Herceptin - Foglio Illustrativo
Principi attivi: Trastuzumab
Herceptin 600 mg soluzione iniettabile tramite dispositivo di somministrazione
I foglietti illustrativi di Herceptin sono disponibili per le confezioni:Indicazioni Perché si usa Herceptin? A cosa serve?
Herceptin contiene il principio attivo trastuzumab, che è un anticorpo monoclonale. Gli anticorpi monoclonali si legano a specifiche proteine o antigeni. Il trastuzumab è progettato per legarsi selettivamente ad un antigene chiamato recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2). HER2 è presente in grandi quantità sulla superficie di alcune cellule tumorali, stimolandone la crescita. Quando Herceptin si lega a HER2, blocca la crescita di queste cellule e ne causa la morte.
Il medico potrebbe prescriverle Herceptin per il trattamento del carcinoma mammario (tumore della mammella) se:
- Lei è affetto da carcinoma mammario in fase iniziale con elevati livelli di una proteina chiamata HER2.
- Lei è affetto da un carcinoma mammario metastatico (carcinoma mammario che si è disseminato a distanza dal tumore primario) con alti livelli di HER2. Herceptin potrebbe essere prescritto in combinazione con i medicinali chemioterapici paclitaxel o docetaxel come primo trattamento per il carcinoma mammario metastatico o potrebbe essere prescritto da solo laddove altri trattamenti si sono dimostrati inefficaci. È inoltre utilizzato in associazione con farmaci chiamati inibitori dell'aromatasi per il trattamento di pazienti con elevati livelli di HER2 e carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi (carcinoma che è sensibile alla presenza degli ormoni sessuali femminili).
Controindicazioni Quando non dev'essere usato Herceptin
Non usi Herceptin se:
- è allergico al trastuzumab (il principio attivo di Herceptin), alle proteine di topo o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
- ha severi problemi respiratori a riposo dovuti al tumore o se necessita di trattamento con ossigeno.
Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Herceptin
Il medico la seguirà attentamente durante la terapia.
Controlli cardiaci
Il trattamento con Herceptin somministrato da solo oppure con un taxano può avere effetti sul cuore, specialmente se non si è mai utilizzata un'antraciclina (taxani e antracicline sono altri due tipi di medicinali usati per trattare i tumori). Gli effetti possono essere di entità da moderata a severa e potrebbero causare la morte. Pertanto la sua funzionalità cardiaca sarà controllata prima, durante (ogni tre mesi) e dopo (fino a due-cinque anni) il trattamento con Herceptin. Se manifesterà segni di insufficienza cardiaca (incapacità del cuore di pompare il sangue), potrebbe essere sottoposto a controlli più frequenti della funzionalità cardiaca (ogni sei-otto settimane), ricevere un trattamento per l'insufficienza cardiaca o dover smettere di prendere Herceptin.
Si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere prima di prendere Herceptin se:
- ha avuto insufficienza cardiaca, malattia coronarica, malattia delle valvole cardiache (soffi al cuore), elevata pressione sanguigna, se ha assunto o se sta attualmente assumendo qualsiasi farmaco per trattare la pressione sanguigna elevata.
- ha assunto o se sta attualmente assumendo un medicinale chiamato doxorubicina o epirubicina (medicinali usati per trattare i tumori). Questi farmaci (o qualsiasi altra antraciclina) possono danneggiare il muscolo cardiaco e aumentare il rischio di problemi cardiaci con l'assunzione di Herceptin.
- soffre di mancanza di respiro, in particolar modo se sta attualmente assumendo un taxano. Herceptin può causare difficoltà a respirare, specialmente la prima volta che viene somministrato. Ciò potrebbe essere maggiormente grave se lei già soffre di mancanza di respiro. Molto raramente, pazienti con severe difficoltà nel respirare prima del trattamento sono deceduti quando hanno ricevuto Herceptin.
- ha mai ricevuto altri trattamenti contro il tumore.
- è allergico all'adesivo (di tipo acrilico 562).
Se lei riceve il trattamento con Herceptin in associazione a qualsiasi altro medicinale usato per trattare i tumori, come paclitaxel, docetaxel, un inibitore delle aromatasi, capecitabina, 5-fluorouracile, o cisplatino, deve leggere anche il foglio illustrativo di questi medicinali.
Bambini e adolescenti
Herceptin non è raccomandato al di sotto dei 18 anni di età.
Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Herceptin
Informi il medico, il farmacista o l'infermiere se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.
Possono essere necessari anche 7 mesi affinchè Herceptin venga eliminato dal corpo. Pertanto, deve dire al medico, al farmacista o all'infermiere che ha assunto Herceptin se inizia qualche nuovo medicinale nei 7 mesi successivi all'interruzione della terapia.
Avvertenze È importante sapere che:
Gravidanza
- Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, informi il medico,il farmacista o l'infermiere prima di prendere questo medicinale.
- Deve utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Herceptin e per almeno 7 mesi dopo la fine del trattamento.
Il medico discuterà con lei i rischi e i benefici dell'assunzione di Herceptin in gravidanza. In rari casi, in donne in gravidanza trattate con Herceptin è stata osservata una riduzione nella quantità di liquido (amniotico) che circonda il bambino in sviluppo nell'utero. Tale condizione potrebbe recare danno al bambino nell'utero ed è stata associata a una maturazione polmonare incompleta che ha causato la morte del feto.
Allattamento
Non allatti durante il periodo di assunzione di Herceptin e nei 7 mesi successivi alla somministrazione dell'ultima dose di Herceptin in quanto Herceptin può passare al bambino attraverso il latte materno. Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Non è noto se Herceptin possa avere effetti sulla sua capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Comunque, se lei presentasse sintomi quali brividi o febbre, non deve guidare veicoli o utilizzare macchinari fino a quando questi sintomi scompaiono.
Dosi e modo d'uso Come usare Herceptin: Posologia
Prima di iniziare il trattamento, il medico stabilirà la quantità di HER2 presente nel suo tumore. Soltanto i pazienti con grandi quantità di HER2 saranno trattati con Herceptin. Herceptin deve essere somministrato esclusivamente da un medico o da un infermiere.
Esistono due tipologie diverse (formulazioni) di Herceptin:
- una è somminstrata mediante infusione in vena (infusione endovenosa)
- l'altra è somministrata mediante iniezione sotto la cute (iniezione sottocutanea) con una siringa manuale o con il dispositivo di somministrazione.
Herceptin soluzione iniettabile tramite dispositivo di somministrazione non è destinato alla somministrazione endovenosa e deve essere somministrato unicamente mediante iniezione sottocutanea.
La dose raccomandata per Herceptin soluzione iniettabile tramite dispositivo di somministrazione è 600 mg. Herceptin è somministrato tramite iniezione sottocutanea (sotto la pelle) ogni tre settimane. La durata della somministrazione è pari a circa 5 minuti.
Il sito di iniezione deve essere alternato tra la coscia sinistra e quella destra. Le nuove iniezioni devono essere somministrate ad almeno 2,5 cm di distanza dal precedente punto di iniezione. Non effettuare iniezioni in zone in cui la cute è arrossata, livida, sensibile o indurita.
Per essere considerati adeguati i siti di iniezione non devono presentare:
- rughe;
- dolorabilità;
- lesioni;
- lividi;
- cicatrici;
- smagliature;
- arrossamento della pelle;
- chiazze in rilievo o dure sulla pelle.
Prima dell'iniezione potrebbe essere necessario rasare l'area del sito di iniezione per agevolare l'applicazione e la rimozione del disco adesivo e per accertarsi che il dispositivo di somministrazione aderisca saldamente alla coscia.
Alla fine del presente foglio illustrativo vengono fornite istruzioni dettagliate (vedere "Istruzioni per iniettare Herceptin mediante il dispositivo di somministrazione").
Se la dose non viene iniettata a causa di utilizzo errato o malfunzionamento del dispositivo di somministrazione, si raccomanda la somministrazione mediante un altro dispositivo. In caso di ripetuti utilizzi errati o malfunzionamenti del dispositivo di somministrazione, per le dosi restanti è necessario somministrare Herceptin 600 mg soluzione iniettabile in flaconcino.
Se la dose viene iniettata solo parzialmente a causa di utilizzo errato o malfunzionamento del dispositivo di somministrazione, la successiva dose piena deve essere somministrata in occasione della visita seguente a distanza di 3 settimane. In caso di ripetuti utilizzi errati o malfunzionamenti del dispositivo di somministrazione, per le dosi restanti è necessario somministrare Herceptin 600 mg soluzione iniettabile in flaconcino.
Se durante il trattamento con Herceptin si assumono altri farmaci ad uso sottocutaneo, l'iniezione di questi ultimi dovrebbe avvenire in un altro sito.
Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Herceptin
Non sono noti effetti da attribuirsi a sovradosaggio di Herceptin.
Se interrompe il trattamento con Herceptin
Non interrompa l'uso di questo farmaco senza averne prima parlato con il medico. Assuma tutte le sue dosi regolarmente ogni tre settimane. Questo aiuta il farmaco ad agire al meglio.
Occorrerà fino a un massimo di 7 mesi prima che Herceptin venga eliminato dal suo organismo. Pertanto il medico può decidere di continuare a tenere sotto controllo la sua funzionalità cardiaca anche dopo aver terminato il trattamento.
Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere.
Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Herceptin
Come tutti i medicinali, Herceptin può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Alcuni di questi effetti indesiderati possono essere gravi e possono richiedere il ricovero in ospedale.
Durante il trattamento con Herceptin è possibile che si verifichino brividi, febbre ed altri sintomi similinfluenzali. Questi effetti sono molto comuni (possono colpirepiù di 1 persona su 10). Altri sintomi includono: nausea, vomito, dolore, aumentata tensione muscolare e tremori, mal di testa, capogiri, difficoltà respiratorie, respiro sibilante, pressione sanguigna alta o bassa, disturbi del ritmo cardiaco (palpitazioni, battito cardiaco affrettato o irregolare), gonfiore del viso o delle labbra, eruzioni cutanee e sensazione di stanchezza. Alcuni di questi sintomi possono essere gravi e alcuni pazienti sono deceduti (vedere paragrafo "Avvertenze e precauzioni").
Durante la somministrazione, per sei ore dopo l'inizio della prima somministrazione e per due ore dopo l'inizio delle altre somministrazioni, verrà tenuto sotto osservazione da parte di un operatore sanitario.
Talvolta si possono manifestare problemi cardiaci durante il trattamento e occasionalmente dopo la fine del trattamento e possono essere gravi. Essi includono l'indebolimento del muscolo cardiaco che può portare all'insufficienza cardiaca, l'infiammazione (edema, rossore, calore e dolore) del rivestimento del cuore e i disturbi del ritmo cardiaco. Questo può portare a sintomi quali:
- affanno (anche notturno),
- tosse,
- ritenzione di liquidi (gonfiore) a livello delle gambe o delle braccia,
- palpitazioni (battito cardiaco affrettato o irregolare).
Il medico monitorerà il suo cuore regolarmente durante e dopo il trattamento, ma deve informare immediatamente il medico se nota uno qualsiasi dei sintomi di cui sopra.
Se manifesta uno qualsiasi dei sintomi di cui sopra quando ha terminato il trattamento con Herceptin, deve vedereil medico e informarlo/la circa il suo precedente trattamento con Herceptin.
Esistono due diverse tipologie (formulazioni) di Herceptin:
- una da somministrare mediante infusione in una vena nell'arco di 30- 90 minuti
- l'altra da somministrare mediante iniezione sottocutanea in 5 minuti.
In uno studio clinico finalizzato al confronto tra queste due formulazioni, infezioni ed eventi cardiaci che hanno comportato il ricovero ospedaliero sono risultati più frequenti con la formulazione sottocutanea. Inoltre, si è verificato un numero maggiore di reazioni locali nel punto di iniezione e di innalzamenti della pressione arteriosa. Altri effetti indesiderati si sono rivelati simili.
