Gilenya - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Gilenya? A cosa serve?

Che cos'è Gilenya

Il principio attivo di Gilenya è fingolimod.

A cosa serve Gilenya

Gilenya è utilizzato negli adulti per il trattamento della sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente, in particolare in:

Pazienti che non hanno risposto alla terapia con un trattamento per la SM.

oppure

Pazienti con SM grave ad evoluzione rapida.

Gilenya non cura la SM, ma aiuta a ridurre il numero di ricadute e a rallentare la progressione della disabilità fisica causata dalla SM.

Che cos'è la sclerosi multipla

La SM è una malattia cronica che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC), che comprende il cervello e il midollo spinale. Nella SM l'infiammazione distrugge la guaina protettiva (chiamata mielina) che riveste i nervi nel SNC e impedisce ai nervi di funzionare come dovrebbero. Questo processo è chiamato demielinizzazione.

La SM recidivante-remittente è caratterizzata da attacchi recidivanti (ricadute) di sintomi neurologici che riflettono uno stato infiammatorio del sistema nervoso centrale. I sintomi variano da paziente a paziente, ma solitamente implicano difficoltà a camminare, intorpidimento, disturbi della vista o dell'equilibrio. I sintomi di una ricaduta possono scomparire completamente quando la ricaduta è finita, ma alcuni disturbi possono persistere.

Come funziona Gilenya

Gilenya aiuta a proteggere il sistema nervoso dagli attacchi del sistema immunitario, riducendo la capacità di alcuni globuli bianchi (linfociti) di circolare liberamente all'interno del corpo e impedendo loro di raggiungere il cervello e il midollo spinale. Questo limita il danneggiamento dei nervi causato dalla SM.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Gilenya

Non prenda Gilenya

• se ha una risposta immunitaria ridotta (a causa di una sindrome da immunodeficienza, di una malattia o di medicinali che deprimono il sistema immunitario).
• se ha una grave infezione in corso o una infezione cronica in corso come ad esempio epatite o tubercolosi.
• se ha un cancro in fase attiva (tranne se si tratta di un tipo di cancro della pelle chiamato carcinoma cutaneo basocellulare).
• se soffre di gravi problemi al fegato.
• se è allergico a fingolimod o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale .

Se uno qualsiasi di questi casi la riguarda, informi il medico prima di prendere Gilenya.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Gilenya

Si rivolga al medico prima di prendere Gilenya:

• se ha un battito cardiaco irregolare, anomalo.
• se avverte sintomi di bassa frequenza cardiaca (es. capogiri, nausea o palpitazioni).
• se ha qualche disturbo cardiaco, ostruzione dei vasi sanguigni del cuore, se ha avuto in passato un attacco di cuore o un arresto cardiaco, o se soffre di angina.
• se ha avuto in passato un ictus.
• se soffre di insufficienza cardiaca.
• se ha gravi problemi respiratori durante il sonno (grave apnea notturna).
• se le hanno detto che lei ha un elettrocardiogramma anormale.
• se sta assumendo o ha recentemente assunto medicinali per il battito cardiaco irregolare quali chinidina, disopiramide, amiodarone o sotalolo.
• se sta assumendo o ha recentemente assunto medicinali che rallentano il battito cardiaco (come per esempio beta bloccanti, verapamile, diltiazem o ivabradina, digossina, farmaci anticolinesterasici o pilocarpina).
• se ha avuto in passato episodi di perdita improvvisa di conoscenza o svenimenti (sincope).
• se ha intenzione di vaccinarsi.
• se non ha mai avuto la varicella.
• se ha o ha avuto disturbi visivi o altri segni di gonfiore nella zona di visione centrale (macula) nella parte posteriore dell'occhio (una condizione nota come edema maculare, vedere sotto), se ha o ha avuto un'infiammazione o un'infezione dell'occhio (uveite), o se soffre di diabete (che può causare problemi agli occhi).
• se soffre di problemi al fegato.
• se soffre di pressione alta che non può essere controllata dai medicinali.
• se soffre di gravi problemi polmonari o se ha tosse da fumo.

Se uno qualsiasi di questi casi la riguarda, informi il medico prima di prendere Gilenya.

Battito cardiaco lento (bradicardia) e battito cardiaco irregolare: all'inizio del trattamento, Gilenya provoca un rallentamento della frequenza cardiaca. Come risultato si possono manifestare capogiri o stanchezza, consapevolezza del proprio battito cardiaco o un abbassamento della pressione arteriosa. Se questi effetti sono pronunciati, contatti il medico, perché potrebbe essere necessario un trattamento immediato. Gilenya può anche causare un battito cardiaco irregolare, soprattutto dopo la prima dose. Il battito cardiaco irregolare di solito torna alla normalità in meno di un giorno. La frequenza cardiaca lenta solitamente torna alla normalità entro un mese.

Il medico le chiederà di trattenersi in ambulatorio o in ospedale almeno nelle 6 ore successive alla somministrazione della prima dose di Gilenya, durante le quali verranno misurati ad ogni ora il polso e la pressione arteriosa: in tal modo potranno essere adottate opportune misure in caso di effetti indesiderati che insorgono all'inizio del trattamento. Deve avere a disposizione un elettrocardiogramma effettuato prima della somministrazione della prima dose di Gilenya e al termine delle 6 ore di monitoraggio. Il medico potrà controllare il suo elettrocardiogramma continuamente durante questo periodo. Se dopo le 6 ore la sua frequenza cardiaca è molto bassa o risulta in diminuzione, oppure se il suo elettrocardiogrammma evidenzia delle anormalità, può essere necessario che lei debba rimanere in osservazione per un periodo più lungo (almeno per altre 2 ore e possibilmente sino al mattino successivo), finchè questi problemi si saranno risolti. Lo stesso potrà accadere se lei riprenderà Gilenya dopo un'interruzione del trattamento, a seconda di quanto lunga è stata l'interruzione e da quanto tempo lei stava assumendo Gilenya prima dell'interruzione.

Se ha o è a rischio di avere un battito cardiaco irregolare o anomalo, se il suo elettrocardiogramma è anormale, o se ha disturbi cardiaci o insufficienza cardiaca, Gilenya può non essere adatto a lei.

Se ha avuto in passato episodi di perdita improvvisa di conoscenza o di frequenza cardiaca ridotta, Gilenya può non essere adatto a lei. Sarà visitato da un cardiologo (lo specialista del cuore) che le darà indicazioni su come deve iniziare il trattamento con Gilenya, compreso il monitoraggio sino al mattino successivo.

Se sta assumendo medicinali che possono provocare diminuzione della frequenza cardiaca, Gilenya può non essere adatto a lei. Sarà visitato da un cardiologo che valuterà se lei può assumere, come alternativa, medicinali che non diminuiscono la frequenza cardiaca e che le permettano di iniziare il trattamento con Gilenya. Se questo cambiamento di terapia non fosse possibile, il cardiologo le darà indicazioni su come deve iniziare il trattamento con Gilenya, compreso il monitoraggio sino al mattino successivo.

Se non ha mai avuto la varicella: Se non ha mai avuto la varicella, il medico controllerà la sua immunità contro il virus che la causa (virus varicella zoster). Se non è protetto contro il virus, può essere necessaria una vaccinazione prima di iniziare il trattamento con Gilenya. Se questa situazione si verifica, il medico posticiperà l'inizio del trattamento con Gilenya fino a un mese dopo il completamento dell'intero ciclo di vaccinazione.

Infezioni: Gilenya riduce il numero dei globuli bianchi (in particolare dei linfociti). I globuli bianchi combattono le infezioni. Durante l'assunzione di Gilenya (e fino a 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento), si potrebbero verificare più facilmente delle infezioni. Qualsiasi infezione già in corso potrebbe peggiorare. Le infezioni possono essere gravi e rappresentare una minaccia per la vita. Se pensa di avere un'infezione, se ha febbre, se ha sintomi influenzali, o ha mal di testa accompagnato da rigidità del collo, sensibilità alla luce, nausea e/o confusione (questi possono essere sintomi di meningite), contatti subito il medico.

Edema maculare: Prima di iniziare il trattamento con Gilenya, se ha o ha avuto disturbi visivi o altri segni di gonfiore nella zona di visione centrale (macula) nella parte posteriore dell'occhio, se ha o ha avuto un'infiammazione o un'infezione dell'occhio (uveite) o se soffre di diabete, il medico le potrà chiedere di sottoporsi a una visita oculistica.

Il medico le potrà chiedere di sottoporsi a una visita oculistica 3-4 mesi dopo l'inizio del trattamento con Gilenya.

La macula è una piccola area della retina localizzata nella parte posteriore dell'occhio che consente di vedere forme, colori e dettagli in modo chiaro e netto. Gilenya può causare gonfiore della macula, una condizione che è conosciuta come edema maculare. Il gonfiore si presenta di solito nei primi 4 mesi di trattamento con Gilenya.

La possibilità che si verifichi edema maculare è maggiore se soffre di diabete o se ha avuto un'infiammazione dell'occhio chiamata uveite. In questi casi il medico vorrà sottoporla a controlli regolari per individuare i primi segni di edema maculare.

Se ha sofferto di edema maculare, ne parli al medico prima di riprendere il trattamento con Gilenya.

L'edema maculare può causare alcuni dei sintomi visivi (neurite ottica) che si verificano anche durante gli attacchi di SM. Nella fase iniziale potrebbero non esserci sintomi. Si assicuri di informare il medico di qualsiasi alterazione della vista. Il medico le potrà chiedere di sottoporsi a una visita oculistica, specialmente se:

• la zona di visione centrale è sfocata o presenta ombre;
• si sviluppa un punto cieco nella zona di visone centrale;
• ha problemi nel distinguere colori o dettagli fini.

Test di funzionalità epatica: Se ha gravi problemi al fegato, non deve assumere Gilenya. Il trattamento con Gilenya può influire sulla sua funzionalità epatica. Probabilmente non noterà alcun sintomo, ma se nota ingiallimento della pelle o della parte bianca degli occhi, un'anomala colorazione scura delle urine o nausea e vomito inspiegabili, informi il medico immediatamente.

