEL è stata simile a quella della dose clinica di 400 mg due volte al giorno. Sono risultati negativi studi standard di genotossicità per la valutazione di mutagenicità e clastogenicità.

Tossicità embriofetale

In studi di tossicità embriofetale su ratti e conigli, raltegravir non è risultato teratogeno. Un lieve aumento di coste sopranumerarie è stato osservato in ratti neonati di madri con esposizioni a raltegravir di circa 4,4 volte l'esposizione dell'uomo con dosi di 400 mg due volte al giorno, calcolate sulla base di un AUC0-24 h. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo ad esposizioni 3,4 volte l'esposizione nell'uomo ottenuta con dosi di 400 mg due volte al giorno, calcolate sulla base dell'AUC0-24 h (vedere paragrafo 4.6). Dati simili non sono stati osservati nei conigli.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Interno della compressa

• Cellulosa microcristallina

• Lattosio monoidrato

• Calcio fosfato dibasico anidro

• Ipromellosa 2208

• Polossamero 407

• Sodio stearil fumarato

• Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

• Alcool polivinilico

• Titanio diossido

• Polietilen glicole 3350

• Talco

• Ferro ossido rosso

• Ferro ossido nero

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

30 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino.

Sono disponibili due confezioni: 1 flacone da 60 compresse e 3 flaconi da 60 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/07/436/001

EU/1/07/436/002

038312017

038312029

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20 dicembre 2007

Data del rinnovo più recente: 14 maggio 2014

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

14 novembre 2016

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