Effetti indesiderati molto comuni di Herceptin (possono colpire più di 1 persona su 10):
- infezioni
- diarrea
- stitichezza
- bruciori al petto (dispepsia)
- debolezza
- eruzioni cutanee
- dolore toracico
- dolore addominale
- dolore articolare
- basse conte di globuli rossi e globuli bianchi (che aiutano a combattere le infezioni) talvolta associate a febbre
- dolore muscolare
- congiuntivite
- eccessiva lacrimazione
- perdita di sangue dal naso
- naso che cola
- perdita di capelli
- tremore
- vampate di calore
- capogiri
- problemi alle unghie
- perdita di peso
- perdita di appetito
- incapacità di dormire (insonnia)
- gusto alterato
- bassa conta piastrinica
- intorpedimento o formicolio delle dita della mano e dei piedi
- arrossamento, gonfiore o vesciche nella bocca e/o nella gola
- dolore, gonfiore, arrossamento o intorpedimento delle mani e/o dei piedi
Effetti indesiderati comuni di Herceptin (possono colpire fino a 1 persona su 10):
- reazioni allergiche
- secchezza della bocca e della pelle
- infezioni alla gola
- secchezza degli occhi
- infezioni della vescica e della cute
- sudorazione
- Herpes Zoster
- affaticamento e malessere
- infiammazione del seno
- stati ansiosi
- infiammazione del pancreas o del fegato
- depressione
- disturbi renali
- alterazioni del pensiero
- aumento del tono o tensione muscolare (ipertonia)
- asma
- dolore alle braccia e/o alle gambe
- disturbi polmonari
- eruzione cutanea pruriginosa
- mal di schiena
- sonnolenza
- dolore al collo
- lividi
- dolore osseo
- emorroidi
- acne
- prurito
- crampi alle gambe
Effetti indesiderati non comuni di Herceptin possono colpire fino a 1 persona su 100:
- sordità
- eruzione cutanea con ponfi
Effetti indesiderati rari di Herceptin: possono colpire fino a 1 persona su 1000:
- debolezza
- ittero
- infiammazione o fibrosi polmonare.
Altri effetti indesiderati che sono stati segnalati con l'uso di Herceptin:la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili:
- coagulazione del sangue anomala o insufficiente
- reazioni anafilattiche
- alti livelli di potassio
- rigonfiamento del cervello
- rigonfiamento o emorragia dietro agli occhi
- shock
- rigonfiamento del rivestimento del cuore
- rallentamento del battito cardiaco
- ritmo cardiaco anormale
- distress respiratorio
- insufficienza respiratoria
- accumulo acuto di liquidi nei polmoni
- restringimento acuto delle vie aeree
- anormale abbassamento dei livelli di ossigeno nel sangue
- difficoltà a respirare quando distesi
- danno epatico/insufficienza epatica
- rigonfiamento del viso, delle labbra e della gola
- insufficienza renale
- anormale abbassamento dei livelli di liquido intorno al bambino nell'utero
- rigonfiamento della gola.
- fallimento nello sviluppo polmonare nell'utero
- sviluppo renale anormale nell'utero
Alcuni degli effetti indesiderati che si manifestano possono essere dovuti al carcinoma mammario. Se lei riceve Herceptin in combinazione con chemioterapia, alcuni di questi effetti indesiderati possono essere dovuti anche alla chemioterapia.
Se lei manifesta uno qualsiasi degli effetti indesiderati,informi il medico, il farmacista o l'infermiere.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
Scadenza e conservazione
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sull'etichetta del flaconcino dopo "Scad". La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Conservare il flaconcino nell'astuccio esterno per proteggerlo dalla luce.
Non congelare.
Conservare il dispositivo di somministrazione nella rispettiva scatola per proteggerlo dalla luce.
Una volta tolto dal frigorifero, il dispositivo di somministrazione deve essere utilizzato entro 6 ore e conservato a una temperatura non superiore ai 30°C.
Non usi questo medicinale se nota qualche particella o variazione del colore prima della somministrazione.
La presenza di bollicine d'aria è accettabile. Il dispositivo di somministrazione non deve essere usato se è caduto o se risulta visibilmente danneggiato.
Il dispositivo di somministrazione e la batteria devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Se dopo l'iniezione l'ago continua a sporgere dal dispositivo di somministrazione, il prodotto deve essere riposto all'interno della relativa scatola, la quale dovrà essere chiusa e sigillata con nastro adesivo per evitare eventuali lesioni provocate dall'ago. Il dispositivo di somministrazione all'interno della scatola chiusa e la batteria utilizzati devono essere successivamente smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.
Composizione e forma farmaceutica
Cosa contiene Herceptin
- Il principio attivo è trastuzumab. Un dispositivo di somministrazione contiene 600 mg di trastuzumab in 5 ml.
- Gli altri componenti sono ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20), L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, α,α-trealosio diidrato, L-metionina, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.
Descrizione dell'aspetto di Herceptin e contenuto della confezione
Herceptin è una soluzione iniettabile che è fornita in un dispositivo di somministrazione. Il dispositivo di somministrazione contiene 600 mg di trastuzumab in 5 ml. La soluzione è da limpida a opalescente, da incolore a giallastra.
Ogni scatola contiene un dispositivo di somministrazione. Il dispositivo di somministrazione è unicamente monouso.
Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate.
Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
HERCEPTIN 600 MG SOLUZIONE INIETTABILE TRAMITE DISPOSITIVO DI SOMMINISTRAZIONE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un dispositivo di somministrazione contiene 600 mg/5 ml di trastuzumab, anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) in sospensione, purificate mediante cromatografia di affinità e a scambio ionico, con specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile.
Soluzione da chiara limpida a opalescente, da incolore a giallastra.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Carcinoma mammario metastatico
Herceptin è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2 positivo:
- in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno un’antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti.
- in associazione a paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline.
- in associazione a docetaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica.
- in associazione ad un inibitore dell’aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa affette da MBC positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab.
Carcinoma mammario in fase iniziale
Herceptin è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2 positivo:
- dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se pertinente) (vedere paragrafo 5.1).
- dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in associazione a paclitaxel o docetaxel.
- in associazione a chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino.
- in associazione a chemioterapia neoadiuvante, seguito da terapia adiuvante con Herceptin, nella malattia localmente avanzata (inclusa la forma infiammatoria) o in tumori di diametro > 2 cm (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Herceptin deve essere utilizzato soltanto in pazienti con carcinoma mammario metastatico o in fase iniziale i cui tumori presentano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
La misurazione dell’espressione di HER2 è obbligatoria prima di iniziare la terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il trattamento con Herceptin deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.4) e deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario.
È importante controllare l’etichettatura del medicinale per accertarsi di somministrare al paziente la formulazione corretta (endovenosa o sottocutanea a dose fissa), secondo quanto prescritto. Herceptin formulazione sottocutanea non è destinato alla somministrazione endovenosa e deve essere somministrato unicamente mediante iniezione sottocutanea.
Il passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea e viceversa, somministrati ogni tre settimane (q3w), è stato esaminato nello studio MO22982 (vedere paragrafo 4.8).
Posologia
La dose raccomandata per Herceptin formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione è 600 mg indipendentemente dal peso del paziente. Non è richiesto nessun aumento della dose. Questa dose deve essere somministrata per via sottocutanea ogni tre settimane. La durata della somministrazione è pari a circa 5 minuti.
Se la dose non viene iniettata a causa di utilizzo errato o malfunzionamento del dispositivo di somministrazione, si raccomanda la somministrazione mediante un nuovo dispositivo. In caso di ripetuti utilizzi errati o malfunzionamenti del dispositivo di somministrazione, è necessario somministrare per via sottocutanea la forma farmaceutica alternativa Herceptin 600 mg soluzione iniettabile in flaconcino per il restante periodo di trattamento.
Se la dose viene iniettata solo parzialmente a causa di utilizzo errato o malfunzionamento del dispositivo di somministrazione, la successiva dose piena deve essere somministrata in occasione della visita seguente a distanza di 3 settimane. In caso di ripetuti utilizzi errati o malfunzionamenti del dispositivo di somministrazione, è necessario somministrare per via sottocutanea la forma farmaceutica alternativa Herceptin 600 mg soluzione iniettabile in flaconcino per il restante periodo di trattamento.
Vedere paragrafo 5.1 per la dose della chemioterapia di associazione.
Durata del trattamento
I pazienti con MBC devono essere trattati con Herceptin fino alla progressione della malattia. I pazienti con EBC devono essere trattati con Herceptin per 1 anno o fino a comparsa di recidiva, a seconda dell’evento che si verifichi per primo. Il prolungamento del trattamento nell’EBC per un periodo superiore a un anno non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1).
Riduzione del dosaggio
Non sono state effettuate riduzioni di dosaggio di Herceptin nel corso degli studi clinici. I pazienti possono continuare la terapia durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia, ma devono essere attentamente monitorati durante questo periodo per la comparsa di complicazioni legate alla neutropenia. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di paclitaxel, docetaxel o dell’inibitore dell’aromatasi per informazioni su come ridurre o ritardare il dosaggio.
Se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) si riduce ≥ 10 punti di frazione di eiezione (EF) rispetto ai valori basali E scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF a distanza di 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure si sviluppa insufficienza cardiaca congestizia (congestive heart failure, CHF) sintomatico, si deve seriamente considerare l’interruzione di Herceptin, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Tutti questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo.
Dosi dimenticate
Se il paziente dimentica una dose di Herceptin formulazione sottocutanea, si raccomanda di somministrare la successiva dose di 600 mg (ovvero la dose dimenticata) il prima possibile. L’intervallo tra le somministrazioni consecutive di Herceptin formulazione sottocutanea non deve essere inferiore a tre settimane.
Particolari popolazioni
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica specifici negli anziani e nei soggetti con alterazione della funzionalità renale o epatica. In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, l’età e l’insufficienza renale non sono risultate modificare la disponibilità di trastuzumab.
Popolazione pediatrica
Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Herceptin nella popolazione pediatrica.
Modo di somministrazione
Herceptin 600 mg soluzione iniettabile tramite dispositivo di somministrazione è pronto per essere utilizzato e unicamente monouso. La dose da 600 mg deve essere somministrata mediante iniezione sottocutanea ogni tre settimane. Il sito di iniezione deve essere alternato tra la coscia sinistra e quella destra. Le nuove iniezioni devono essere somministrate ad almeno 2,5 cm dal precedente punto di iniezione in corrispondenza di un’area di pelle sana e mai in zone in cui la cute è arrossata, livida, sensibile o indurita. Potrebbe essere necessario rasare l’area del sito di iniezione per agevolare l’applicazione e la rimozione del disco adesivo del dispositivo di somministrazione.
Durante il trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione la somministrazione per via sottocutanea di altri farmaci deve avvenire possibilmente mediante iniezione in altri siti. I pazienti devono essere posti sotto osservazione per sei ore dopo la prima iniezione e per due ore dopo le iniezioni successive per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni correlate alla somministrazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Per istruzioni sull’impiego e la manipolazione di Herceptin formulazione sottocutanea, consultare il paragrafo 6.6 dell’RCP e il paragrafo 7 del foglio illustrativo.
04.3 Controindicazioni
• Ipersensibilità a trastuzumab, alle proteine murine, alla ialuronidasi o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Severa dispnea a riposo, dovuta a complicanze di neoplasie maligne avanzate o che necessita di ossigeno-terapia supplementare.
04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Al fine di migliorare la tracciabilità dei farmaci biologici, la denominazione commerciale del prodotto somministrato deve essere chiaramente registrata (o dichiarata) nella cartella clinica del paziente.
Herceptin tramite dispositivo di somministrazione viene applicato sul corpo mediante un disco adesivo, pertanto per i pazienti con ipersensibilità nota all’adesivo (di tipo acrilico 562) occorre prendere in considerazione il trattamento alternativo con Herceptin 600 mg soluzione iniettabile in flaconcino.
Il test per HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire un’adeguata validazione delle procedure analitiche (vedere paragrafo 5.1).
Attualmente non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici sul ri-trattamento di pazienti precedentemente esposti a Herceptin nel trattamento adiuvante.
Disfunzione cardiaca
Considerazioni generali
I pazienti trattati con Herceptin sono maggiormente a rischio di sviluppare CHF (classe II-IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) o disfunzione cardiaca asintomatica. Questi eventi sono stati osservati nei pazienti trattati con Herceptin in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina), sono risultati di intensità da moderata a severa e sono stati associati a decesso (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, occorre osservare particolare cautela nel trattare pazienti con aumentato rischio cardiaco, per es. ipertensione, coronaropatia accertata, CHF, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) età avanzata.
Tutti i candidati al trattamento con Herceptin, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide, devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame obiettivo, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiogramma e/o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o risonanza magnetica. Il monitoraggio può aiutare a identificare pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. La valutazione della funzionalità cardiaca, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi in seguito alla sospensione del trattamento fino a 24 mesi dall’ultima somministrazione di Herceptin. Prima di decidere per il trattamento con Herceptin deve essere effettuata un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su tutti i dati disponibili (vedere paragrafo 5.2), trastuzumab potrebbe permanere in circolo fino a 7 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Herceptin. I pazienti che ricevono antracicline dopo la fine del trattamento con Herceptin potrebbero essere a maggior rischio di disfunzione cardiaca. Se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 7 mesi dopo l’interruzione di Herceptin. Se sono utilizzate antracicline, la funzione cardiaca del paziente deve essere monitorata attentamente.