Se presenta uno qualsiasi di questi sintomi dopo l'inizio del trattamento con Gilenya, informi il medico immediatamente.

Nei primi dodici mesi di trattamento il medico le chiederà di effettuare degli esami del sangue per controllare la funzionalità epatica. Se i risultati indicheranno la presenza di un problema al fegato, può essere necessaria l'interruzione del trattamento con Gilenya.

Pressione alta

Poichè Gilenya provoca un lieve aumento della pressione, il medico potrebbe sottoporla a controlli regolari della pressione arteriosa. Problemi polmonari Gilenya ha un debole effetto sulla funzionalità polmonare. Nei pazienti con gravi problemi polmonari o con tosse da fumo si possono verificare con più facilità effetti indesiderati.

Conta ematica L'effetto desiderato del trattamento con Gilenya è quello di ridurre la quantità di globuli bianchi nel sangue. Questi generalmente ritornano ai valori di normalità entro 2 mesi dalla fine del trattamento. Se ha bisogno di sottoporsi a esami del sangue, informi il medico che sta assumendo Gilenya. In caso contrario, potrebbe non essere possibile per il medico valutare correttamente i risultati del test, e per alcuni tipi di esami il medico potrebbe avere bisogno di prelevare più sangue del solito

Prima di iniziare il trattamento con Gilenya, il medico confermerà se il numero dei suoi globuli bianchi è sufficiente, e potrebbe richiederle di ripeterne la conta regolarmente. Nel caso in cui non avesse globuli bianchi a sufficienza, può essere necessaria l'interruzione del trattamento con Gilenya.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

In pazienti con sclerosi multipla trattati con Gilenya è stata segnalata raramente una sindrome denominata encefalopatia posteriore reversibile (PRES). I sintomi possono includere insorgenza improvvisa di forte mal di testa, confusione, convulsioni e alterazioni della vista. Informi il medico se, durante il trattamento con Gilenya, si verifica uno qualsiasi di questi sintomi.

Uso negli anziani

L'esperienza con Gilenya in pazienti anziani di età superiore ai 65 anni è limitata. Se ha qualsiasi dubbio si rivolga al medico.

Bambini e adolescenti

Gilenya non è destinato ad essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età in quanto non è stato studiato in pazienti con SM di età inferiore ai 18 anni.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Gilenya

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Informi il medico se sta assumendo uno dei seguenti farmaci:

• Medicinali che sopprimono o modificano il sistema immunitario, inclusi altri medicinali utilizzati per il trattamento della SM, quali interferone beta, glatiramer acetato, natalizumab, mitoxantrone, teriflunomide, dimetilfumarato o alemtuzumab. Non deve usare Gilenya con questi medicinali poichè si potrebbe intensificare l'effetto sul sistema immunitario (vedere anche "Non prenda Gilenya").
• Corticosteroidi, a causa del possibile effetto additivo sul sistema immunitario.
• Vaccini. Se deve fare una vaccinazione, chieda prima consiglio al medico. Durante e fino a 2 mesi dopo il trattamento con Gilenya, non deve ricevere alcuni tipi di vaccini (vaccini vivi attenuati) in quanto potrebbero innescare l'infezione che avrebbero dovuto prevenire. Altri vaccini potrebbero non funzionare bene come al solito se somministrati in questo periodo.
• Medicinali che rallentano il battito cardiaco (quali i beta-bloccanti, come ad esempio atenololo). L'uso concomitante di Gilenya con questi medicinali potrebbe intensificare l'effetto sul battito cardiaco nei primi giorni del trattamento con Gilenya.
• Medicinali per il battito cardiaco irregolare, quali chinidina, disopiramide, amiodarone o sotalolo. Il medico potrebbe decidere di non prescriverle Gilenya se sta assumendo questo tipo di medicinali perchè potrebbero intensificare l'effetto sul battito cardiaco irregolare.
• Altri medicinali:
• inibitori delle proteasi, antiinfettivi quali chetoconazolo, antifungini azolici, claritromicina o telitromicina.
• carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale, fenitoina, efavirenz o erba di San Giovanni (potenziale rischio di ridotta efficacia).

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Prima di iniziare il trattamento con Gilenya, il medico può chiederle di sottoporsi ad un test di gravidanza per assicurarsi che non ci sia una gravidanza in corso. Durante l'assunzione di Gilenya o nei due mesi successivi l'interruzione del trattamento, si deve evitare di iniziare una gravidanza poiché c'è il rischio di danni per il bambino. Parli con il medico dei metodi di contraccezione affidabili da utilizzare durante il trattamento con Gilenya e per i 2 mesi successivi l'interruzione del trattamento.

Se inizia una gravidanza durante il trattamento con Gilenya, interrompa il trattamento e informi il medico immediatamente. Il medico deciderà insieme a lei cosa è meglio per lei e per il bambino.

Non allatti con latte materno durante il trattamento con Gilenya. Gilenya viene escreto nel latte materno con il rischio di gravi effetti indesiderati per il neonato.

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Il medico le dirà se la sua malattia le permette di guidare veicoli e di usare macchinari in modo sicuro. Gilenya non dovrebbe influire sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Comunque all'inizio del trattamento dovrà trattenersi presso l'ambulatorio del medico o in ospedale per 6 ore dopo aver preso la prima dose di Gilenya. La capacità di guidare veicoli e usare macchinari può essere compromessa in questo intervallo di tempo e potenzialmente anche dopo.

Dosi e Modo d'usoCome usare Gilenya: Posologia

Il trattamento con Gilenya sarà supervisionato da un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico.

Se ha dubbi consulti il medico. La dose è una capsula una volta al giorno. Prenda Gilenya una volta al giorno con un bicchiere d'acqua. Gilenya può essere assunto con o senza cibo.

Assumere Gilenya ogni giorno alla stessa ora la aiuterà a ricordare quando assumere il medicinale.

Non superi la dose raccomandata.

Il medico può farla passare direttamente dal trattamento con interferone-beta, glatiramer acetato o dimetilfumarato a quello con Gilenya se non ci sono segni di anomalie causate dal precedente trattamento. Il medico può farle effettuare un esame del sangue per escludere tali anomalie. Dopo aver interrotto la somministrazione di natalizumab potrebbe essere necessario aspettare 2-3 mesi prima di iniziare il trattamento con Gilenya. Per il passaggio da teriflunomide, il medico può consigliarle di aspettare per un certo periodo di tempo oppure di procedere con una procedura di eliminazione accelerata. Se è stato sottoposto a trattamento con alemtuzumab, è necessaria un'attenta valutazione e discussione con il medico per decidere se Gilenya è adatto a lei.

Se ha dubbi sulla durata del trattamento con Gilenya, si rivolga al medico o al farmacista.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Gilenya

Se prende più Gilenya di quanto deve

Se ha preso troppe capsule di Gilenya, informi immediatamente il medico.

Se dimentica di prendere Gilenya

Se sta prendendo Gilenya da meno di 1 mese e dimentica di prendere 1 dose per un giorno intero, si rivolga al medico prima di prendere la dose successiva. Il medico potrebbe decidere di tenerla in osservazione quando assumerà la dose successiva.

Se sta prendendo Gilenya da almeno 1 mese e ha dimenticato di prendere il medicinale per più di 2 settimane, si rivolga al medico prima di prendere la dose successiva. Il medico potrebbe decidere di tenerla in osservazione quando assumerà la dose successiva. Tuttavia, se ha dimenticato di prendere il medicinale per 2 settimane o meno, può prendere la dose successiva come pianificato.

Non prenda mai una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se interrompe il trattamento con Gilenya

Non interrompa l'assunzione di Gilenya e non modifichi la dose senza aver prima contattato il medico.

Gilenya rimarrà nell' organismo fino a 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Il numero di globuli bianchi (linfociti) potrebbe rimanere basso in questo periodo e gli effetti indesiderati descritti in questo foglio potrebbero ancora verificarsi. Dopo aver interrotto il trattamento con Gilenya potrebbe essere necessario aspettare 6-8 settimane prima di iniziare un nuovo trattamento per la sclerosi multipla.

Se è necessario ricominciare l'assunzione di Gilenya dopo più di 2 settimane di interruzione del trattamento, l'effetto sulla frequenza cardiaca che si verifica normalmente all'inizio del trattamento potrà verificarsi nuovamente: per ricominciare il trattamento sarà quindi necessario trattenersi in ambulatorio o in ospedale sotto osservazione. Non ricominci il trattamento con Gilenya dopo averlo interrotto per più di due settimane senza aver consultato il medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Gilenya

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Alcuni effetti indesiderati possono essere o diventare gravi

Comune (può interessare fino a 1 persona su 10):

• Tosse con catarro, disturbo toracico, febbre (segni di disturbi polmonari)
• Infezione da herpes virus (fuoco di Sant'Antonio o herpes zoster), con sintomi come vescicole, bruciore, prurito o dolore alla cute, generalmente nella parte superiore del corpo o sul viso. Altri sintomi possono essere febbre e debolezza nelle prime fasi dell'infezione, seguiti da intorpidimento, prurito o macchie rosse con forte dolore
• Battito cardiaco lento (bradicardia), ritmo cardiaco irregolare

Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100):

• Polmonite con sintomi come febbre, tosse, difficoltà respiratoria
• Edema maculare (gonfiore nella zona di visione centrale della retina, sul retro dell'occhio) con sintomi come ombre o punti ciechi nel centro della visione, visione offuscata, problemi nel distinguere colori o dettagli

Raro (può interessare fino a 1 persona su 1000):

• Una sindrome denominata encefalopatia posteriore reversibile. I sintomi possono includere insorgenza improvvisa di forte mal di testa, confusione, convulsioni e/o disturbi della vista

Casi isolati:

• Infezioni criptococciche (un tipo di infezione fungina), inclusa la meningite criptococcica con sintomi quali mal di testa accompagnato da rigidità del collo, sensibilità alla luce, nausea e/o confusione.

Se si manifesta uno qualsiasi di questi effetti indesiderati, informi il medico immediatamente.

Altri effetti indesiderati

Molto comune (può interessare più di 1 persona su 10):

• Infezione da virus influenzale con sintomi come stanchezza, brividi, mal di gola, dolore alle articolazioni o ai muscoli, febbre
• Sensazione di pressione o dolore alle guance e alla fronte (sinusite)
• Mal di testa
• Diarrea
• Dolore alla schiena
• Analisi del sangue che evidenziano livelli più alti degli enzimi epatici
• Tosse

Comune (può interessare fino a 1 persona su 10):

• Tigna, un'infezione fungina della pelle (pitiriasi versicolor)
• Capogiri
• Forte mal di testa spesso accompagnato da nausea, vomito e sensibilità alla luce (emicrania)
• Bassi livelli di globuli bianchi nel sangue (linfociti, leucociti)
• Debolezza
• Eruzione cutanea con prurito, arrossamento e bruciore (eczema)
• Prurito
• Aumento nel sangue dei livelli dei grassi (trigliceridi)
• Perdita di capelli
• Affanno
• Depressione
• Offuscamento della vista (vedere anche il paragrafo riguardante l'edema maculare "Alcuni effetti indesiderati possono essere o diventare gravi")
• Ipertensione (Gilenya può causare un lieve aumento della pressione arteriosa)

Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100):

• Bassi livelli di alcuni globuli bianchi nel sangue (neutrofili)
• Umore depresso

Raro (può interessare fino a 1 persona su 1000):

• Disturbi dei vasi sanguigni
• Disturbi del sistema nervoso
• Cancro del sistema linfatico (linfoma)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

• Reazione allergica ed eruzione cutanea

Se uno qualsiasi di questi effetti indesiderati si manifesta in maniera grave, informi il medico.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sul blister dopo "Scad."/"EXP". La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Non conservare a temperatura superiore ai 25ºC.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Non utilizzare confezioni danneggiate o che mostrano segni di manomissione.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Cosa contiene Gilenya

• Il principio attivo è fingolimod. Ogni capsula contiene 0,5 mg di fingolimod (come cloridrato).
• Gli altri componenti sono: Contenuto della capsula: magnesio stearato, mannitolo Involucro della capsula: ossido di ferro giallo (E172), titanio diossido (E171), gelatina Inchiostro: lacca (E904), alcool disidratato, alcool isopropilico, alcool butilico, glicole propilenico, acqua depurata, ammoniaca soluzione concentrata, potassio idrossido, ferro ossido nero (E172), ferro ossido giallo (E172), titanio diossido (E171), dimeticone

Descrizione dell'aspetto di Gilenya e contenuto della confezione

Le capsule rigide di Gilenya 0,5 mg hanno un corpo opaco di colore bianco opaco e una testa opaca di colore giallo intenso. La scritta"FTY0,5mg" di colore nero è incisa sulla testa e due bande di colore giallo sono incise sul corpo.

Gilenya è disponibile in confezioni contenenti 7, 28 o 98 capsule, o in confezioni multiple contenenti 84 capsule (3 confezioni da 28 capsule). E' possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ulteriori informazioni su Gilenya sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

GILENYA 0,5 MG CAPSULE RIGIDE

▼ Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna capsula rigida contiene 0,5 mg di fingolimod (come cloridrato).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida.

Capsula di 16 mm con testa opaca di colore giallo intenso e corpo opaco di colore bianco; incisione "FTY0.5 mg" di colore nero sulla testa e due bande circolari di colore giallo incise sul corpo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Gilenya è indicato in monoterapia, come farmaco modificante la malattia, nella sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti adulti:

- Pazienti con un'elevata attività di malattia nonostante il trattamento con almeno una terapia disease modifying (vedere paragrafi 4.4 e 5.1 per le eccezioni e le informazioni sui periodi di washout).

Questi pazienti possono essere definiti come coloro che non hanno risposto ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato (normalmente almeno un anno di trattamento) con almeno una terapia disease modifying. I pazienti devono avere avuto almeno 1 recidiva nell'anno precedente mentre erano in terapia, e presentare almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla RM cerebrale o almeno 1 lesione captante gadolinio. Un paziente non responder può anche essere definito come un paziente che presenta, rispetto all'anno precedente, un tasso di recidive invariato o aumentato o che presenta recidive gravi.

oppure

- Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente grave ad evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno, e con 1 o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM recentemente effettuata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella sclerosi multipla.

Posologia

La dose raccomandata di Gilenya è una capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno. Gilenya può essere assunto sia durante che lontano dai pasti.

Si raccomanda di eseguire lo stesso monitoraggio previsto all'inizio del trattamento dopo la prima dose qualora il trattamento venga interrotto per:

• 1 o più giorni durante le prime due settimane di trattamento

• più di 7 giorni durante la terza e la quarta settimana di trattamento

• più di 2 settimane dopo un mese di trattamento.

Se l'interruzione del trattamento è di durata minore di quella descritta sopra, il trattamento deve continuare con la somministrazione della dose successiva come pianificato (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Anziani

Gilenya deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni in quanto i dati di sicurezza ed efficacia disponibili sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione della funzionalità renale

Nei principali studi registrativi condotti nella sclerosi multipla, Gilenya non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Sulla base degli studi di farmacologia clinica, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a grave.

Compromissione della funzionalità epatica

Gilenya non deve essere usato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, si raccomanda cautela quando si inizia il trattamento in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti diabetici

Gilenya non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito. Gilenya deve essere usato con cautela in questi pazienti a causa di un possibile aumento del rischio di edema maculare (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Questi pazienti devono essere sottoposti a regolari visite oftalmologiche per individuare segni di edema maculare.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Gilenya nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

04.3 Controindicazioni

- Sindrome da immunodeficienza diagnosticata.

- Pazienti che presentano un aumentato rischio di infezioni opportunistiche, fra cui i pazienti immunocompromessi (inclusi quelli trattati con terapie immunosoppressive concomitanti o quelli immunocompromessi da terapie precedenti).

- Gravi infezioni attive, infezioni croniche attive (epatite, tubercolosi).

- Tumori maligni in fase attiva diagnosticati, ad eccezione dei pazienti con carcinoma cutaneo basocellulare.

- Grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C).

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Bradiaritmia

L'inizio del trattamento con Gilenya comporta una diminuzione transitoria della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare, compresi isolati episodi di blocco atrio-ventricolare completo, transitorio e a risoluzione spontanea (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Dopo la somministrazione della prima dose, la diminuzione della frequenza cardiaca inizia entro un'ora ed è massima entro le prime 6 ore. Nei giorni seguenti questo effetto post-dose persiste, benchè generalmente di minore intensità, e solitamente diminuisce nel corso delle settimane successive. Continuando la somministrazione, la frequenza cardiaca media ritorna verso i valori basali entro un mese. Tuttavia in particolari pazienti può accadere che la frequenza cardiaca non ritorni al valore basale entro la fine del primo mese. Le anomalie della conduzione sono state solitamente transitorie e asintomatiche, generalmente non hanno richiesto alcun trattamento e si sono risolte entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento. Se necessario, la diminuzione della frequenza cardiaca indotta da fingolimod può essere annullata dalla somministrazione parenterale di dosi di atropina o isoprenalina.

Tutti i pazienti devono effettuare un elettrocardiogramma e la misurazione della pressione arteriosa prima della somministrazione della prima dose di Gilenya e dopo 6 ore. Tutti i pazienti devono essere monitorati per 6 ore per verificare l'insorgenza di segni e sintomi di bradicardia, con la misurazione ad ogni ora della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. Si raccomanda il monitoraggio elettrocardiografico continuo (in tempo reale) durante queste 6 ore.

Se si dovessero verificare sintomi di bradiaritmia dopo la somministrazione, deve essere dato inizio ad adeguate procedure di gestione clinica del paziente e il monitoraggio deve essere proseguito fino a quando i sintomi non si siano risolti. Qualora un paziente dovesse richiedere un intervento farmacologico durante il monitoraggio dopo la prima dose, il monitoraggio deve essere effettuato sino al mattino successivo in una struttura ospedaliera e deve essere ripetuto dopo la seconda dose di Gilenya.

Se al termine delle 6 ore il valore della frequenza cardiaca risulta il più basso tra quelli rilevati dopo la somministrazione della prima dose (che suggerisce che l'effetto farmacodinamico massimo sul cuore potrebbe non essere ancora manifesto), si deve continuare il monitoraggio per almeno 2 ore e fino a quando la frequenza cardiaca non aumenta nuovamente. È inoltre richiesto un monitoraggio aggiuntivo (almeno sino al mattino successivo e comunque sino a risoluzione dei sintomi) se, dopo 6 ore dalla somministrazione della prima dose, la frequenza cardiaca risulta battiti al minuto, o se l'elettrocardiogramma evidenzia un blocco atrio-ventricolare di nuova insorgenza di secondo grado o di grado superiore, o se l'intervallo QTc risulta ≥500 msec. Anche la comparsa in qualsiasi momento di un blocco atrio-ventricolare di terzo grado deve condurre al prolungamento del monitoraggio (almeno sino al mattino successivo).

A causa del rischio di gravi disturbi del ritmo, Gilenya non deve essere utilizzato in pazienti con blocco atrio-ventricolare di secondo grado tipo Mobitz II o di grado superiore, in pazienti con sindrome del nodo del seno o con blocco seno-atriale, storia di bradicardia sintomatica o sincope ricorrente, o in pazienti con significativo prolungamento del tratto QT (QTc >470 msec (donne) o >450 msec (uomini)). Poichè una significativa bradicardia potrebbe essere mal tollerata in pazienti con nota cardiopatia ischemica (compresa angina pectoris), malattia cerebrovascolare, storia di infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia, storia di arresto cardiaco, ipertensione non controllata o grave apnea notturna, Gilenya non deve essere utilizzato in questi pazienti. Il trattamento con Gilenya deve essere considerato in questi pazienti solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali; qualora si decidesse di iniziare la terapia con Gilenya, prima di iniziare il trattamento si deve consultare un cardiologo per definire il monitoraggio più adeguato. Si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo per l'inizio del trattamento (vedere anche paragrafo 4.5).