Deve essere considerata una valutazione cardiologica formale nei pazienti nei quali si sono riscontrati problemi cardiovascolari successivamente allo screening iniziale. In tutti i pazienti la funzionalità cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni 12 settimane). Il monitoraggio può essere di aiuto nell’identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. I pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un più frequente monitoraggio (ad esempio ogni 6-8 settimane). Nei pazienti che fanno osservare una riduzione continua della funzione ventricolare sinistra, ma rimangono asintomatici, il medico deve valutare la possibilità di interrompere la terapia se Herceptin non ha apportato alcun beneficio clinico.
La sicurezza di continuare o riprendere la somministrazione di Herceptin in pazienti che manifestano disfunzione cardiaca non è stata analizzata nell’ambito di studi prospettici. Se la LVEF si riduce ≥ 10 punti di frazione di eiezione (EF) rispetto ai valori basali E scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF a distanza di 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure si sviluppa CHF sintomatico, si deve seriamente considerare l’interruzione di Herceptin, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Tutti questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo.
Se durante la terapia con Herceptin si manifesta un’insufficienza cardiaca sintomatica, quest’ultima deve essere trattata con le terapie farmacologiche standard per CHF. La maggior parte dei pazienti che hannosviluppato CHF o una disfunzione cardiaca asintomatica negli studi registrativi è migliorata con il trattamento standard per CHF a base di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o un bloccante dei recettori dell’angiotensina (ARB) e un beta-bloccante. La maggior parte dei pazienti con sintomi cardiaci ed evidenza di un beneficio clinico associato al trattamento con Herceptin ha proseguito la terapia senza ulteriori eventi clinici cardiaci.
Carcinoma mammario metastatico
Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto delMBC.
Anche i pazienti con MBC che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono a rischio di disfunzione cardiaca con il trattamento con Herceptin, sebbene tale rischio sia inferiore rispetto all’uso concomitante di Herceptin e antracicline.
Carcinoma mammario in fase iniziale
Per i pazienti con EBC, la valutazione cardiologica, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, fino a 24 mesi dopo l’ultima somministrazione di Herceptin. In pazienti in trattamento con chemioterapia a base di antracicline è raccomandato un monitoraggio ulteriore, che deve avvenire una volta all’anno fino a 5 anni dopo l’ultima somministrazione di Herceptin, o più a lungo se si osserva una continua diminuzione della LVEF.
Pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio (MI), angina pectoris che richiede trattamento medico, CHF (NYHA II-IV) precedente o in corso, LVEF cardiomiopatia, aritmia cardiaca che richiede trattamento medico, patologia valvolare cardiaca clinicamente rilevante, ipertensione scarsamente controllata (ipertensione controllata da un trattamento medico standard idoneo) e versamento pericardico con effetto emodinamico sono stati esclusi dagli studi registrativi sul trattamento adiuvante e neoadiuvante dell’EBC con Herceptin. In tali pazienti il trattamento non può pertanto essere raccomandato.
Trattamento adiuvante
Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del trattamento adiuvante.
È stato osservato un aumento dell’incidenza degli eventi cardiaci sintomatici e asintomatici in pazienti con EBC, quando Herceptin (formulazione endovenosa) era somministrato dopo chemioterapia a base di antracicline rispetto alla somministrazione con un regime di docetaxel e carboplatino non contenente antracicline ed era più marcato quando Herceptin (formulazione endovenosa) era somministrato in concomitanza con i taxani rispetto a quando era somministrato sequenzialmente ai taxani. Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si è verificata entro i primi 18 mesi. In uno dei 3 studi registrativi condotti nel quale era disponibile un follow-up mediano di 5,5 anni (BCIRG006) è stato osservato un aumento continuativo nella percentuale cumulativa di eventi cardiaci sintomatici o di LVEF (fino a 2,37%) in pazienti a cui era somministrato Herceptin in concomitanza con un taxano dopo terapia con antracicline rispetto a circa l’1% nei due bracci di confronto (antraciclina più ciclofosfamide seguiti da un taxano e taxano, carboplatino ed Herceptin).
Quattro ampi studi condotti nel contesto adiuvante hanno identificato i fattori di rischio per un evento cardiaco e tra questi: età avanzata (> 50 anni), LVEF bassa (farmaci antipertensivi. Nei pazienti trattati con Herceptin dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzione cardiaca si è associato a una più elevata dose cumulativa di antracicline somministrata precedentemente l’avvio della terapia con Herceptin e a un indice di massa corporea (IMC) > 25 kg/m2.
Trattamento neoadiuvante-adiuvante
In pazienti con EBC candidati al trattamento neoadiuvante-adiuvante, Herceptin dovrebbe essere somministrato in concomitanza con le antracicline solo in pazienti naive alla chemioterapia e solo con regimi a basse dosi di antracicline, ossia dosi cumulative massime di doxorubicina 180 mg/m2 o di epirubicina 360 mg/m2.
Se i pazienti sono stati trattati in concomitanza con un ciclo completo di antracicline a basse dosi ed Herceptin nel contesto neoadiuvante, dopo la chirurgia non deve essere somministrata alcuna ulteriore chemioterapia citotossica. In altre situazioni la decisione circa la necessità di una chemioterapia citotossica supplementare deve essere presa in funzione dei fattori individuali.
Ad oggi l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab e regimi a basse dosi di antracicline è limitata a due studi clinici. Herceptin è stato somministrato in concomitanza a tre-quattro cicli di chemioterapia neoadiuvante a base di un’antraciclina (dose cumulativa di doxorubicina 180 mg/m2 o dose di epirubicina 300 mg/m2). L’incidenza di disfunzione cardiaca sintomatica era bassa nei bracci contenenti Herceptin (fino a 1,7%).
L’esperienza clinica in pazienti al di sopra dei 65 anni d’età è limitata.
Reazioni correlate alla somministrazione
Con Herceptin formulazione sottocutanea, sono state osservate reazioni correlate alla somministrazione (ARR). Per ridurre il rischio di ARR si può ricorrere a premedicazione.
Sebbene negli studi clinici con Herceptin formulazione sottocutanea non siano state riferite ARR gravi come dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell’ossigeno e distress respiratorio, si deve prestare attenzione poiché tali reazioni si sono verificate con la formulazione endovenosa. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali ARR per sei ore dopo la prima iniezione e per due ore dopo le iniezioni successive. Queste reazioni possono essere trattate con un analgesico/antipiretico come la meperidina o il paracetamolo, oppure con un antistaminico come la difenidramina. Le reazioni gravi a Herceptin endovenoso sono state trattate con successo con una terapia di supporto, quale ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In casi rari queste reazioni si sono associate a un decorso clinico culminato in un esito fatale. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori maligni avanzati e comorbidità, possono correre un rischio più elevato di manifestare una ARR fatale. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herceptin (vedere paragrafo 4.3).
Eventi polmonari
Si raccomanda cautela con Herceptin formulazione sottocutanea poiché sono stati riferiti eventi polmonari severi con l’uso della formulazione endovenosa nel contesto post-commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Questi eventi sono risultati occasionalmente fatali e possono manifestarsi come parte di una reazione correlata all’infusione o con insorgenza tardiva. Sono stati inoltre riferiti casi di malattia polmonare interstiziale inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazione polmonare, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. Fattori di rischio associati a malattia polmonare interstiziale includono una terapia precedente o concomitante con altri trattamenti anti-neoplastici come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia, per i quali tale associazione è già nota. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori maligni avanzati e comorbidità, possono correre un rischio più elevato di manifestare eventi polmonari. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herceptin (vedere paragrafo 4.3). In presenza di infiammazioni polmonari occorre osservare cautela, specialmente in pazienti trattati in concomitanza con taxani.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi formali di interazione farmacologica. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra Herceptin e i medicinali co-somministrati durante gli studi clinici
Effetto di trastuzumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici
I dati farmacocinetici emersi dagli studi BO15935 e M77004 condotti su donne affette da MBC HER2 positivo hanno suggerito che l’esposizione a paclitaxel e doxorubicina (e ai loro metaboliti principali 6-α-idrossipaclitaxel, POH e doxorubicinolo, DOL) non è stata alterata in presenza di trastuzumab (dose di carico da 8 mg/kg o 4 mg/kg EV seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane o 2 mg/kg settimanalmente EV, rispettivamente).
Tuttavia, Trastuzumab può aumentare l’esposizione complessiva di un metabolita della doxorubicina (7-deossi-13 diidro-doxorubicinone, D7D). La bioattività di D7D e l’impatto clinico dell’aumento di questo metabolita non sono stati chiari.
I dati emersi dallo studio JP16003, uno studio a braccio singolo su Herceptin (dose di carico da 4 mg/kg EV e 2 mg/kg EV settimanalmente) e docetaxel (60 mg/m2 EV) condotto su donne giapponesi con MBC HER2 positivo hanno suggerito che la somministrazione concomitante di Herceptin non ha effetti sulla farmacocinetica di una singola dose di docetaxel. Lo studio JP19959 è un sottostudio dello studio BO18255 (ToGA), condotto su pazienti giapponesi di ambo i sessi con tumore gastrico in stadio avanzato per valutare la farmacocinetica di capecitabina e cisplatino usati con o senza Herceptin. I risultati di questo sottostudio hanno suggerito che l’esposizione ai metaboliti bioattivi (per es. 5-FU) della capecitabina non risulta influenzata dall’uso concomitante di cisplatino o dall’uso concomitante di cisplatino più Herceptin. Tuttavia, la capecitabina stessa ha mostrato concentrazioni più alte e un’emivita maggiore quando associata a Herceptin. I dati hanno inoltre indicato che la farmacocinetica di cisplatino non è stata alterata dall’uso concomitante di capecitabina, né dall’uso concomitante di capecitabina più Herceptin.
I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 in pazienti con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato inaperabile HER2 positivo hanno suggerito che trastuzumab non ha impattato sulla farmacocinetica del carboplatino
Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica di trastuzumab
Confrontando le concentrazioni sieriche simulate di trastuzumab dopo somministrazione di Herceptin in monoterapia (dose di carico da 4 mg/kg /2 mg/kg settimanalmente EV) e le concentrazioni sieriche osservate in donne giapponesi con MBC HER2 positivo (studio JP16003), è emerso che la somministrazione concomitante di docetaxel non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.
Il confronto dei risultati di farmacocinetica di due studi di fase II (BO15935 e M77004) e di uno studio di fase III (H0648g) nei quali i pazienti sono stati trattati in concomitanza con Herceptin e paclitaxel e di due studi di fase II nei quali Herceptin è stato somministrato in monoterapia (W016229 e MO16982), in donne con MBC HER2 positivo indica che i valori individuali e medi delle concentrazioni sieriche di valle (minime) di trastuzumab variano all’interno e tra gli studi, ma non è chiaro l’effetto della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica di trastuzumab. Un confronto tra i dati farmacocinetici provenienti dallo studio M77004 in cui donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo sono state sottoposte a trattamento concomitante con Herceptin, paclitaxel e doxorubicina, e i dati di farmacocinetica di trastuzumab negli studi in cui Herceptin era stato somministrato in monoterapia (H0649g) o in associazione ad antraciclina più ciclofosfamide o paclitaxel (Studio H0648g), hanno suggerito che doxorubicina e paclitaxel non hanno effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.
I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 hanno suggerito che il carboplatino non non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.
Non sembra che la somministrazione concomitante di anastrozolo abbia avuto effetti sulla farmacocinetica di trastuzumab.
04.6 Gravidanza ed allattamento
Donne in età fertile / Contraccezione
Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Herceptin e per 7 mesi dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza
Studi sulla riproduzione sono stati condotti nella scimmia cynomolgus con dosi fino a 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di Herceptin formulazione endovenosa e non hanno rivelato alcuna evidenza di alterata fertilità o di danno fetale. È stato osservato passaggio placentare di trastuzumab durante il periodo di sviluppo fetale precoce (giorni 20-50 di gestazione) e tardivo (giorni 120-150 di gestazione). Non è noto se Herceptin possa avere effetti sulla capacità riproduttiva. Dato che gli studi sulla riproduzione nell’animale non sono sempre predittivi degli effetti nell’uomo, la somministrazione di Herceptin deve essere evitata in gravidanza a meno che i potenziali benefici per la madre siano superiori ai potenziali rischi per il feto.
Dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di compromissione dello sviluppo e/o della funzionalità renale, in associazione a oligoidramnios, alcuni associati a ipoplasia polmonare del feto ad esito fatale, in donne in gravidanza trattate con Herceptin. Nel caso si verifichi una gravidanza, la donna deve essere informata circa la possibilità di danni al feto. È auspicabile un attento monitoraggio da parte di un gruppo multidisciplinare nel caso in cui una donna in gravidanza sia trattata con Herceptin o qualora si verifichi una gravidanza durante il trattamento con Herceptin o nei 7 mesi successivi all’ultima dose del medicinale.