Gilenya non è stato studiato in pazienti con aritmie che richiedono un trattamento con antiaritmici di classe Ia (es. chinidina, disopiramide) o classe III (es. amiodarone, sotalolo). Gli antiaritmici di classe Ia e di classe III sono stati associati a casi di torsione di punta in pazienti con bradicardia. Poichè l'inizio del trattamento con Gilenya comporta la diminuzione della frequenza cardiaca, Gilenya non deve essere usato in concomitanza con questi medicinali.

L'esperienza con Gilenya nei pazienti in trattamento concomitante con beta-bloccanti, bloccanti del canale del calcio che provocano diminuzione della frequenza cardiaca (come verapamile, diltiazem o ivabradina), o con altri farmaci che possono diminuire la frequenza cardiaca (es. digossina, farmaci anticolinesterasici o pilocarpina) è limitata. Poichè l'inizio del trattamento con Gilenya è anche associato alla diminuzione della frequenza cardiaca (vedere anche paragrafo 4.8 Bradiaritmia), l'uso concomitante di questi farmaci all'inizio del trattamento con Gilenya può essere associato a grave bradicardia e a blocco cardiaco. A causa dei potenziali effetti additivi sulla frequenza cardiaca, il trattamento con Gilenya non deve essere iniziato in pazienti che sono in terapia con questi farmaci (vedere anche paragrafo 4.5). In questi pazienti il trattamento con Gilenya deve essere considerato solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali. Se si prende in considerazione la terapia con Gilenya, prima di iniziare il trattamento si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare il passaggio ad altri medicinali che non provochino diminuzione della frequenza cardiaca. Qualora non fosse possibile interrompere il trattamento con questi farmaci, si deve consultare un cardiologo per definire un adeguato monitoraggio all'inizio del trattamento. Si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo (vedere anche paragrafo 4.5).

A seconda della durata dell'interruzione e della durata del trattamento (tempo intercorso tra l'inizio del trattamento e la sua interruzione), quando si riprende il trattamento con Gilenya si possono ripresentare gli effetti sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare. Si raccomanda di eseguire lo stesso monitoraggio previsto all'inizio del trattamento dopo la prima dose qualora il trattamento venga interrotto per:

• 1 o più giorni durante le prime due settimane di trattamento

• più di 7 giorni durante la terza e la quarta settimana di trattamento

• più di 2 settimane dopo un mese di trattamento.

Se l'interruzione del trattamento è di durata minore di quella descritta sopra, il trattamento deve continuare con la somministrazione della dose successiva come pianificato.

Intervallo QT

In uno studio approfondito sull'intervallo QT condotto con dosi di fingolimod di 1,25 mg o 2,5 mg, allo stato stazionario (quando l'effetto cronotropo negativo di fingolimod era ancora presente) il trattamento con fingolimod ha indotto un prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc), con il limite superiore del 90% dell'intervallo di confidenza ≤13,0 ms. Non è stata osservata una correlazione dose-risposta o esposizione-risposta tra fingolimod e il prolungamento dell'intervallo QTc. Non è stato osservato un segnale che suggerisca in modo coerente che il trattamento con fingolimod possa aumentare l'incidenza delle anomalie dell'intervallo QTc, nè come valore assoluto nè come variazione rispetto al basale.

Non è noto il significato clinico di questi risultati. Negli studi in pazienti con sclerosi multipla non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT, ma i pazienti a rischio di sviluppare prolungamento dell'intervallo QT non sono stati inclusi negli studi clinici.

È meglio evitare la somministrazione di medicinali che possono prolungare l'intervallo QTc nei pazienti con siginificativi fattori di rischio, quali ad esempio ipokaliemia o prolungamento congenito dell'intervallo QT.

Infezioni

Un effetto farmacodinamico rilevante di Gilenya è la riduzione dose-dipendente della conta dei linfociti periferici fino al 20-30% dei valori basali. Ciò è dovuto al sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi (vedere paragrafo 5.1).

Prima dell'inizio del trattamento con Gilenya deve essere disponibile un emocromo completo recente (cioè effettuato nei 6 mesi precedenti o dopo l'interruzione della terapia precedente). Si raccomanda inoltre durante il trattamento di valutare l'emocromo periodicamente dopo 3 mesi e successivamente almeno annualmente, e in caso di insorgenza di segni di infezione. Una conta linfocitaria assoluta inferiore a 0,2x109/l, se confermata, deve condurre all'interruzione del trattamento fino a ritorno al valore normale, in quanto negli studi clinici nei pazienti con conta linfocitaria assoluta inferiore a 0,2x109/l il trattamento con fingolimod è stato interrotto.

L'inizio del trattamento con Gilenya deve essere posticipato nei pazienti con gravi infezioni in corso fino alla guarigione.

È necessario che i pazienti siano valutati in merito al loro stato di immunità per la varicella prima di iniziare il trattamento con Gilenya. In assenza di storia di varicella confermata da un medico o di prove che attestino che sia stato effettuato un ciclo vaccinale completo contro la varicella, si raccomanda di sottoporre i pazienti al dosaggio degli anticorpi verso il virus varicella-zoster (VZV) prima di iniziare la terapia con Gilenya. Per i pazienti con titolo anticorpale negativo si raccomanda un ciclo vaccinale completo contro la varicella prima di iniziare il trattamento con Gilenya (vedere paragrafo 4.8). L'inizio del trattamento con Gilenya deve essere posticipato di 1 mese per permettere alla vaccinazione di essere pienamente efficace.

Gli effetti di Gilenya sul sistema immunitario possono aumentare il rischio di infezioni (vedere paragrafo 4.8). Si deve intervenire con efficaci strategie diagnostiche e terapeutiche nei pazienti in trattamento con Gilenya che presentano sintomi di infezioni. I pazienti devono essere istruiti a segnalare i sintomi di infezione al proprio medico durante il trattamento con Gilenya.

Se in un paziente si sviluppa un'infezione grave si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Gilenya e valutare il rapporto beneficio-rischio prima di riprendere il trattamento.

L'eliminazione di fingolimod dopo l'interruzione della terapia può richiedere fino a due mesi e pertanto si deve persistere con il controllo delle infezioni durante questo periodo. I pazienti devono essere istruiti a segnalare i sintomi di infezione nei due mesi successivi all'interruzione di fingolimod.

Edema maculare

È stato riportato edema maculare con o senza disturbi visivi nello 0,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, principalmente nei primi 3-4 mesi di terapia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda pertanto una valutazione oftalmologica 3-4 mesi dopo l'inizio del trattamento. Se i pazienti segnalano disturbi visivi in qualsiasi momento durante il trattamento, si deve effettuare un esame del fondo oculare, compresa la macula.

I pazienti con storia di uveite e i pazienti con diabete mellito sono a maggior rischio di sviluppare edema maculare (vedere paragrafo 4.8). Gilenya non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e concomitante diabete mellito. Si raccomanda che i pazienti con sclerosi multipla e concomitante diabete mellito o con storia di uveite vengano sottoposti ad una valutazione oftalmologica prima di iniziare la terapia e a controlli di follow-up durante il trattamento.

La prosecuzione del trattamento con Gilenya in pazienti con edema maculare non è stata studiata. Si raccomanda di interrompere il trattamento con Gilenya se in un paziente si verifica edema maculare. Per decidere se la terapia con Gilenya debba essere o meno ripresa dopo la guarigione, è necessario tenere in considerazione i potenziali benefici e rischi per il singolo paziente.

Funzionalità epatica

In pazienti con sclerosi multipla trattati con Gilenya sono stati segnalati aumenti dei livelli degli enzimi epatici, in particolare dell'alanino aminotransferasi (ALT) ma anche della gamma glutamiltranspeptidasi (GGT) e dell'aspartato transaminasi (AST). Negli studi clinici si sono verificati aumenti dei livelli di ALT ≥3 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) nell'8,0% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg rispetto al 1,9% dei pazienti trattati con placebo. Aumenti di 5 volte il limite superiore del range di normalità si sono verificati nel 1,8% dei pazienti trattati con fingolimod e nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici il trattamento con fingolimod veniva interrotto se l'aumento era >5 volte il limite superiore del range di normalità. In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è riverificato innalzamento delle transaminasi epatiche, a conferma di una relazione esistente tra questo aumento e il medicinale. Negli studi clinici aumenti delle transaminasi epatiche si sono verificati in qualsiasi momento durante il trattamento, anche se la maggior parte si è verificata nei primi 12 mesi. I livelli delle transaminasi ematiche sono ritornati ai valori normali approssimativamente 2 mesi dopo l'interruzione di fingolimod.

Gilenya non è stato studiato nei pazienti con grave danno epatico preesistente (Child-Pugh classe C) e pertanto non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

A causa delle proprietà immunosoppressive di fingolimod, nei pazienti con epatite virale attiva in corso si deve ritardare l'inizio del trattamento fino alla risoluzione della fase attiva.

Prima dell'inizio del trattamento con Gilenya devono essere disponibili analisi recenti (cioè effettuate nei 6 mesi precedenti) dei livelli delle transaminasi e della bilirubina. In assenza di sintomi clinici, i livelli delle transaminasi epatiche devono essere controllati dopo 1, 3, 6, 9 e 12 mesi di trattamento e in seguito periodicamente. Se i livelli delle transaminasi epatiche raggiungono valori superiori di oltre 5 volte il limite di normalità (ULN), si devono predisporre controlli più frequenti, inclusi i controlli della bilirubina sierica e della fosfatasi alcalina (ALP). Se dopo ripetuti controlli i valori delle transaminasi epatiche rimangono superiori di oltre 5 volte il limite di normalità (ULN), il trattamento con Gilenya deve essere interrotto e ri-iniziato solo quando i valori delle transaminasi epatiche sono tornati alla normalità.

Nei pazienti che presentano sintomi di disfunzione epatica, come nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia, ittero e/o colorazione scura delle urine, devono essere valutati i livelli degli enzimi epatici; qualora sia confermato un danno epatico significativo (per esempio livelli delle transaminasi epatiche che superano di oltre 5 volte il limite massimo del range di normalità e/o aumenti dei livelli serici di bilirubina), il trattamento con Gilenya deve essere interrotto. La ripresa della terapia dipenderà dall'identificazione o meno di un'altra causa di danno epatico e dai benefici per il paziente nel riprendere la terapia verso il rischio che si ripresenti una disfunzione epatica.

Sebbene non vi siano dati per stabilire che i pazienti con malattia epatica preesistente presentino un maggior rischio di sviluppo di elevati valori nei test di funzionalità epatica, si deve prestare cautela quando si somministra Gilenya a pazienti con storia di malattia epatica significativa.

Interferenza con i dosaggi sierologici

Poichè fingolimod riduce la conta dei linfociti ematici tramite la loro ridistribuzione negli organi linfoidi secondari, questa non può essere utilizzata per valutare lo stato linfocitario di un paziente trattato con Gilenya. Gli esami di laboratorio che prevedono l'utilizzo di cellule mononucleari circolanti richiedono volumi ematici maggiori a causa della riduzione nel numero dei linfociti circolanti.

Effetti sulla pressione arteriosa

I pazienti con ipertensione non controllata dai farmaci sono stati esclusi dagli studi clinici condotti prima della commercializzazione di Gilenya; pertanto, si raccomanda un'attenzione particolare se pazienti con ipertensione non controllata vengono trattati con Gilenya.

Negli studi clinici condotti nei pazienti con sclerosi multipla, il trattamento con fingolimod 0,5 mg è stato associato ad un aumento medio di circa 3 mmHg della pressione sistolica e di circa 1 mmHg della pressione diastolica: questi aumenti si sono manifestati circa 1 mese dopo l'inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. In uno studio controllato verso placebo della durata di due anni l'ipertensione è stata segnalata come evento avverso nel 6,5% dei pazienti trattati con Gilenya 0,5 mg e nel 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Pertanto la pressione deve essere controllata regolarmente durante il trattamento con Gilenya.

Effetti sul sistema respiratorio

Durante il trattamento con Gilenya sono state osservate lievi diminuzioni dose-dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO), diminuzioni che si sono verificate nel primo mese e sono rimaste stabili nel corso del trattamento. Gilenya deve essere usato con cautela nei pazienti con gravi disturbi respiratori, fibrosi polmonare e broncopneumopatia cronica ostruttiva (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Negli studi clinici e nell'esperienza post- marketing con la dose di 0,5 mg sono stati segnalati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.8). I sintomi segnalati includevano insorgenza improvvisa di cefalea di grado severo, nausea, vomito, alterazione dello stato mentale, disturbi visivi e convulsioni. I sintomi della PRES sono generalmente reversibili ma possono evolvere in ictus ischemico o emorragia cerebrale. Un ritardo nella diagnosi e nel trattamento può portare a conseguenze neurologiche permanenti. Se si sospetta la presenza di PRES, il trattamento con Gilenya deve essere interrotto.

Trattamento precedente con terapie immunosoppressive o immunomodulatorie

Non sono stati effettuati studi per valutare l'efficacia e la sicurezza di Gilenya quando i pazienti passano da una terapia con teriflunomide, dimetilfumarato o alemtuzumab a Gilenya. Quando i pazienti passano da un'altra terapia disease modifying a Gilenya, si deve tenere in considerazione l'emivita e il meccanismo d'azione dell'altra terapia per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e, nello stesso tempo, ridurre al minimo il rischio di riattivazione della malattia. Si raccomanda di valutare un emocromo prima di iniziare il trattamento con Gilenya per accertarsi che gli effetti sul sistema immunitario indotti dalla terapia precedente (es. citopenia) si siano risolti.

Generalmente il trattamento con Gilenya può essere iniziato immediatamente dopo l'interruzione della terapia con interferone o glatiramer acetato.

Nel caso del dimetilfumarato, il periodo di washout deve essere sufficiente a ripristinare un adeguato emocromo prima di iniziare il trattamento con Gilenya.

A causa della lunga emivita di natalizumab, generalmente l'eliminazione richiede fino a 2-3 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Anche teriflumonide è eliminata lentamente dal plasma. Senza una procedura accelerata di eliminazione, la clearance di teriflunomide dal plasma può richiedere da parecchi mesi fino a 2 anni. Si raccomanda di eseguire una procedura di eliminazione accelerata, come descritto nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di teriflunomide, o, in alternativa, il periodo di washout non deve essere inferiore ai 3,5 mesi. Si deve prestare cautela quando i pazienti passano da una terapia con natalizumab o teriflunomide a Gilenya per quanto riguarda i potenziali effetti concomitanti sul sistema immunitario.

Alemtuzumab ha effetti immunosoppressivi intensi e prolungati. Poiché la reale durata di questi effetti non è nota, si raccomanda di non iniziare il trattamento con Gilenya dopo alemtuzumab a meno che i benefici del trattamento per il singolo paziente non siano chiaramente superiori ai rischi.

La decisione di somministrare in concomitanza trattamenti prolungati a base di corticosteroidi deve essere presa dopo attenta valutazione.

Somministrazione concomitante con potenti induttori del CYP450

Fingolimod deve essere usato con cautela in associazione a potenti induttori del CYP450. Si raccomanda di non somministrare in concomitanza l'erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

Interruzione della terapia

Sulla base dell'emivita del farmaco, nel caso si decida di interrompere il trattamento con Gilenya, è necessario lasciare un intervallo di 6 settimane senza terapia, per permettere di eliminare fingolimod dal sangue (vedere paragrafo 5.2). La conta dei linfociti ritorna progressivamente ai valori di normalità entro 1-2 mesi dall'interruzione della terapia (vedere paragrafo 5.1). L'avvio di altre terapie durante tale intervallo di tempo comporta un'esposizione concomitante a fingolimod. L'uso di farmaci immunosoppressori subito dopo l'interruzione della somministrazione di Gilenya può determinare un effetto aggiuntivo sul sistema immunitario e pertanto si raccomanda cautela.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive

Le terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive non devono essere somministrate in concomitanza, a causa del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Si deve procedere con cautela anche quando i pazienti iniziano la terapia con Gilenya dopo aver interrotto il trattamento con terapie a lunga durata d'azione con effetti sul sistema immunitario, come ad esempio natalizumab o mitoxantrone (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici sulla sclerosi multipla il trattamento concomitante delle ricadute con un breve ciclo di corticosteroidi non è stato associato ad un aumentato tasso di infezioni.

Vaccinazioni

Durante il trattamento e fino a due mesi dopo l'interruzione del trattamento con Gilenya le vaccinazioni possono risultare meno efficaci. L'uso di vaccini vivi attenuati può determinare un rischio di infezioni e deve pertanto essere evitato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Sostanze che inducono bradicardia

Fingolimod è stato studiato in combinazione con atenololo e diltiazem. Quando fingolimod è stato somministrato con atenololo in uno studio di interazione condotto in volontari sani, all'inizio del trattamento si è verificata una riduzione aggiuntiva del 15% della frequenza cardiaca; tale effetto non si è osservato con diltiazem. A causa del potenziale effetto additivo sulla frequenza cardiaca, il trattamento con Gilenya non deve essere iniziato nei pazienti che assumono beta-bloccanti o altri farmaci che possono diminuire la frequenza cardiaca, come gli antiaritmici di classe Ia e III, i bloccanti del canale del calcio (come ad esempio ivabradina, verapamile o diltiazem), digossina, anticolinesterasici o pilocarpina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se per questi pazienti si prende in considerazione il trattamento con Gilenya, si deve consultare un cardiologo per valutare il passaggio ad altri medicinali che non provochino diminuzione della frequenza cardiaca oppure per definire un adeguato monitoraggio all'inizio del trattamento. Qualora non fosse possibile interrompere il trattamento con i farmaci che diminuiscono la frequenza cardiaca, si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo.

Modificazioni della farmacocinetica di fingolimod indotte da altre sostanze

Fingolimod è metabolizzato principalmente dal CYP4F2. Anche altri enzimi come il CYP3A4 possono intervenire nella sua metabolizzazione, particolarmente nel caso di potente induzione del CYP3A4. Non è da attendersi che i potenti inibitori delle proteine trasportatrici influenzino il comportamento di fingolimod. La co-somministrazione di fingolimod con chetoconazolo ha determinato, tramite inibizione del CYP4F2, un aumento di 1,7 volte dell'esposizione (AUC) a fingolimod e a fingolimod fosfato. Si deve usare cautela nel somministrare fingolimod con sostanze che possono inibire il CYP3A4 (inibitori delle proteasi, antifungini azolici, alcuni macrolidi come claritromicina o telitromicina).

La somministrazione concomitante di carbamazepina 600 mg due volte al giorno, raggiunto lo stato stazionario, e di una dose singola di fingolimod 2 mg ha ridotto l'AUC di fingolimod e del suo metabolita del 40% circa. Altri potenti induttori dell'enzima CYP3A4, come ad esempio rifampicina, fenobarbitale, fenitoina, efavirenz e l'erba di san Giovanni, possono indurre una riduzione dell'AUC di fingolimod e del suo metabolita almeno di questa entità. Poiché questo potrebbe potenzialmente comprometterne l'efficacia, si deve procedere con cautela quando si somministrano in combinazione. La somministrazione concomitante con l'erba di San Giovanni non è comunque raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Modificazioni della farmacologia di altre sostanze indotte da fingolimod

È improbabile che fingolimod interagisca con sostanze metabolizzate principalmente dagli enzimi del CYP450 o da substrati delle principali proteine trasportatrici.

La co-somministrazione di fingolimod con ciclosporina non ha determinato alcun cambiamento nell'esposizione alla ciclosporina o a fingolimod. Pertanto, non è da attendersi che fingolimod modifichi la farmacocinetica dei medicinali che sono substrati del CYP3A4.