Allattamento
Uno studio condotto su scimmie cynomolgus durante l’allattamento, con dosi 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di Herceptin formulazione endovenosa, ha dimostrato che trastuzumab è secreto nel latte. La presenza di trastuzumab nel siero della scimmia neonata non è stata associata ad alcun effetto avverso sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino a 1 mese di età. Non è noto se trastuzumab sia secreto nel latte materno umano. Poiché le IgG1 umane sono secrete nel latte materno umano e non è noto il rischio potenziale di danno per il neonato, le donne non devono allattare al seno durante la terapia con Herceptin e durante i 7 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose.
Fertilità
Non sono disponibili dati sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Herceptin non ha alcuna influenza o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Occorre tuttavia consigliare ai pazienti che sviluppano sintomi correlati alla somministrazione (vedere paragrafo 4.4) di non guidare veicoli e di non utilizzare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Tra le reazioni avverse più gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di Herceptin (formulazione endovenosa e formulazione sottocutanea) vi sono: disfunzione cardiaca, reazioni correlate alla somministrazione, ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse polmonari.
Il profilo di sicurezza di Herceptin formulazione sottocutanea (valutato in 298 e 297 pazienti trattati rispettivamente con la formulazione endovenosa e con la formulazione sottocutanea) nello studio registrativo BO22227 sull’EBC è stato complessivamente simile al profilo di sicurezza noto della formulazione endovenosa.
Gli eventi avversi severi (definiti in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (grado NCI CTCAE ≥ 3) versione 3.0) sono risultati equamente distribuiti tra le dueformulazioni di Herceptin (rispettivamente 52,3% versus 53,5% per la formulazione endovenosa rispetto alla formulazione sottocutanea).
Alcuni eventi/reazioni avversi/e sono stati/e riferiti/e con una frequenza maggiore per la formulazione sottocutanea:
• Eventi avversi gravi (identificati per la maggior parte nell’ambito di un ricovero ospedaliero o di un prolungamento di un ricovero): 14,1% per la formulazione endovenosa versus 21,5% per la formulazione sottocutanea. La differenza nei tassi di SAE tra le formulazioni è stata principalmente dovuta a infezioni associate o meno a neutropenia (4,4% versus 8,1%) ed eventi cardiaci (0,7% versus 1,7%).
• Infezioni postoperatorie delle ferite chirurgiche (severe e/o gravi): rispettivamente 1,7% versus 3,0% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea;
• Reazioni correlate alla somministrazione: rispettivamente 37,2% versus 47,8% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea a dose fissa.
• Ipertensione: rispettivamente 4,7% versus 9,8% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea.
Elenco sotto forma tabellare delle reazioni avverse manifestatesi con la formulazione endovenosa
In questa sezione sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,
Nella Tabella 1 sono presentate le reazioni avverse che sono state riportate in associazione all’uso di Herceptin endovenoso in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post-commercializzazione.
Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale più alta osservata negli studi clinici registrativi.
Tabella 1: Effetti indesiderati riferiti con Herceptin endovenoso in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi (N = 8386) e nel periodo post-commercializzazione.
Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Frequenza |
Infezioni ed infestazioni | Infezione | Molto comune |
Rinofaringite | Molto comune | |
Sepsi neutropenica | Comune | |
Cistite | Comune | |
Herpes zoster | Comune | |
Influenza | Comune | |
Sinusite | Comune | |
Infezione della cute | Comune | |
Rinite | Comune | |
Infezione delle vie respiratorie superiori | Comune | |
Infezione delle vie urinarie | Comune | |
Erisipela | Comune | |
Cellulite | Comune | |
Faringite | Comune | |
Sepsi | Non comune | |
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Progressione di tumore maligno | Non nota |
Progressione tumorale | Non nota | |
Patologie del sistema Emolinfopoietico | Neutropenia febbrile | Molto comune |
Anemia | Molto comune | |
Neutropenia | Molto comune | |
Riduzione della conta dei leucociti/leucopenia | Molto comune | |
Trombocitopenia | Molto comune | |
Ipoprotrombinemia | Non nota | |
Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Comune |
+ Reazione anafilattica | Non nota | |
+ Shock anafilattico | Non nota | |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Riduzione di peso/perdita di peso | Molto comune |
Anoressia | Molto comune | |
Iperkaliemia | Non nota | |
Disturbi psichiatrici | Insonnia | Molto comune |
Ansia | Comune | |
Depressione | Comune | |
Pensieri anomali | Comune | |
Patologie del sistema nervoso | 1 Tremore | Molto comune |
Capogiri | Molto comune | |
Cefalea | Molto comune | |
Parestesia | Molto comune | |
Disgeusia | Molto comune | |
Neuropatia periferica | Comune | |
Ipertonia | Comune | |
Sonnolenza | Comune | |
Atassia | Comune | |
Paresi | Raro | |
Edema cerebrale | Non nota | |
Patologie dell’occhio | Congiuntivite | Molto comune |
Aumento della lacrimazione | Molto comune | |
Secchezza oculare | Comune | |
Papilledema | Non nota | |
Emorragia retinica | Non nota | |
Patologie dell’orecchio e del Labirinto | Sordità | Non comune |
Patologie cardiache | 1 Riduzione della pressione arteriosa | Molto comune |
1 Incremento della pressione arteriosa | Molto comune | |
1 Irregolarità del battito cardiaco | Molto comune | |
1 Palpitazioni | Molto comune | |
1 Flutter cardiaco | Molto comune | |
Riduzione della frazione di eiezione* | Molto comune | |
+ Insufficienza cardiaca (congestizia) | Comune | |
+1 Tachiaritmia sopraventricolare | Comune | |
Cardiomiopatia | Comune | |
Versamento pericardico | Non comune | |
Shock cardiogeno | Non nota | |
Pericardite | Non nota | |
Bradicardia | Non nota | |
Ritmo di galoppo presente | Non nota | |
Patologie vascolari | Vampate di calore | Molto comune |
+1 Ipotensione | Comune | |
Vasodilatazione | Comune | |
Patologie respiratorie, toraciche e Mediastiniche | +1 Respiro sibilante | Molto comune |
+ Dispnea | Molto comune | |
Tosse | Molto comune | |
Epistassi | Molto comune | |
Rinorrea | Molto comune | |
+Polmonite | Comune | |
Asma | Comune | |
Affezione polmonare | Comune | |
+ Versamento pleurico | Comune | |
infiammazione polmonare | Raro | |
+ Fibrosi polmonare | Non nota | |
+ Distress respiratorio | Non nota | |
+ Insufficienza respiratoria | Non nota | |
+ Infiltrato polmonare | Non nota | |
+ Edema polmonare acuto | Non nota | |
+ Sindrome da distress respiratorio acuto | Non nota | |
+ Broncospasmo | Non nota | |
+ Ipossia | Non nota | |
+ Riduzione della saturazione d’ossigeno | Non nota | |
Edema laringeo | Non nota | |
Ortopnea | Non nota | |
Edema polmonare | Non nota | |
Malattia interstiziale polmonare | Non nota | |
Patologie gastrointestinali | Diarrea | Molto comune |
Vomito | Molto comune | |
Nausea | Molto comune | |
1 Rigonfiamento delle labbra | Molto comune | |
Dolore addominale | Molto comune | |
Dispepsia | Molto comune | |
Stipsi | Molto comune | |
Stomatite | Molto comune | |
Pancreatite | Comune | |
Emorroidi | Comune | |
Secchezza delle fauci | Comune | |
Patologie epatobiliari | Danno epatocellulare | Comune |
Epatite | Comune | |
Dolorabilità epatica | Comune | |
Ittero | Raro | |
Insufficienza epatica | Non nota | |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eritema | Molto comune |
Rash | Molto comune | |
1 Rigonfiamento del viso | Molto comune | |
Alopecia | Molto comune | |
Alterazioni delle unghie | Molto comune | |
Eritrodisestesia palmo-plantare | Molto comune | |
Acne | Comune | |
Cute secca | Comune | |
Ecchimosi | Comune | |
Iperidrosi | Comune | |
Rash maculopapulare | Comune | |
Prurito | Comune | |
Onicoclasia | Comune | |
Dermatite | Comune | |
Orticaria | Non comune | |
Angioedema | Non nota | |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia | Molto comune |
1 Tensione muscolare | Molto comune | |
Mialgia | Molto comune | |
Artrite | Comune | |
Dorsalgia | Comune | |
Dolore osseo | Comune | |
Spasmi muscolari | Comune | |
Mal di collo | Comune | |
Dolore alle estremità | Comune | |
Patologie renali e urinarie | Disordini renali | Comune |
Glomerulonefrite membranosa | Non nota | |
Glomerulonefropatia | Non nota | |
Insufficienza renale | Non nota | |
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | Oligoidramnios | Non nota |
Ipoplasia renale | Non nota | |
Ipoplasia Polmonare | Non nota | |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Infiammazione della mammella/ mastite | Comune |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Molto comune |
Dolore toracico | Molto comune | |
Brividi | Molto comune | |
Affaticamento | Molto comune | |
Sintomi simil-influenzali | Molto comune | |
Reazione all’infusione | Molto comune | |
Dolore | Molto comune | |
Piressia | Molto comune | |
Infiammazione delle mucose | Molto comune | |
Edema periferico | Molto comune | |
Malessere | Comune | |
Edema | Comune | |
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Contusione | Comune |
+ Indica le reazioni avverse riferite in associazione a un esito fatale.
1 Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a reazioni correlate alla somministrazione. Per queste non sono disponibili specifiche percentuali.
* Osservata con la terapia di combinazione a seguito del trattamento con antracicline e in combinazione con i taxani.
Descrizione delle reazioni avverse specifiche
Disfunzione cardiaca
Lo scompenso cardiaco congestizio (classe NYHA II-IV) è una reazione avversa comune associata all’impiego di Herceptin ed è stata associata a un esito fatale. In pazienti trattati con Herceptin sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare, S3 gallop, ridotta frazione di eiezione ventricolare (vedere paragrafo 4.4).
In 3 studi clinici registrativi sul trattamento adiuvante dell’EBC con Herceptin formulazione endovenosa somministrato in associazione a chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (nello specifico scompenso cardiaco congestizio sintomatico) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (ovvero in quelli che non avevano ricevuto Herceptin) e in pazienti in trattamento con Herceptin somministrato sequenzialmente a un taxano (0,3-0,4%). La percentuale è risultata maggiore nei pazienti in trattamento con Herceptin somministrato in concomitanza con un taxano (2,0%). Nel contesto neoadiuvante l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di Herceptin e regimi a basse dosi di antracicline è limitata (vedere paragrafo 4.4).
Quando Herceptin è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, è stata osservata insufficienza cardiaco di classe NYHA III-IV nello 0,6% dei pazienti del braccio trattato per un anno dopo un follow-up mediano di 12 mesi. Nello studio BO16348 dopo un follow-up mediano di 8 anni, l’incidenza di CHF (NYHA III e IV) severa nel braccio di Herceptin di 1 anno di terapia con Herceptin (analisi combinata dei due bracci di trattamento con Herceptin) è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica è stato del 4,6%.
Nel 71,4% dei pazienti trattati con Herceptin è stata osservata reversibilità della CHF severa (definita come una sequenza di almeno due valori consecutivi di LVEF ≥50 % dopo l’evento). Per il 79,5% dei pazienti è stata dimostrata reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica. Dopo il completamento del trattamento con Herceptin si sono verificati circa il 17% degli eventi correlati a disfunzione cardiaca
Negli studi registrativi sul trattamento della malattia metastatica con Herceptin formulazione endovenosa l’incidenza di disfunzione cardiaca è variata tra il 9% e il 12% quando il farmaco veniva somministrato in associazione a paclitaxel rispetto all’1% - 4% per paclitaxel in monoterapia. Per quanto riguarda la monoterapia, il tasso era di 6% - 9%. La più alta percentuale di disfunzione cardiaca si è osservata in pazienti in trattamento con Herceptin somministrato in concomitanza ad antracicline/ciclofosfamide (27%), significativamente maggiore rispetto ad antracicline/ciclofosfamide in monoterapia (7% - 10%). In uno studio clinico successivo con monitoraggio prospettico della funzionalità cardiaca, l’incidenza di scompenso cardiaco congestizio sintomatico è risultata essere 2,2% nei pazienti in trattamento con Herceptin e docetaxel rispetto a 0% nei pazienti in trattamento con docetaxel in monoterapia. La maggior parte dei pazienti (79%) che hanno sviluppato disfunzione cardiaca in questi studi clinici è migliorata dopo aver ricevuto il trattamento medico standard per lo scompenso cardiaco congestizio.
Reazioni correlate alla somministrazione/ipersensibilità
Negli studi clinici su Herceptin sono state osservate reazioni correlate alla somministrazione (ARR)/ reazioni di ipersensibilità come brividi e/o febbre, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell’ossigeno, distress respiratorio, rash, nausea, vomito e cefalea (vedere paragrafo 4.4). Il tasso di ARR di tutti i gradi è variato tra gli studi in funzione dell’indicazione, del metodo di acquisizione dei dati e della somministrazione di trastuzumab in concomitanza con chemioterapia o in monoterapia.
Reazioni anafilattoidi sono state osservate in casi isolati.
Ematotossicità
Neutropenia febbrile si è osservata molto comunemente. Reazioni avverse che si sviluppano comunemente hanno incluso: anemia, leucopenia, trombocitopenia e neutropenia. La frequenza degli episodi di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia può essere lievemente aumentato quando trastuzumab è somministrato con docetaxel dopo terapia con antracicline.
Eventi polmonari
Reazioni avverse polmonari severe si verificano in associazione all’uso di Herceptin e sono state associate ad esito fatale. Queste comprendono, a titolo esemplificativo, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazione polmonare, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.4).
Descrizione di reazioni avverse selezionate associate alla formulazione sottocutanea
Reazioni correlate alla somministrazione
Nello studio registrativo BO22227 l’incidenza delle ARR di tutti i gradi è stata del 37,2% con Herceptin formulazione endovenosa e del 47,8% con Herceptin formulazione sottocutanea; eventi severi di grado 3 sono stati riferiti rispettivamente nel 2,0% e nell’1,7% dei pazienti; non sono stati osservati eventi severi di grado 4 o 5. Tutte le ARR severe associate a Herceptin formulazione sottocutanea si sono manifestatedurante la somministrazione concomitante della chemioterapia. L’evento severo più frequente è stato l’ipersensibilità al farmaco.
Le reazioni sistemiche hanno incluso ipersensibilità, ipotensione, tachicardia, tosse e dispnea. Le reazioni locali hanno incluso eritema, prurito, edema e rash nel punto di iniezione.
Infezioni
Il tasso di infezioni severe (grado NCI CTCAE ≥ 3) è stato del 5,0% versus il 7,1%, rispettivamente nel braccio trattato con Herceptin formulazione endovenosa e nel braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea.
Il tasso di eventi avversi gravi in termini di infezioni (la maggior parte delle quali è stata identificata nell’ambito di un ricovero ospedaliero o di un prolungamento di un ricovero ospedaliero) è stato del 4,4% nel braccio trattato con Herceptin formulazione endovenosa e dell’8,1% nel braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea. La differenza tra le formulazioni è stata osservata principalmente durante la fase di trattamento adiuvante (monoterapia) ed è stata dovuta soprattutto a infezioni di ferite postoperatorie, ma anche a diverse altre infezioni, quali infezioni delle vie respiratorie, pielonefrite acuta e sepsi. Tutti gli eventi si sono risolti in media entro 13 giorni nel braccio trattato con Herceptin endovenoso e in media entro 17 giorni nel braccio trattato con Herceptin sottocutaneo.
Eventi ipertensivi
Nello studio registrativo BO22227 più del doppio dei pazienti ha riferito ipertensione di tutti i gradi nel braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea (4,7% versus 9,8% rispettivamente per la formulazione endovenosa e per la formulazione sottocutanea), con una percentuale maggiore di pazienti con eventi severi (grado NCI CTCAE ≥ 3) rispettivamente versus 2,0% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea. Tutti i pazienti, eccetto uno, che hanno riferito una severa ipertensione presentavano ipertensione nell’anamnesi prima dell’ingresso nello studio. Alcuni degli eventi severi si sono verificati il giorno dell’iniezione.
Immunogenicità
Nel contesto neoadiuvante-adiuvante, il 7,1% dei pazienti trattati con Herceptin formulazione endovenosa e il 14,6% dei pazienti trattati con Herceptin formulazione sottocutanea hanno sviluppato anticorpi contro trastuzumab (a prescindere dalla presenza di anticorpi al basale). Il 16,3% dei pazienti trattati con Herceptin formulazione sottocutanea ha sviluppato anticorpi contro l’eccipiente ialuronidasi (rHuPH20).
La rilevanza clinica di questi anticorpi non è nota. Tuttavia, la farmacocinetica, l’efficacia (determinata in base alla risposta patologica completa [pCR]) e la sicurezza di Herceptin formulazione endovenosa e di Herceptin formulazione sottocutanea non sono sembrate compromesse da questi anticorpi.
Informazioni dettagliate sulle misure da adottare per minimizzare i rischi, in conformità con il Piano di gestione dei rischi dell’UE, sono presentate nel paragrafo 4.4.
Passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea e viceversa.
Lo studio MO22982 ha esaminato il passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea, ponendosi come obiettivo primario la valutazione della preferenza del paziente per la somministrazione di trastuzumab per via endovenosa o sottocutanea. La sperimentazione ha analizzato 2 coorti (una trattata con la formulazione sottocutanea in flaconcino e l’altra con la formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione) avvalendosi di un disegno cross-over a 2 bracci, in base al quale 488pazienti sono stati randomizzati a una di due diverse sequenze di trattamento con Herceptin somministrato ogni tre settimane (e.v. [Cicli 1-4]→ s.c. [Cicli 5-8] o s.c. [Cicli 1-4]→ e.v. [Cicli 5-8]). I pazienti erano soggetti sia naïve al trattamento con Herceptin e.v. (20,3%) oppure già precedentemente esposti a Herceptin e.v. (79,7%).. Per la sequenza e.v. →s.c. (coorti combinate della formulazione sottocutanea in flaconcino e della formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione) i tassi relativi agli eventi avversi (di tutti i gradi) sono stati rispettivamente descrittiprima dello switch (cicli 1-4) e dopo lo switch (cicli 5-8) come il 53,8% vs. il 56,4%; per la sequenza s.c.→e.v. (coorti combinate di s.c.in flanconcino e s.c. tramite dispositivo di somministrazione), il tasso di eventi avversi (di tutti i gradi) sono stati descritti prima dello switch e dopo lo switch rispettivamente come il 65,4% vs. il 48,7%.
Prima dello switch (Cicli 1-4) i tassi relativi all’insorgenza di eventi avversi gravi, eventi avversi di grado 3 e interruzione del trattamento dovuta a eventi avversi sono risultati bassi (
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Sono state somministrate singole dosi di Herceptin formulazione sottocutanea fino a un massimo di 960 mg senza aver riscontrato alcun effetto indesiderato.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprieta' farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali.
Codice ATC: L01XC03.
Herceptin formulazione sottocutanea contiene ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20), un enzima utilizzato per aumentare la dispersione e l’assorbimento dei farmaci somministrati in concomitanza per via sottocutanea.
Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2). L’iperespressione di HER2 si osserva nel 20-30% dei tumori mammari primari. Studi svolti indicano che i pazienti affetti da tumore mammario con iperespressione di HER2 hanno una sopravvivenza libera da malattia più breve rispetto ai pazienti affetti da tumore senza iperespressione di HER2. Il dominio extracellulare del recettore (ECD, p105) può essere rilasciato nel flusso sanguigno e misurato nei campioni di siero.
Meccanismo d’azione
Trastuzumab si lega con un’elevata affinità e specificità al subdominio IV, una regione perimembranosa del dominio extracellulare di HER2. Il legame di trastuzumab con HER2 inibisce la segnalazione ligando-indipendente di HER2 e impedisce il clivaggio proteolitico del suo dominio extracellulare, un meccanismo di attivazione di HER2. Conseguentemente, trastuzumab ha dimostrato, sia in vitro che nell’animale, di essere in grado di inibire la proliferazione delle cellule tumorali umane che iperesprimono HER2. Inoltre trastuzumab è un potente mediatore della citotossicità anticorpo dipendente cellulo-mediata (ADCC). In vitro la ADCC mediata da trastuzumab ha dimostrato di essere esercitata in maniera preferenziale sulle cellule tumorali con iperespressione di HER2, rispetto alle cellule tumorali che non iperesprimono HER2.
Individuazione dell’iperespressione di HER2 o dell’amplificazione del gene HER2
Individuazione dell’iperespressione di HER2 o dell’amplificazione del gene HER2 nel carcinoma mammario
Herceptin deve essere utilizzato soltanto nei pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2 o con amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato. L’iperespressione di HER2 deve essere individuata tramite un esame immuno-istochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate (vedere paragrafo 4.4). L’amplificazione del gene HER2 deve essere individuata mediante ibridazione in situ tramite fluorescenza (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH) di sezioni tumorali fissate. Sono candidati al trattamento con Herceptin i pazienti che mostrino marcata iperespressione di HER2 con indicazione di punteggio IHC pari a 3+ o un risultato positivo nel test FISH o CISH.
Per assicurare risultati accurati e riproducibili, gli esami devono essere effettuati in laboratori specializzati e in grado di garantire la validazione delle procedure analitiche.
Il sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC è quello riportato nella Tabella 2:
Tabella 2: Sistema raccomandato per l’assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC
Punteggio | Modello di marcatura | Valutazione dellaiperespressione di HER2 |
0 | Nessuna marcatura o marcatura di membrana osservata in | Negativo |
1+ | Debole/appena percettibile marcatura della membrana individuata in > 10% delle cellule tumorali. Le cellule sono marcate soltanto in una parte della membrana. | Negativo |
2+ | Da lieve a moderata marcatura completa della membrana individuata in > 10% delle cellule tumorali. | Equivoco |
3+ | Forte marcatura completa della membrana individuata in > 10% delle cellule tumorali. | Positivo |
In generale, il test FISH è considerato positivo se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 per cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2 o se ci sono più di 4 copie del gene HER2 per cellula tumorale nel caso in cui non venga utilizzato il cromosoma 17 come riferimento.
In generale, il test CISH è considerato positivo se ci sono più di 5 copie del gene HER2 per nucleo in più del 50% delle cellule tumorali.
Per le istruzioni complete relative all’esecuzione e all’interpretazione dei test, fare riferimento ai foglietti allegati alle confezioni di test FISH e CISH convalidati. Potranno essere applicate anche le raccomandazioni ufficiali sul test HER2.
Per qualsiasi altro metodo utilizzabile per valutare l’espressione della proteina o del gene HER2, le analisi devono essere effettuate esclusivamente da laboratori che garantiscono un’esecuzione ottimale di metodi convalidati. Tali metodi devono essere chiari, precisi e abbastanza accurati da dimostrare l’iperespressione di HER2, e devono essere in grado di distinguere l’iperespressione di HER2 moderata (di livello 2+) da quella elevata (di livello 3+).
Efficacia clinica e sicurezza
Carcinoma mammario metastatico
Formulazione endovenosa
Herceptin è stato utilizzato negli studi clinici in monoterapia in pazienti affetti da MBC con tumori caratterizzati dall’iperespressione di HER2 e dal fallimento di uno o più regimi chemioterapici per la malattia metastatica (Herceptin in monoterapia).
Herceptin è stato utilizzato anche in associazione a paclitaxel o docetaxel nel trattamento di pazienti non sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica. I pazienti pretrattati con una chemioterapia adiuvante a base di antracicline sono stati trattati con paclitaxel (175 mg/m2 somministrati in infusione nell’arco di 3 ore) con o senza Herceptin. Nello studio registrativo con docetaxel (100 mg/m2 somministrati in infusione nell’arco di 1 ora) associato o meno a Herceptin, il 60% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante a base di antracicline. I pazienti sono stati trattati con Herceptin fino alla progressione della malattia.
L’efficacia di Herceptin in associazione a paclitaxel in pazienti non sottoposti in precedenza a terapia adiuvante con antracicline non è stata studiata. Tuttavia, l’associazione Herceptin più docetaxel è risultata efficace, a prescindere dal fatto che i pazienti fossero o meno stati sottoposti a precedente terapia adiuvante con antracicline.
Il metodo utilizzato per analizzare l’iperespressione di HER2 e determinare l’idoneità dei pazienti a prendere parte agli studi clinici registrativi sull’uso di Herceptin in monoterapia ed Herceptin più paclitaxel ha impiegato la colorazione immunoistochimica di HER2 di materiale fissato prelevato da tumori mammari, usando gli anticorpi monoclonali murini CB11 e 4D5. Tali tessuti sono stati fissati in formalina o in fissativo di Bouin. Questo metodo di saggio utilizzato negli studi clinici ed eseguito in un laboratorio centrale ha utilizzato una scala da 0 a 3+. I pazienti classificati da una colorazione 2+ o 3+ sono stati inclusi, mentre quelli con una colorazione 0 o 1+ sono stati esclusi. Più del 70% dei pazienti arruolati presentava un’iperespressione 3+. I dati acquisiti suggeriscono che gli effetti benefici sono stati maggiori nei pazienti con livelli più elevati di iperespressione di HER2 (3+).