La co-somministrazione di fingolimod con contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) non ha comportato alcun cambiamento nell'esposizione ai contraccettivi orali. Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali contenenti progestinici; tuttavia non è da attendersi un effetto di fingolimod sull'esposizione a tali farmaci.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione nelle donne

Prima di iniziare il trattamento con Gilenya, le donne potenzialmente fertili devono essere informate dei possibili gravi rischi per il feto e della necessità di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Gilenya. Poichè sono necessari circa due mesi dall'interruzione del trattamento per eliminare fingolimod dall'organismo (vedere paragrafo 4.4), il rischio potenziale per il feto può sussistere e quindi le misure contraccettive devono continuare anche in quel periodo.

Gravidanza

Prima di iniziare il trattamento in donne potenzialmente fertili deve essere disponibile un test di gravidanza negativo. Durante il trattamento le donne non devono iniziare una gravidanza e si raccomanda di usare misure contraccettive efficaci. Se una donna inizia una gravidanza mentre sta assumendo Gilenya, si raccomanda l'interruzione del trattamento.

Studi animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, compresa la perdita del feto e difetti d'organo, in particolare tronco arterioso persistente e difetto del setto ventricolare (vedere paragrafo 5.3). Inoltre è noto che il recettore su cui agisce fingolimod (sfingosin 1-fosfato) è coinvolto nella formazione vascolare durante l'embriogenesi. I dati relativi all'uso di fingolimod in donne in gravidanza sono molto limitati.

Non ci sono dati sugli effetti di fingolimod sul travaglio e sul parto.

Allattamento

Fingolimod è escreto nel latte di animali trattati durante l'allattamento a concentrazioni 2-3 volte superiori di quelle rilevate nel plasma della madre (vedere paragrafo 5.3). A causa delle potenziali reazioni avverse gravi a fingolimod nei bambini allattati al seno, le donne in trattamento con Gilenya non devono allattare.

Fertilità

I dati degli studi preclinici non indicano che fingolimod sia associato a un maggior rischio di riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Gilenya non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Tuttavia talvolta, all'inizio del trattamento con Gilenya, possono verificarsi capogiri o sonnolenza. Quando si inizia il trattamento con Gilenya si raccomanda di tenere in osservazione i pazienti per 6 ore (vedere paragrafo 4.4 Bradiaritmia).

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La popolazione di sicurezza di Gilenya deriva da due studi clinici di fase III controllati verso placebo e da uno studio clinico di fase III controllato verso farmaco attivo, condotti in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. Essa include un totale di 2.431 pazienti trattati con Gilenya (0,5 o 1,25 mg). Nello studio clinico D2301 (FREEDOMS) della durata di 2 anni e controllato verso placebo, sono stati trattati con fingolimod 854 pazienti (placebo: 418 pazienti). Nello studio D2309 (FREEDOMS II) della durata di 2 anni e controllato verso placebo, sono stati trattati con fingolimod 728 pazienti con sclerosi multipla (placebo: 355 pazienti). Dai risultati raggruppati di questi due studi emerge che le reazioni avverse più gravi che si sono verificate con Gilenya 0,5 mg sono state infezioni, edema maculare e blocco atrio-ventricolare transitorio all'inizio del trattamento. Le reazioni avverse più frequenti (incidenza ≥10%) che si sono verificate con Gilenya 0,5 mg sono state influenza, sinusite, cefalea, diarrea, dolore alla schiena, innalzamento degli enzimi epatici e tosse. La reazione avversa più frequente verificatasi con Gilenya 0,5 mg che ha portato all'interruzione del trattamento è stata l'aumento dei livelli ematici delle ALT (2,2%). Nello studio D2302 (TRANSFORMS) della durata di 1 anno che ha coinvolto 849 pazienti trattati con fingolimod e che ha impiegato interferone beta-1α come controllo, le reazioni avverse che si sono verificate sono state generalmente simili a quelle degli studi controllati verso placebo, tenendo in considerazione la differente durata dello studio.

Di seguito sono elencate le reazioni avverse segnalate per Gilenya 0,5 mg negli studi D2301 (FREEDOMS) e D2309 (FREEDOMS II). Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni
Molto comune:	Influenza, sinusite
Comune:	Infezioni da herpes virus, bronchite, pitiriasi versicolor,
Non comune:	polmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Linfopenia, leucopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota:	Ipersensibilità
Non nota:	Rash
Disturbi psichiatrici
Comune:	Depressione
Non comune:	Umore depresso
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Cefalea
Comune:	Capogiri, Emicrania
Raro*	Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
Patologie dell'occhio
Comune:	Visione offuscata
Non comune:	Edema maculare
Patologie cardiache
Comune:	Bradicardia, Blocco atrioventricolare
Patologie vascolari
Comune:	Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune:	Tosse
Comune:	Dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Diarrea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	Eczema, alopecia, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune:	Dolore alla schiena
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	Astenia
Esami diagnostici
Molto comune:	Aumento dei livelli degli enzimi epatici (aumento dei livelli di ALT, gamma glutamiltransferasi, aspartato transaminasi)
Comune:	Aumento dei livelli ematici dei trigliceridi
Non comune:	Diminuzione della conta dei neutrofili

* Non segnalato negli studi FREEDOMS, FREEDOMS II e TRANSFORMS. La categorizzazione di frequenza degli eventi si è basata su un'esposizione a fingolimod stimata di circa 10.000 pazienti in tutti gli studi clinici.

Descrizione di alcune specifiche reazioni avverse

Infezioni

Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, il tasso generale di infezioni (65,1%) riportato con la dose di 0,5 mg è risultato simile a quello osservato con il placebo. Tuttavia le infezioni delle basse vie respiratorie, principalmente bronchiti e, in misura minore, infezioni erpetiche e polmoniti, sono risultate più frequenti nei pazienti trattati con Gilenya.

Sono stati segnalati alcuni casi di infezione erpetica disseminata, inclusi casi fatali, anche con la dose di 0,5 mg.

Edema maculare

Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla l'edema maculare si è verificato nello 0,5% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,5 mg e nell'1,1% dei pazienti trattati con la dose più alta (1,25 mg). La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 3-4 mesi di terapia. Alcuni pazienti hanno riferito offuscamento della vista e diminuzione dell'acutezza visiva; altri soggetti sono risultati asintomatici e la diagnosi è stata effettuata durante una visita oftalmologica di routine. Generalmente l'edema maculare è migliorato o si è risolto spontaneamente dopo l'interruzione del trattamento con Gilenya. Non è stato studiato il rischio di una ricorrenza dopo una nuova esposizione al trattamento.

L'incidenza di edema maculare è aumentata nei pazienti con sclerosi multipla con storia di uveite (17% con storia di uveite vs. 0,6% senza storia di uveite). Gilenya non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito, una patologia associata ad un aumentato rischio di edema maculare (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici in pazienti sottoposti a trapianto renale in cui sono stati inclusi pazienti con diabete mellito, il trattamento con fingolimod 2,5 mg e 5 mg ha determinato un incremento di due volte dell'incidenza di edema maculare.

Bradiaritmia

L'inizio del trattamento con Gilenya determina una transitoria diminuzione della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare. Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, la massima diminuzione nella frequenza cardiaca è stata osservata entro le prime 6 ore dopo l'inizio del trattamento, con diminuzioni della frequenza in media di 12-13 battiti al minuto in corso di trattamento con Gilenya 0,5 mg. Raramente si è osservata una diminuzione della frequenza cardiaca al di sotto dei 40 battiti al minuto nei pazienti trattati con Gilenya 0,5 mg. La frequenza cardiaca media è ritornata verso i valori basali entro 1 mese di trattamento continuativo. La bradicardia è stata generalmente asintomatica, ma alcuni pazienti hanno manifestato sintomi da lievi a moderati, compresi ipotensione, capogiri, fatica e/o palpitazioni, che si sono risolti entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1).

Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, si è osservato blocco atrio-ventricolare di primo grado (prolungamento dell'intervallo PR all'ECG) nel 4,7% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, nel 2,8% dei pazienti trattati con interferone beta-1α intramuscolo e nel 1,6% dei pazienti trattati con placebo. In meno dello 0,2% dei pazienti trattati con Gilenya 0,5 mg è stato segnalato blocco atrio-ventricolare di secondo grado. Nell'esperienza post-marketing, durante le 6 ore di monitoraggio dopo la prima dose di Gilenya, sono stati segnalati isolati episodi di blocco atrio-ventricolare completo, transitorio e a risoluzione spontanea. Le anomalie nella conduzione, osservate sia negli studi clinici sia nell'esperienza post-marketing, sono state solitamente transitorie, asintomatiche e si sono risolte entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento. Sebbene per la maggior parte dei pazienti non sia stato necessario alcun intervento medico, ad un paziente in trattamento con Gilenya 0,5 mg è stata somministrata isoprenalina in seguito ad un episodio asintomatico di blocco atrio-ventricolare di secondo grado di tipo Mobitz 1.

Nell'esperienza post-marketing, nelle 24 ore successive alla somministrazione della prima dose si sono verificati eventi isolati ad insorgenza tardiva, inclusa asistolia transitoria e morte inspiegabile. La valutazione di questi casi è complicata dalla presenza di medicinali concomitanti e/o di patologie preesistenti. Non è certa la correlazione di questi eventi con Gilenya.

Pressione arteriosa

Negli studi clinici condotti in pazienti con sclerosi multipla, il trattamento con Gilenya 0,5 mg è stato associato ad un aumento medio della pressione sistolica di circa 3 mmHg e della pressione diastolica di circa 1 mmHg: questi aumenti si sono manifestati circa 1 mese dopo l'inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. È stata segnalata ipertensione nel 6,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e nel 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati, entro il primo mese e nel primo giorno di trattamento, casi di ipertensione che possono richiedere il trattamento con farmaci antiipertensivi o l'interruzione di Gilenya (vedere anche paragrafo 4.4 Effetti sulla pressione arteriosa).