Il principale metodo di analisi utilizzato per determinare la positività a HER2 nello studio registrativo con docetaxel, associato o meno a Herceptin, è stato l’immunoistochimica. Una minoranza di pazienti è stata testata mediante ibridazione in situ tramite fluorescenza (FISH). In questo studio, l’87% dei pazienti arruolati era caratterizzato da una malattia IHC3+ e il 95% da una malattia IHC3+ e/o FISH-positiva.
Somministrazione settimanale nel carcinoma mammario metastatico
Nella Tabella 3 sono riassunti i risultati di efficacia relativi a studi condotti in monoterapia e in terapia di associazione:
Tabella 3: Risultati di efficacia relativi a studi condotti in monoterapia e in terapia di associazione
Parametro | Monoterapia | Terapia di associazione | |||
Herceptin1N=172 | Herceptin più paclitaxel2N=68 | Paclitaxel2N=77 | Herceptin più docetaxel3N=92 | Docetaxel3N=94 | |
Percentuale di risposta (IC al 95%) | 18% (13-25) | 49% (36-61) | 17% (9-27) | 61% (50-71) | 34% (25-45) |
Durata mediana della risposta (mesi) (IC al 95%) | 9,1 (5,6-10,3) | 8,3 (7,3-8,8) | 4,6 (3,7-7,4) | 11,7 (9,3-15,0) | 5,7 (4,6-7,6) |
TTP mediano (mesi) (IC al 95%) | 3,2 (2,6-3,5) | 7,1 (6,2-12,0) | 3,0 (2,0-4,4) | 11,7 (9,2-13,5) | 6,1 (5,4-7,2) |
Sopravvivenza mediana (mesi) (IC al 95%) | 16,4 (12,3-n.a.) | 24,8 (18,6-33,7) | 17,9 (11,2-23,8) | 31,2 (27,3-40,8) | 22,74 (19,1-30,8) |
TTP = tempo alla progressione; "n.a." indica che non è stato possibile valutarlo o che non è stato ancora raggiunto.
1. Studio H0649g: sottopopolazioni di pazienti IHC3+
2. Studio H0648g: sottopopolazioni di pazienti IHC3+
3. Studio M77001: popolazione intent-to-treat, risultati a 24 mesi
Trattamento di associazione Herceptin con anastrozolo
Herceptin è stato studiato in combinazione con anastrozolo per il trattamento di prima linea delle pazienti in postmenopausa con MBC iperesprimente HER2, positivo per i recettori ormonali (ad esempio recettore per gli estrogeni (ER) e/o recettore per il progesterone (PR)). La sopravvivenza libera da progressione è raddoppiata nel braccio di trattamento con Herceptin più anastrozolo rispetto al braccio con anastrozolo in monoterapia (4,8 mesi rispetto a 2,4 mesi). Per gli altri parametri, i miglioramenti osservati nel braccio di combinazione sono stati: risposta globale (16,5% rispetto a 6,7%), beneficio clinico (42,7% rispetto a 27,9%), tempo alla progressione (4,8 mesi rispetto a 2,4 mesi). Non si è potuta rilevare alcuna differenza tra i due bracci per quanto riguarda il tempo alla risposta e la durata della risposta. La mediana della sopravvivenza globale si è prolungata di 4,6 mesi per i pazienti nel braccio di combinazione. La differenzanon è stata statisticamente significativa, comunque più della metà dei pazienti arruolati nel braccio con anastrozolo in monoterapia sono passati a un regime contenente Herceptin dopo progressione di malattia.
Somministrazione ogni tre settimane nel carcinoma mammario metastatico
Nella Tabella 4 sono riassunti i risultati di efficacia relativi a studi non comparativi condotti in monoterapia e in terapia di associazione:
Tabella 4: Risultati di efficacia relativi a studi non comparativi condotti in monoterapia e in terapia di associazione
Parametro | Monoterapia | Terapia di associazione | ||
Herceptin1N=105 | Herceptin2N=72 | Herceptin più paclitaxel3N=32 | Herceptin più docetaxel4N=110 | |
Percentuale di risposta (IC al 95%) | 24% (15-35) | 27% (14-43) | 59% (41-76) | 73% (63-81) |
Durata mediana della risposta (mesi) (intervallo) | 10,1 (2,8-35,6) | 7,9 (2,1-18,8) | 10,5 (1,8-21) | 13,4 (2,1-55,1) |
TTP mediano (mesi) (IC al 95%) | 3,4 (2,8-4,1) | 7,7 (4,2-8,3) | 12,2 (6,2-n.a.) | 13,6 (11-16) |
Sopravvivenza mediana (mesi) (IC al 95%) | n.a. | n.a. | n.a. | 47,3 (32-n.a.) |
TTP = tempo alla progressione; "n.a." indica che non è stato possibile valutarlo o che non è stato ancora raggiunto.
1. Studio WO16229: dose di carico 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane
2. Studio MO16982: dose di carico 6 mg/kg a settimana per 3 volte; seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane
3. Studio BO15935
4. Studio MO16419
Siti di progressione
La frequenza di progressione al fegato è stata significativamente ridotta nei pazienti trattati con l’associazione Herceptin-paclitaxel rispetto a paclitaxel in monoterapia (21,8% versus 45,7%; p = 0,004). Un numero maggiore di pazienti trattati con Herceptin e paclitaxel ha fatto rilevare una progressione a livello del sistema nervoso centrale rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia (12,6% versus 6,5%; p = 0,377).
Carcinoma mammario in fase iniziale (contesto adiuvante)
Formulazione endovenosaIl carcinoma mammario in fase iniziale è definito come un carcinoma primario invasivo non metastatico della mammella.
L’impiego di Herceptin nella terapia adiuvante è stato analizzato in 4 ampi studi multicentrici e randomizzati:
• Lo studio BO16348 era disegnato per confrontare il trattamento con Herceptin ogni tre settimane per uno e due anni e la sola osservazione in pazienti con EBC HER2 positivo dopo chirurgia, chemioterapia standard e radioterapia (se applicabile). È stato inoltre eseguito un confronto tra il trattamento con Herceptin per un anno e il trattamento con Herceptin per due anni. Ai pazienti destinati a ricevere Herceptin è stata somministrata una dose di carico iniziale di 8 mg/kg, seguita da 6 mg/kg ogni tre settimane per un anno o per due anni.
- Gli studi NSABP B-31e NCCTG N9831 che comprendono un’analisi combinata erano disegnati per valutare l’utilità clinica di associare il trattamento con Herceptin a paclitaxel dopo chemioterapia con AC; inoltre lo studio NCCTG N9831 ha anche valutato l’aggiunta di Herceptin con modalità sequenziale rispetto alla chemioterapia con AC→P in pazienti con EBC HER2 positivo dopo chirurgia.
- Lo studio BCIRG 006 era disegnato per valutare l’associazione del trattamento con Herceptin a docetaxel dopo chemioterapia con AC o a docetaxel e carboplatino in pazienti con EBC HER2 positivo dopo la chirurgia.
Il carcinoma mammario in fase iniziale nello studio BO16348 era limitato all’adenocarcinomamammario primario, invasivo, operabile, con linfonodi ascellari positivi o linfonodi ascellari negativi, se con tumore di almeno 1 cm di diametro.
Nell’analisi congiunta degli studi NSABP B-31 e NCCTG N9831, l’EBC era limitato a donne con carcinoma mammario operabile ad alto rischio, definito come HER2 positivo e linfonodi ascellari positivi o HER2 positivo e linfonodi ascellari negativi con caratteristiche di alto rischio (dimensione del tumore > 1 cm e ER negativi o dimensione del tumore > 2 cm, indipendentemente dallo stato ormonale).
Nello studio BCIRG 006 l’EBC HER2 positivo era limitato a pazienti con linfonodi positivi o con linfonodi negativi ad alto rischio definiti come coinvolgimento linfonodale assente (pN0) e almeno 1 dei seguenti fattori: dimensione tumorale maggiore di 2 cm, recettori per gli estrogeni e per il progesterone negativi, grado istologico e/o nucleare 2-3 o età
Nella Tabella 5 sono riassunti i risultati di efficacia emersi dallo studio BO16348 dopo un follow-up mediano di 12 mesi* e 8 anni**:
Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio BO16348
Follow-up mediano?di 12 mesi* | Follow-up mediano?di 8 anni** | |||
Parametro | Osservazione N=1693 | Herceptin 1 anno N = 1693 | Osservazione N= 1697*** | Herceptin 1 anno N = 1702*** |
Sopravvivenza libera da malattia | ||||
- N. di pazienti con eventi | 219 (12,9 %) | 127 (7,5 %) | 570 (33,6 %) | 471 (27,7 %) |
- N. di pazienti senza eventi | 1474 (87,1 %) | 1566 (92,5 %) | 1127 (66,4 %) | 1231 (72,3 %) |
Valore di p versus osservazione | ||||
Hazard ratio versus osservazione | 0,54 | 0,76 | ||
Sopravvivenza libera da recidiva | ||||
- N. di pazienti con eventi | 208 (12,3 %) | 113 (6,7 %) | 506 (29,8 %) | 399 (23,4 %) |
- N. di pazienti senza eventi | 1485 (87,7 %) | 1580 (93,3 %) | 1191 (70,2 %) | 1303 (76,6 %) |
Valore di p versus osservazione | ||||
Hazard ratio versus osservazione | 0,51 | 0,73 | ||
Sopravvivenza libera da malattia a distanza | ||||
- N. di pazienti con eventi | 184 (10,9 %) | 99 (5,8 %) | 488 (28,8 %) | 399 (23,4 %) |
- N. di pazienti senza eventi | 1508 (89,1 %) | 1594 (94,6 %) | 1209 (71,2 %) | 1303 (76,6 %) |
Valore di p versus osservazione | ||||
Hazard ratio versus osservazione | 0,50 | 0,76 | ||
Sopravvivenza globale (decesso) | ||||
- N. di pazienti con eventi | 40 (2,4 %) | 31 (1,8 %) | 350 (20,6 %) | 278 (16,3 %) |
- N. di pazienti senza eventi | 1653 (97,6 %) | 1662 (98,2 %) | 1347 (79,4 %) | 1424 (83,7 %) |
Valore di p versus osservazione | 0,24 | 0,0005 | ||
Hazard ratio versus osservazione | 0,75 | 0,76 |
*L’endpoint co-primario DFS di 1 anno versus osservazione ha raggiunto il limite statistico predefinito
**Analisi finale (comprendente il crossover del 52% dei pazienti dal braccio di osservazione a Herceptin)
***È presente una discrepanza del campione complessivo a causa di un esiguo numero di pazienti randomizzati dopo la data di cut-off per l’analisi di follow-up mediano di 12 mesi
I risultati dell’analisi di efficacia ad interim hanno superato il limite statistico predeterminato del protocollo per il confronto Herceptin per 1 anno versusosservazione. Dopo un follow-up mediano di 12 mesi, l’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza libera da malattia (DFS) era 0,54 (IC al 95% 0,44 - 0,67) che si traduce in un beneficio assoluto, in termini di tasso di sopravvivenza libera da malattia a 2 anni, di 7,6 punti percentuali (85,8% versus 78,2%) a favore del braccio trattato con Herceptin.
Dopo un follow-up mediano di 8 anni è stata eseguita un’analisi finale che ha evidenziato che il trattamento con Herceptin per un anno è associato a una riduzione del rischio del 24% rispetto alla sola osservazione (HR=0,76, IC al 95% 0,67 - 0,86). Ciò si traduce in un beneficio assoluto in termini di un tasso di sopravvivenza libera da progressione a 8 anni di 6,4 punti percentuali a favore del trattamento con Herceptin per un anno.
In quest’analisi finale, il prolungamento del trattamento con Herceptin per una durata di due anni non ha evidenziato alcun beneficio supplementare rispetto al trattamento per 1 anno [HR DFS nella popolazione intent-to-treat (ITT) di 2 anni versus 1 anno = 0,99 (IC al 95 %: 0,87 - 1,13), valore di p=0,90 e HR OS=0,98 (0,83 - 1,15); valore di p = 0,78]. Il tasso di disfunzione cardiaca asintomatica è risultato aumentato nel braccio di trattamento per 2 anni (8,1 %versus 4,6 % nel braccio di trattamento per 1 anno). Un numero maggiore di pazienti ha avuto almeno un evento avverso di grado 3 o 4 nel braccio di trattamento per 2 anni (20,4%) rispetto al braccio di trattamento per 1 anno (16,3%).
Negli studi NSABP B-31 e NCCTG N9831 Herceptin è stato somministrato in associazione a paclitaxel, dopo chemioterapia con AC.
Doxorubicina e ciclofosfamide sono state somministrate in concomitanza come segue:
- doxorubicina in push endovenoso, 60 mg/m2, somministrata ogni 3 settimane per 4 cicli.
- ciclofosfamide per via endovenosa, 600 mg/m2 in 30 minuti, somministrata ogni 3 settimane per 4 cicli.
Paclitaxel, in combinazione con Herceptin, è stato somministrato come segue:
- paclitaxel per via endovenosa - 80 mg/m2 come infusione endovenosa continua, somministrato una volta alla settimana per 12 settimane,
oppure
- paclitaxel per via endovenosa - 175 mg/m2 come infusione endovenosa continua, somministrato una volta ogni 3 settimane per 4 cicli (giorno 1 di ogni ciclo).
I risultati di efficacia dell’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831 al momento dell’analisi finale della DFS* sono riassunti nella seguente tabella 6. La durata mediana del follow-up era di 1,8 anni per i pazienti nel braccio AC→P e di 2,0 anni per i pazienti nel braccio AC→PH.
Tabella 6: Riassunto dei risultati di efficacia dell’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831 al momento dell’analisi finale della DFS*
Parametro | AC→P (n=1679) | AC→PH (n=1672) | Hazard Ratio versus AC→P (95% CI) valore di p |
Sopravvivenza libera da malattia | |||
N° di pazienti con evento (%) | 261 (15,5) | 133 (8,0) | 0,48 (0,39-0,59) p |
Recidiva a distanza | |||
N° di pazienti con evento | 193 (11,5) | 96 (5,7) | 0,47 (0,37-0,60) p |
Decesso (evento di OS): | |||
N° di pazienti con evento | 92 (5,5) | 62 (3,7) | 0,67 (0,48-0,92) p=0,014** |
A: doxorubicina; C: ciclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
*Alla durata mediana del follow-up di 1,8 anni per i pazienti nel braccio AC→P e di 2,0 anni per i pazienti nel braccio AC→PH.
**Il valore di p per la OS non ha superato il limite statistico predeterminato per il confronto AC→PH versus AC→P.
Relativamente all’endpoint primario, DFS, l’aggiunta di Herceptin alla chemioterapia con paclitaxel è risultata in una riduzione del 52% del rischio di recidiva di malattia. L’hazard ratio si traduce in un beneficio assoluto, in termini di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni di 11,8 punti percentuali (87,2% versus75,4%) a favore del braccio AC→PH (Herceptin).
Al momento di un aggiornamento sulla sicurezza, dopo un follow-up mediano di 3,5-3,8 anni, un’analisi della DFS ha riconfermato l’entità del beneficio mostrato nell’analisi finale della DFS. Nonostante il cross-over a Herceptin nel braccio di controllo, l’aggiunta di Herceptin alla chemioterapia con paclitaxel è risultata in una riduzione del 52% del rischio di recidiva della malattia. L’aggiunta di Herceptin alla chemioterapia con paclitaxel è anche risultata in una riduzione del 37% del rischio di decesso.
L’analisi finale prepianificata della OS emersa dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831 è stata condotta nel momento in cui si sono verificati 707 decessi (follow-up mediano di 8,3 anni nel gruppo AC→PH). Rispetto a quanto osservato con il trattamento AC→P, il trattamento con AC→PH ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della OS (HR stratificato = 0,64; IC al 95%[0,55 - 0,74]; valore di p log-rank
I risultati finali di OS emersi dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831 sono riassunti nella Tabella 7 sottostante.
Tabella 7: Analisi finale della sopravvivenza globale emersa dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG 9831
Parametro | AC→P (n=2032) | AC→PH (n=2031) | Valore di p versus AC→P | Hazard Ratio versus AC→P (IC al 95%) |
Decesso (evento di OS): N. di pazienti con evento (%) | 418 (20,6%) | 289 (14,2%) | 0,64 (0,55 - 0,74) |
A: doxorubicina; C: ciclofosfamide; P: paclitaxel; H: trastuzumab
L’analisi della DFS è stata condotta anche all’analisi finale della OS emersa dall’analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG N9831. I risultati aggiornati dell’analisi della DFS (HR stratificato = 0,61; IC al 95% [0,54 - 0,69]) hanno mostrato un beneficio in termini di DFS simile a quello osservato nell’analisi definitiva primaria della DFS, nonostante il 24,8% dei pazienti del braccio AC→P abbia effettuato il crossover al trattamento con Herceptin. A 8 anni è stato stimato un tasso di sopravvivenza libera da malattia pari al 77,2% (IC al 95%: 75,4% - 79,1%) nel braccio AC→PH, con un beneficio assoluto dell’11,8% rispetto al braccio AC→P.
Nello studio BCIRG 006 Herceptin è stato somministrato in associazione con docetaxel, dopo chemioterapia con AC (AC→DH) o in associazione con docetaxel e carboplatino (DCarbH).
Docetaxel è stato somministrato come segue:
- docetaxel per via endovenosa - 100 mg/m2 come infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli (giorno 2 del primo ciclo di docetaxel, quindi giorno 1 di ogni ciclo successivo)
oppure
- docetaxel per via endovenosa - 75 mg/m2 come infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli (giorno 2 del primo ciclo, quindi giorno 1 di ogni ciclo successivo)
seguito da:
- carboplatino - AUC target = 6 mg/ml/min somministrato come infusione endovenosa nell’arco di 30-60 minuti ripetuto ogni 3 settimane per un totale di sei cicli.
Herceptin era somministrato una volta alla settimana in combinazione con la chemioterapia e successivamente ogni 3 settimane per un totale di 52 settimane.
I risultati di efficacia dello studio BCIRG 006 sono riassunti nelle Tabelle 8 e 9. La durata mediana del follow-up era di 2,9 anni nel braccio AC→D e di 3,0 anni in ognuno dei bracci AC→DH e DCarbH.
Tabella 8: Riassunto delle analisi di efficacia dello studio BCIRG 006 AC→D versus AC→DH
Parametro | AC→D (n=1073) | AC→DH (n=1074) | Hazard ratio versus AC→D (IC al 95%) valore di p |
Sopravvivenza libera da malattia | |||
N. di pazienti con evento | 195 | 134 | 0,61 (0,49-0,77) p |
Recidiva a distanza | |||
N. di pazienti con evento | 144 | 95 | 0,59 (0,46-0,77) p |
Decesso (evento di OS) | |||
N. di pazienti con evento | 80 | 49 | 0,58 (0,40-0,83) p=0,0024 |
AC→D = doxorubicina in associazione con ciclofosfamide, seguiti da docetaxel; AC→DH = doxorubicina in associazione con ciclofosfamide, seguiti da docetaxel in associazione con trastuzumab; IC = intervallo di confidenza.
Tabella 9: Riassunto delle analisi di efficacia dello studio BCIRG 006 AC→D versus DCarbH
Parametro | AC→D (n=1073) | DCarbH (n=1074) | Hazard ratio versus AC→D (IC al 95%) |
Sopravvivenza libera da malattia | |||
N. di pazienti con evento | 195 | 145 | 0,67 (0,54-0,83) p=0,0003 |
Recidiva a distanza | |||
N. di pazienti con evento | 144 | 103 | 0,65 (0,50-0,84) p=0,0008 |
Decesso (evento di OS) | |||
N. di pazienti con evento | 80 | 56 | 0,66 (0,47-0,93) p=0,0182 |
AC→D = doxorubicina in associazione con ciclofosfamide, seguiti da docetaxel; DCarbH = docetaxel,
carboplatino e trastuzumab; IC = intervallo di confidenza
Nello studio BCIRG 006 relativamente all’endpoint primario, DFS, l’hazard ratio si traduce in un beneficio assoluto, in termini di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, di 5,8 punti percentuali (86,7% versus 80,9%) a favore del braccio AC→DH (Herceptin) e di 4,6 punti percentuali (85,5% versus 80,9%) a favore del braccio DCarbH (Herceptin) rispetto a AC→D.
Nello studio BCIRG 006, 213/1075 pazienti nel braccio DCarbH (TCH), 221/1074 pazienti nel braccio AC→DH (AC→TH) e 217/1073 nel braccio AC→D (AC→T) avevano un performance status di Karnofsky ≤90 (80 o 90). Non è stato osservato alcun beneficio in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) in questo sottogruppo di pazienti (hazard ratio = 1,16; IC al 95% [0,73; 1,83] per il braccio DCarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); hazard ratio 0,97; IC al 95% [0,60; 1,55] per il braccio AC→DH (AC→TH) versus AC→D).
In aggiunta è stata condotta un’analisi post-hoc esplorativa sui dati derivanti dall’analisi congiunta (JA) degli studi NSABP B-31/NCCTG N9831 e dallo studio clinico BCIRG006, combinando gli eventi di DFS e quelli cardiaci sintomatici, così come riassunto nella Tabella 10.
Tabella 10:Analisi post-hoc esplorativa sui risultati derivanti dall’analisi congiunta (JA) degli studi NSABP B-31/NCCTG N9831 e dallo studio clinico BCIRG006, combinando gli eventi di DFS e quelli cardiaci sintomatici
AC→PH (versus AC→P) (NSABP B-31 e NCCTG N9831) | AC→DH (versus AC→D) (BCIRG 006) | DCarbH (versus AC→D) (BCIRG 006) | |
Analisi primaria di efficacia | |||
DFS Hazard ratio | 0,48 | 0,61 | 0,67 |
(IC al 95%) | (0,39-0,59) | (0,49-0,77) | (0,54-0,83) |
valore di p | p | p | p=0,0003 |
Analisi esplorativa post-hoc con eventi di DFS e cardiaci sintomatici | |||
Hazard ratio | 0,64 | 0,70 | 0,71 |
(IC al 95%) | (0,53-0,77) | (0,57-0,87) | (0,57-0,87) |
A: doxurobicina; C: ciclosfosfamide; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatino; H: trastuzumab
IC = intervallo di confidenza
*Al momento dell’analisi finale della DFS. La durata mediana del follow-up è stata di 1,8 anni nel braccio AC→P e di 2,0 anni nel braccio AC→PH.
Carcinoma mammario in fase iniziale (contesto neoadiuvante-adiuvante)
Formulazione endovenosa
Ad oggi non sono disponibili risultati che confrontino l’efficacia di Herceptin somministrato con la chemioterapia nel contesto adiuvante rispetto al contesto neoadiuvante/adiuvante.
Nel contesto neoadiuvante-adiuvante, lo studioMO16432, studio clinico multicentrico, randomizzato, era disegnato per valutare l’efficacia clinica della somministrazione concomitante di Herceptin con la chemioterapia neoadiuvante contenente sia un’antraciclina che un taxano, seguiti da Herceptin in adiuvante, fino ad un totale di 1 anno di trattamento. Lo studio ha arruolato pazienti con nuova diagnosi di EBC localmente avanzato (stadio III) o EBC infiammatorio. Pazienti con tumori HER2+ sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia neoadiuvante in concomitanza ad Herceptin neoadiuvante-adiuvante o chemioterapia neoadiuvante da sola.
Nello studioMO16432 Herceptin (dose di carico di 8 mg/kg, seguiti da 6 mg/kg nel mantenimento ogni 3 settimane) è stato somministrato in concomitanza a 10 cicli di chemioterapia neoadiuvante come segue:
- Doxorubicina 60 mg/m2 e paclitaxel 150 mg/m2, somministrati ogni 3 settimane per 3 cicli,
seguiti da
- Paclitaxel 175 mg/m2 somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli,
seguiti da
- CMF il giorno 1 e 8 ogni 4 settimane per 3 cicli,
seguiti dopo la chirurgia da
- cicli aggiuntivi di Herceptin adiuvante (al completamento di 1 anno di terapia).
I risultati di efficacia dello studio MO16432 sono riassunti nella Tabella 11. La durata mediana del follow-up nel braccio contenente Herceptin era di 3,8 anni.
Tabella 11: Risultati di efficacia dello studio MO16432
Parametro | Chemioterapia + Herceptin (n=115) | Sola chemioterapia (n=116) | |
Sopravvivenza libera da eventi | Hazard ratio (IC al 95%) | ||
N. di pazienti con evento | 46 | 59 | 0,65 (0,44-0,96) p=0,0275 |
Risposta patologica completa totale* (IC al 95%) | 40% (31,0-49,6) | 20,7% (13,7-29,2) | p=0,0014 |
Sopravvivenza globale | Hazard ratio (IC al 95%) | ||
N. di pazienti con evento | 22 | 33 | 0,59 (0,35-1,02) p=0,0555 |
* definita come l’assenza di carcinoma invasivo nella mammella e nei linfonodi ascellari
È stato stimato un beneficio assoluto di 13 punti percentuali a favore del braccio Herceptin in termini di tasso di sopravvivenza libera da eventi a 3 anni (65% versus 52%).