Funzionalità epatica

In pazienti con sclerosi multipla trattati con Gilenya sono stati segnalati aumenti dei livelli degli enzimi epatici. Negli studi clinici, si è osservato un innalzamento asintomatico dei livelli ematici di ALT ≥3 volte e ≥5 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) rispettivamente nell'8,0% e nel 1,8% dei pazienti trattati con Gilenya 0,5 mg. In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è riverificato innalzamento delle transaminasi epatiche, a conferma di una relazione esistente tra questo aumento e il medicinale. Negli studi clinici aumenti delle transaminasi epatiche si sono verificati in qualsiasi momento durante il trattamento, anche se la maggior parte si è verificata nei primi 12 mesi. I livelli di ALT sono ritornati nella norma circa 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento con Gilenya. In un piccolo numero di pazienti (N=10 alla dose 1,25 mg, N=2 alla dose 0,5 mg), in cui si sono verificati innalzamenti di ALT ≥5 volte il limite superiore del range di normalità e che hanno continuato la terapia con Gilenya, i valori di ALT sono tornati alla normalità entro circa 5 mesi (vedere anche paragrafo 4.4 Funzionalità epatica).

Patologie del sistema nervoso

Negli studi clinici, in pazienti trattati con fingolimod alle dosi più elevate (1,25 mg e 5,0 mg), si sono verificati rari eventi che hanno interessato il sistema nervoso e che comprendono ictus ischemico ed emorragico e disturbi neurologici atipici, come ad esempio eventi simili alla encefalomielite acuta disseminata (EAD).

Patologie vascolari

Rari casi di arteriopatia obliterante periferica si sono verificati in pazienti trattati con fingolimod alle dosi più elevate (1,25 mg).

Sistema respiratorio

Durante il trattamento con Gilenya sono state osservate lievi diminuzioni dose-dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO), diminuzioni che si sono verificate nel primo mese e sono rimaste stabili nel corso del trattamento. Al mese 24 la riduzione in percentuale dei valori basali del FEV1 previsto è stata del 2,7% per fingolimod 0,5 mg e del 1,2% per il placebo, una differenza che si è risolta dopo l'interruzione del trattamento. Per la DLCO le riduzioni al mese 24 sono state del 3,3% per fingolimod 0,5 mg e del 2,7% per il placebo.

Linfomi

Sia negli studi clinici sia nell'esperienza post-marketing sono stati riportati casi di linfoma di diverse tipologie, compreso un caso fatale di linfoma a cellule B con positività per il virus di Epstein-Barr (EBV). L'incidenza di casi di linfoma (a cellule B e a cellule T) è risultata superiore negli studi clinici rispetto a quella attesa nella popolazione generale.

Sindrome emofagocitica

Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emofagocitica (Haemophagocytic syndrome, HPS) con esito fatale in pazienti trattati con fingolimod nel contesto di un'infezione. L'HPS è una condizione rara che è stata descritta in associazione con infezioni, immunosoppressione e una varietà di malattie autoimmuni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Dosi singole sino a 80 volte la dose raccomandata (0,5 mg) sono state ben tollerate nei volontari sani. Alla dose di 40 mg, 5 dei 6 soggetti hanno segnalato debole oppressione toracica o malessere clinicamente riferibili a reattività delle vie aeree.

Fingolimod può indurre bradicardia all'inizio del trattamento. La diminuzione della frequenza cardiaca si verifica solitamente entro un'ora dalla prima dose ed è massima entro le prime 6 ore. L'effetto cronotropo negativo di Gilenya persiste oltre le 6 ore e si attenua progressivamente nei giorni successivi di trattamento (vedere paragrafo 4.4 per ulteriori dettagli). Ci sono state segnalazioni di rallentamento della conduzione atrio-ventricolare, con isolate segnalazioni di blocco atrio-ventricolare completo, transitorio e a risoluzione spontanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Se il sovradosaggio coincide con la prima esposizione a Gilenya, è importante sottoporre il paziente a monitoraggio elettrocardiografico continuo (in tempo reale) con misurazione ad ogni ora della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, almeno durante le prime 6 ore (vedere paragrafo 4.4).

È inoltre richiesto un monitoraggio aggiuntivo (almeno sino al mattino successivo e comunque sino a risoluzione dei sintomi) se, dopo 6 ore dalla somministrazione della prima dose, la frequenza cardiaca risulta

Fingolimod non viene eliminato nè con la dialisi nè con la plasmaferesi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprieta' farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressivi ad azione selettiva.

Codice ATC: L04AA27.

Meccanismo d'azione

Fingolimod è un modulatore del recettore per la sfingosina-1-fosfato (S1P). Per opera della sfingosina-chinasi fingolimod si trasforma nel metabolita attivo fingolimod fosfato che si lega, a basse concentrazioni nanomolari, al recettore S1P1 localizzato sulla superficie dei linfociti, e attraversa facilmente la barriera emato-encefalica per legarsi, nel sistema nervoso centrale, al recettore S1P1 collocato sulle cellule del sistema nervoso centrale. Fingolimod fosfato, agendo come antagonista funzionale dei recettori S1P espressi sui linfociti, inibisce la capacità dei linfociti di fuoriuscire dai linfonodi, determinando ridistribuzione anzichè distruzione dei linfociti. Questa ridistribuzione riduce l'infiltrazione dei linfociti patogeni nel sistema nervoso centrale, dove sarebbero coinvolti nell'infiammazione a carico dei nervi e nel danno tissutale. Gli studi negli animali e gli esperimenti in vitro indicano che fingolimod può agire anche mediante l'interazione con i recettori S1P espressi sulle cellule del sistema nervoso centrale.

Effetti farmacodinamici

Entro 4-6 ore dalla prima somministrazione di fingolimod 0,5 mg, il numero dei linfociti nel sangue periferico si riduce a valori pari al 75% circa rispetto al valore basale. Proseguendo con le somministrazioni giornaliere, il numero dei linfociti continua a diminuire per due settimane, raggiungendo un valore minimo di circa 500 cellule/microlitro, oppure il 30% circa del valore basale. Il 18% dei pazienti ha raggiunto almeno una volta un valore minimo al di sotto delle 200 cellule/microlitro. Con il trattamento continuativo giornaliero il numero dei linfociti si mantiene basso. La maggior parte dei linfociti T e B migra regolarmente attraverso gli organi linfoidi: fingolimod agisce principalmente su queste cellule. Circa il 15-20% dei linfociti T ha un fenotipo TEM (effettore della memoria): queste cellule sono importanti per la sorveglianza immunitaria periferica. Poichè questo tipo di linfociti generalmente non migra negli organi linfoidi, fingolimod non agisce su queste cellule. L'aumento del numero dei linfociti periferici è evidente nei giorni successivi all'interruzione del trattamento con fingolimod; le conte linfocitarie ritornano ai valori normali generalmente entro uno o due mesi. La somministrazione cronica di fingolimod determina una lieve diminuzione del numero dei neutrofili pari all'80% circa del valore basale. Fingolimod non agisce sui monociti.

Fingolimod causa all'inizio del trattamento una transitoria riduzione della frequenza cardiaca e diminuzione della conduzione atrio-ventricolare (vedere paragrafi 4.4. e 4.8). La massima riduzione della frequenza cardiaca si osserva entro 6 ore dalla somministrazione, con il raggiungimento nel primo giorno del 70% dell'effetto cronotropo negativo. Con le somministrazioni successive la frequenza cardiaca ritorna ai valori basali entro un mese. La riduzione della frequenza cardiaca indotta da fingolimod può essere annullata dalla somministrazione parenterale di atropina o isoprenalina. È stato anche dimostrato che salmeterolo assunto per via inalatoria ha un modesto effetto cronotropo positivo. Quando si inizia il trattamento con fingolimod si assiste ad un aumento delle contrazioni atriali premature, ma non si osserva una frequenza maggiore di fibrillazione atriale/flutter o di aritmie ventricolari o di ectopia. Il trattamento con fingolimod non determina diminuzione della gittata cardiaca, e non influisce sulle risposte simpaticomimetiche del cuore, inclusa la variazione diurna della frequenza cardiaca e la risposta allo sforzo.

Il trattamento con fingolimod, a dosi singole o ripetute di 0,5 mg e 1,25 mg per due settimane, non determina un aumento percepibile della resistenza delle vie aeree misurata come FEV1 e come Flusso Espiratorio Forzato (FEF) 25-75. Tuttavia, con dosi singole di fingolimod ≥5 mg (10 volte la dose raccomandata), si verifica un aumento dose-dipendente delle resistenze delle vie aeree. Il trattamento con fingolimod a dosi ripetute di 0,5 mg, 1,25 mg o 5 mg non determina compromissione dell'ossigenazione o desaturazione di ossigeno sotto sforzo o un aumento della risposta delle vie aeree alla metacolina. I soggetti in trattamento con fingolimod rispondono con una broncodilatazione normale ai beta-agonisti per inalazione.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia di Gilenya è stata dimostrata in due studi che hanno valutato la somministrazione di fingolimod 0,5 mg e 1,25 mg una volta al giorno in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR). In entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti che avevano avuto ≥ 2 recidive nei 2 anni precedenti o ≥1 recidiva nell'anno precedente. Il punteggio nella Expanded Disability Status Scale (EDSS) era di 0-5,5. Un terzo studio condotto nella stessa popolazione di pazienti è stato completato dopo la registrazione di Gilenya.

Nello studio D2301 (FREEDOMS) di fase III, della durata di 2 anni, randomizzato e controllato in doppio cieco contro placebo, sono stati inclusi 1272 pazienti (n=425 trattati con fingolimod 0,5 mg, 429 con fingolimod 1,25 mg, 418 con placebo). I valori mediani delle caratteristiche basali erano: età 37 anni, durata della malattia 6,7 anni, punteggio EDSS pari a 2,0. I risultati sono presentati nella Tabella 1. Non ci sono state differenze significative tra le dosi 0,5 mg e 1,25 mg relativamente a tutti gli endpoint.