Formulazione sottocutanea
Lo studio BO22227 è stato condotto per dimostrare la non-inferiorità di Herceptin formulazione sottocutanea rispetto a Herceptin formulazione endovenosa sulla base degli endpoint coprimari di farmacocinetica ed efficacia. Un totale di 595 pazienti con tumore mammario HER2 positivo, operabile o localmente avanzato (LABC), incluso tumore mammario infiammatorio, hanno ricevuto otto cicli di Herceptin formulazione endovenosa o Herceptin formulazione sottocutanea in concomitanza con chemioterapia (4 cicli di docetaxel, 75 mg/m2 in infusione endovenosa, seguiti da 4 cicli di FEC ([5-fluoruracile, 500 mg/m2 epirubicina, 75 mg/m2 ciclofosfamide, 500 mg/m2 per ogni bolo o infusione endovenosi]), seguiti da chirurgia, e ha proseguito la terapia con Herceptin formulazione endovenosa o Herceptin formulazione sottocutanea secondo la randomizzazione originaria per altri 10 cicli, per un totale di un anno di trattamento.
L’analisi dell’endpoint coprimario di efficacia, pCR, definito come l’assenza di cellule neoplastiche invasive nella mammella, ha fatto emergere tassi del 40,7% (IC al 95%: 34,7-46,9) nel braccio trattato con Herceptin formulazione endovenosa e del 45,4% (IC al 95%: 39,2-51,7%) nel braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea: una differenza di 4,7 punti percentuali a favore del braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea. Il limite inferiore dell’intervallo di confidenza del 97,5% a una coda relativo alla differenza nei tassi di pCR è stato -4,0, a dimostrazione della non-inferiorità di Herceptin formulazione sottocutanea rispetto a Herceptin formulazione endovenosa. Per l’endpoint coprimario di farmacocinetica, vedere paragrafo 5.2. Per il profilo di sicurezza comparativo, vedere paragrafo 4.8.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha revocato l’obbligo di presentazione dei risultati degli studi con Herceptin in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel carcinoma mammario (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprieta' farmacocinetiche
La farmacocinetica di trastuzumab a una dose di 600 mg somministrata per via sottocutanea ogni tre settimane è stata confrontata con la via endovenosa (dose di carico 8 mg/kg, dose di mantenimento 6 mg/kg ogni tre settimane) nello studio di fase III BO22227. I risultati di farmacocinetica dell’endpoint coprimario, Ctrough pre-dose ciclo 8 (Ctrough), hanno dimostrato la non-inferiorità di Herceptin sottocutaneo rispetto a Herceptin endovenoso aggiustato in funzione del peso corporeo.
La Ctrough media durante la fase di trattamento neoadiuvante, al punto di rilevazione pre-dose del ciclo 8, è stata superiore nel braccio trattato con Herceptin sottocutaneo (78,7 mcg/ml) rispetto al braccio dello studiotrattato con Herceptin endovenoso (57,8 mcg/ml). Durante la fase di trattamento adiuvante, al punto di rilevazione pre-dose del Ciclo 13, i valori medi osservati di C
Il valore mediano di Tmax dopo somministrazione sottocutanea è stato di circa 3 giorni con un’elevata variabilità interindividuale (range: 1-14 giorni). Come previsto, il valore medio di Cmax è stato inferiore con Herceptin formulazione sottocutanea (149 mcg/ml) rispetto al braccio endovenoso (valore al termine dell’infusione: 221 mcg/ml).
Il valore di AUC0-21 giorni medio dopo la dose del ciclo 7 è stato di circa il 10% superiore con Herceptin formulazione sottocutanea rispetto a Herceptin formulazione endovenosa, con valori di AUC medi rispettivamente di 2268 mcg/ml/die e 2056 mcg/ml/die. Il valore di AUC0-21 giorni dopo la dose del Ciclo 12 è stato del 20% circa superiore con Herceptin formulazione sottocutanea rispetto a Herceptin endovenoso, con valori di AUC medi rispettivamente di 2610 mcg/ml/die e 2179 mcg/ml/die. In considerazione dell’impatto significativo del peso corporeo sulla clearance di trastuzumab e dell’uso di una dose fissa per la somministrazione sottocutanea, la differenza di esposizione tra la somministrazione sottocutanea e la somministrazione endovenosa è risultata dipendente dal peso corporeo: nei pazienti con peso corporeo 90 kg) la AUC è stata inferiore del 20% dopo trattamento sottocutaneo rispetto al trattamento endovenoso.
Al fine di descrivere le concentrazioni farmacocinetiche osservate a seguito della somministrazione di Herceptin E.V. ed Herceptin S.C.. in pazienti affetti da EBC, è stato predisposto un modello di farmacocinetica di popolazione con eliminazione parallela lineare e non lineare dal compartimento centrale utilizzando l’insieme dei dati di farmacocinetica di Herceptin E.V. ed Herceptin S.C. provenienti dallo studio di fase III BO22227. La biodisponibilità di trastuzumab somministrato in formulazione sottocutanea è stata stimata pari al 77,1% e la costante di velocità di assorbimento di primo ordine è stata stimata pari a 0,4 die-1. La clearance lineare era pari a 0,111 l/die ed il volume del compartimento centrale (Vc) era pari a 2,91 l. I valori del parametro di Michaelis-Menten erano pari a 11,9 mg/die e 33,9 mcg/mL per Vmax e Km rispettivamente. Il peso corporeo e l’alanina aminotransferasi sierica (SGPT/ALT) hanno mostrato un’influenza statisticamente significativa sulla farmacocinetica; ciononostante, le simulazioni hanno dimostrato che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti affetti da EBC. I valori dei parametri diesposizione farmacocinetica previsti per la popolazione (mediana 5° - 95° percentile) per i regimi con somministrazione S.C. di Herceptin inpazienti affetti da EBC sono illustrati nella Tabella 12 sottostante.
Tabella 12 Valori farmacocinetici dell’esposizione previsti per la popolazione (mediana 5° - 95° percentile) per il regime di somministrazione q3w di 600 mg di Herceptin S.C. in pazienti affetti da EBC trough sono stati rispettivamente di 90,4 mcg/ml e 62,1 mcg/ml. Sulla base dei dati osservati nello studio BO22227, lo stato stazionario con la formulazione endovenosa è stato raggiunto al Ciclo 8. Con Herceptin formulazione sottocute, le concentrazioni erano approssimativamente allo stato stazionario dopo il ciclo 7 (pre-somministrazione del Ciclo 8) con un piccolo incremento nella concentrazione (
Forma tumorale primaria e regime di somministrazione | Ciclo | N | Cmin (mcg/ml) | Cmax (mcg/ml) | AUC 0-21giorni (mcg.die/ml) |
EBC 600 mg Herceptin S.C.. q3w | Ciclo 1 | 297 | 28,2 (14,8 - 40,9) | 79,3 (56,1 - 109) | 1065 (718 - 1504) |
Ciclo 7 (stato stazionario) | 297 | 75,0 (35,1 - 123) | 149 (86,1 - 214) | 2337 (1258 - 3478) |
Formulazione SC tramite dispositivo di somministrazione
Lo studio di fase I (BO25532) ha dimostrato che Herceptin 600 mg soluzione iniettabile tramite dispositivo di somministrazione è sovrapponibile (utilizzando un intervallo di confidenza di bioequivalenza standard di 0,8-1,25) a Herceptin 600 mg soluzione iniettabile in flaconcino somministrato mediante siringa. 114 volontari sani di sesso maschile sono stati trattati con una singola dose fissa di 600 mg (n=58 dispositivo di somministrazione, n= 56 siringa). Il rapporto delle medie geometriche e l’IC al 90% per gli endpoint primari di farmacocinetica erano pari rispettivamente a 1,01 [IC al 90%: 0,959-1,07] e 1,02 [IC al 90%: 0,956-1,10] per l’AUC0-21 giorni e la Cmax.
Washout di trastuzumab
Il periodo di washout di trastuzumab è stato valutato in seguito alla somministrazione sottocutanea utilizzando il modello di farmacocinetica di popolazione. I risultati di queste simulazioni indicano che almeno il 95% dei pazienti raggiungerà concentrazioni
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Non si è avuta alcuna evidenza di tossicità acuta o correlata a dosi ripetute, in studi di durata fino a 6 mesi, né di tossicità a livello della riproduzione in studi sulla teratogenicità, sulla fecondità femminile o sulla tossicità nell’ultimo periodo di gestazione/passaggio placentare. Herceptin non è genotossico. Uno studio sul trealosio, uno dei principali eccipienti della formulazione, non ha evidenziato alcuna tossicità.
Non sono stati effettuati studi a lungo termine nell’animale per la determinazione del potenziale carcinogenico di Herceptin o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile.
È stato condotto uno studio a dose singola nei conigli e uno studio di tossicità a dosi ripetute di 13 settimane nelle scimmie cynomolgus. Lo studio sui conigli è stato condotto appositamente per esaminare aspetti di tollerabilità locale. Lo studio di 13 settimane è stato condotto per confermare che il cambiamento della via di somministrazione e l’impiego del nuovo eccipiente ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) non hanno alcun effetto sulle caratteristiche di sicurezza di Herceptin. Herceptin formulazione sottocutanea è stato ben tollerato a livello sia locale sia sistemico.
La ialuronidasi si trova nella maggior parte dei tessuti del corpo umano. I dati non clinici relativi alla ialuronidasi umana ricombinante non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, che hanno incluso endpoint di sicurezza farmacologica. Gli studi sulla tossicità a livello della riproduzione condotti con rHuPH20 hanno rivelato embriofetotossicità nel topo ad elevate esposizioni sistemiche, ma non hanno dimostrato un potenziale teratogeno.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20)
L-istidina
L-istidina cloridrato monoidrato
α,α- trealosio diidrato
L- metionina
Polisorbato 20
Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilita'
Herceptin formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione è pronto all’uso.
06.3 Periodo di validita'
18 mesi
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare il dispositivo di somministrazione in frigorifero (2° C - 8° C).
Non congelare.
Conservare il dispositivo di somministrazione nella scatola originale per proteggerlo dalla luce.
Una volta tolto dal frigorifero, il dispositivo di somministrazione deve essere utilizzato entro 6 ore e conservato a una temperatura non superiore ai 30° C.
06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione
Un dispositivo di somministrazione contenente 5 ml di soluzione (600 mg di trastuzumab).
Ogni confezione contiene un dispositivo di somministrazione con 5 ml di soluzione iniettabile in cartuccia (vetro di tipo I siliconato) dotata di stantuffo e tappo (entrambi in gomma butilica rivestita in fluororesina) e chiusa con ghiera (alluminio).
La cartuccia sigillata è inserita all’interno dell’alloggiamento (in plastica) del dispositivo di somministrazione, il quale contiene inoltre un alloggiamento interno (in plastica) con un ago per l’iniezione e un ago per la cartuccia (entrambi in acciaio inossidabile) collegati tra loro da un tubicino (poliuretano e polietilene a bassa densità).
Il dispositivo di somministrazione è dotato altresì di alimentatore (plastica), sensore corporeo (plastica) e sezione da applicare sul corpo (supporto in polietilene con adesivo acrilico).
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
Herceptin deve essere ispezionato visivamente prima di essere somministrato per assicurarsi che non siano presenti particelle o alterazione della colorazione. La presenza di bollicine d’aria è accettabile. Il prodotto non deve essere usato se è caduto o se risulta visibilmente danneggiato. Il sistema di somministrazione non deve venire a contatto con acqua.
Il dispositivo di somministrazione è unicamente monouso.
Una volta tolto dal frigorifero, al fine di consentire al medicinale di raggiungere la temperatura ambiente, il dispositivo di somministrazione deve essere conservato per 1 ora a temperatura ambiente non superiore a 30°C. Il sistema di somministrazione non deve essere esposto direttamente alla luce del sole o riscaldato in altro modo (es. esposizione a una fonte di calore), poiché il medicinale potrebbe degradarsi.
Il dispositivo di somministrazione non deve essere usato in prossimità di forti fonti di radiazione elettromagnetica quali le apparecchiature radiografiche e a risonanza magnetica presenti nelle strutture sanitarie.
Il dispositivo di somministrazione e la batteria devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Se dopo l’iniezione l’ago continua a sporgere dal dispositivo di somministrazione, il prodotto deve essere riposto all’interno della relativa scatola, la quale dovrà essere chiusa e sigillata con nastro adesivo per evitare eventuali lesioni provocate dall’ago. Il dispositivo di somministrazione all’interno della scatola chiusa e la batteria utilizzati devono essere successivamente smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Regno Unito
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/00/145/003
034949038
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 28 agosto 2000
Data dell’ultimo rinnovo: 28 agosto 2010
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Aprile 2015