Tabella 1: Studio D2301 (FREEDOMS): Principali risultati

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Endpoint clinici
Tasso annualizzato di ricaduta (endpoint primario)	0,18**	0,40
Percentuale di pazienti liberi da ricadute a 24 mesi	70%**	46%
Proporzione di pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 mesi†	17%	24%
Hazard Ratio (IC al 95%)	0,70 (0,52-0,96)*
Endpoint misurati mediante RM
Numero mediano (medio) di lesioni in T2, nuove o ingranditesi in T2 in 24 mesi	0,0 (2,5)**	5,0 (9,8)
Numero mediano (medio) di lesioni ipercaptanti gadolinio a 24 mesi	0,0 (0,2)**	0,0 (1,1)
Mediana (media) della variazione percentuale del volume cerebrale in 24 mesi	-0,7 (-0,8)**	-1,0 (-1,3)

† Progressione della disabilità definita come incremento di 1 punto della EDSS confermato a 3 mesi

** p

Tutti gli endpoint clinici sono stati valutati mediante analisi intent-to-treat. Le analisi relative ai dati di risonanza magnetica hanno utilizzato i dataset valutabili.

I pazienti che avevano completato la fase core dello studio FREEDOMS di 24 mesi sono potuti entrare nella fase di estensione in cieco per la dose (D2301E1) e ricevere fingolimod. In totale sono entrati 920 pazienti (n=331 hanno continuato alla dose di 0,5 mg, 289 alla dose di 1,25 mg, 155 sono passati da placebo a 0,5 mg e 145 da placebo a 1,25 mg). Dopo 12 mesi (mese 36), 856 pazienti (93%) erano ancora arruolati. Tra il 24° e il 36° mese, il tasso annualizzato di ricaduta (ARR) per i pazienti in trattamento con fingolimod 0,5 mg nella fase core dello studio e che avevano continuato alla stessa dose (0,5 mg) era 0,17 (0,21 nella fase core dello studio). Il tasso annualizzato di ricaduta per i pazienti che erano passati da placebo a fingolimod 0,5 mg era 0,22 (0,42 nella fase core dello studio).

Si sono ottenuti risultati simili in uno studio di fase III, della durata di 2 anni, randomizzato e controllato in doppio cieco verso placebo (D2309; FREEDOMS 2) condotto in 1.083 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (n=358 trattati con fingolimod 0,5 mg, 370 con fingolimod 1,25 mg, 355 con placebo). I valori mediani delle caratteristiche basali erano: età 41 anni, durata della malattia 8,9 anni, punteggio EDSS pari a 2,5.

Tabella 2: Studio D2309 (FREEDOMS 2): Principali risultati

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Endpoints clinici
Tasso annualizzato di ricaduta (endpoint primario)	0,21**	0,40
Percentuale di pazienti liberi da ricadute a 24 mesi	71,5%**	52,7%
Proporzione di pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 mesi†	25%	29%
Hazard Ratio (IC al 95%)	0,83 (0,61-1,12)
Endpoint misurati mediante RM
Numero mediano (medio) di lesioni in T2, nuove o ingranditesi in T2 in 24 mesi	0,0 (2,3)**	4,0 (8,9)
Numero mediano (medio) di lesioni ipercaptanti gadolinio a 24 mesi	0,0 (0,4)**	0,0 (1,2)
Mediana (media) della variazione percentuale del volume cerebrale in 24 mesi	-0,71 (-0,86)**	-1,02 (-1,28)

† Progressione della disabilità definita come incremento di 1 punto della EDSS confermato a 3 mesi

** p

Tutti gli endpoint clinici sono stati valutati mediante analisi intent-to-treat. Le analisi relative ai dati di risonanza magnetica hanno utilizzato i dataset valutabili.

Nello studio D2302 (TRANSFORMS) di fase III, della durata di 1 anno, randomizzato, controllato in doppio cieco e double-dummy verso farmaco attivo (interferone beta-1α) sono stati inclusi 1280 pazienti (n=429 trattati con fingolimod 0,5 mg, 420 con fingolimod 1,25 mg, 431 con iniezione intramuscolo di interferone beta-1α alla dose di 30 mcg una volta alla settimana). I valori mediani delle caratteristiche basali erano: età 36 anni, durata della malattia 5,9 anni, punteggio EDSS pari a 2,0. I risultati dello studio sono presentati nella Tabella 3. Non vi è stata alcuna differenza significativa tra le dosi di 0,5 mg e 1,25 mg relativamente agli endpoint dello studio.

Tabella 3: Studio D2302 (TRANSFORMS): Principali risultati

	Fingolimod 0,5 mg	Interferone beta- 1α, 30 mcg
Endpoint clinici
Tasso annualizzato di ricaduta (endpoint primario)	0,16**	0,33
Percentuale di pazienti liberi da ricadute a 12 mesi	83%**	71%
Proporzione di pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 mesi†	6%	8%
Hazard Ratio (IC al 95% CI)	0,71 (0,42-1,21)
Endpoint misurati mediante RM
Numero mediano (medio) di lesioni in T2, nuove o ingranditesi in 12 mesi	0,0 (1,7)*	1,0 (2,6)
Numero mediano (medio) di lesioni ipercaptanti gadolinio a 12 mesi	0,0 (0,2)**	0,0 (0,5)
Mediana (media) della variazione percentuale del volume cerebrale in 12 mesi del volume cerebrale	-0,2 (-0,3)**	-0,4 (-0,5)

† Progressione della disabilità definita come incremento di 1 punto della EDSS confermato a 3 mesi

** p

Tutti gli endpoint clinici sono stati valutati mediante analisi intent-to-treat. Le analisi relative ai dati di risonanza magnetica hanno utilizzato i dataset valutabili.

I pazienti che avevano completato la fase core dello studio TRANSFORMS di 12 mesi sono potuti entrare nella fase di estensione in cieco per la dose (D2302E1) e ricevere fingolimod. In totale sono entrati 1.030 pazienti, tuttavia 3 di questi non hanno ricevuto il trattamento (n=356 hanno continuato alla dose di 0,5 mg, 330 alla dose di 1,25 mg, 167 sono passati da interferone beta-1α a 0,5 mg e 174 da interferone beta-1α a 1,25 mg). Dopo 12 mesi (mese 24), 882 pazienti (86%) erano ancora arruolati. Tra il 12° e il 24° mese, il tasso annualizzato di ricaduta (ARR) per i pazienti in trattamento con fingolimod 0,5 mg nella fase core dello studio e che avevano continuato alla stessa dose (0,5 mg) era 0,20 (0,19 nella fase core dello studio). Il tasso annualizzato di ricaduta per i pazienti che erano passati da interferone beta-1α a fingolimod 0,5 mg era 0,33 (0,48 nella fase core dello studio).

I risultati raggruppati degli studi D2301 e D2302 hanno evidenziato una riduzione coerente e statisticamente significativa rispetto al controllo del tasso annualizzato di ricaduta nei sottogruppi definiti da sesso, età, precedente terapia per la sclerosi multipla, attività della malattia o disabilità al basale.

Ulteriori analisi dei risultati degli studi clinici dimostrano effetti significativi del trattamento in sottogruppi di pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività.

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Gilenya in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la sclerosi multipla (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

05.2 Proprieta' farmacocinetiche

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti nei volontari sani, nei pazienti sottoposti a trapianto renale e nei pazienti con sclerosi multipla.

Il metabolita farmacologicamente attivo responsabile dell'efficacia è fingolimod fosfato.

Assorbimento

L'assorbimento di fingolimod avviene lentamente (Tmax di 12-16 ore) ed è esteso (≥85%). La biodisponibilità assoluta apparente a seguito di somministrazione orale è del 93% (intervallo di confidenza: 79-111%). Le concentrazioni ematiche allo steady-state sono raggiunte nell'arco di 1-2 mesi dopo la somministrazione di dosi singole giornaliere di fingolimod e i livelli allo steady-state sono circa 10 volte superiori a quelli riscontrati con la dose iniziale.

L'assunzione di cibo non modifica il valore della concentrazione di picco (Cmax) o l'esposizione sistemica (AUC) di fingolimod. La Cmax di fingolimod fosfato è risultata lievemente aumentata del 34% mentre l'AUC è rimasta inalterata. Pertanto Gilenya può essere assunto indifferentemente a stomaco pieno o vuoto (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Fingolimod si distribuisce rapidamente nei globuli rossi, ed è presente nell'86% delle cellule ematiche. Fingolimod fosfato ha una distribuzione nei globuli rossi inferiore del 17%. Il legame con le proteine plasmatiche di fingolimod e fingolimod fosfato è elevato (>99%).

Fingolimod si distribuisce estesamente nei tessuti con un volume di distribuzione di circa 1.200±260 litri.

Biotrasformazione

Nell'uomo fingolimod è metabolizzato mediante fosforilazione stereoselettiva reversibile con formazione dell'enantiomero (S) farmacologicamente attivo di fingolimod fosfato. Fingolimod è eliminato mediante biotrasformazione ossidativa, catalizzata principalmente dal CYP4F2 e forse da altri isoenzimi, e successiva degradazione a metaboliti inattivi, simile a quella degli acidi grassi. È stata anche osservata la formazione di analoghi ceramidici non polari farmacologicamente inattivi di fingolimod. Il principale enzima coinvolto nel metabolismo di fingolimod è parzialmente identificato e potrebbe essere il CYP4F2 o il CYP3A4.

In seguito a singola somministrazione orale di fingolimod [14C], i principali componenti correlati a fingolimod, rilevati nel sangue dal loro contributo all'AUC fino a 34 giorni dopo la somministrazione sul totale di componenti radiomarcati, sono fingolimod stesso (23%), fingolimod fosfato (10%) e alcuni metaboliti inattivi (M3 metabolita acido carbossilico (8%), M29 ceramide metabolita (9%) e M30 ceramide metabolita (7%)).

Eliminazione

La clearance ematica di fingolimod è 6,3±2,3 l/ore e l'emivita terminale media di eliminazione (t1/2) è di 6-9 giorni. I livelli ematici di fingolimod e di fingolimod fosfato diminuiscono in paralello nella fase terminale, determinando così emivite simili per entrambe le molecole.

Dopo somministrazione orale circa l'81% della dose viene escreta lentamente nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi. Fingolimod e fingolimod fosfato non sono escreti inalterati nelle urine ma sono presenti come maggiori componenti nelle feci, con quantità che rappresentano ciascuno meno del 2,5% della dose. Dopo 34 giorni il recupero della dose somministrata è pari all'89%.

Linearità

Le concentrazioni di fingolimod e fingolimod fosfato aumentano in modo apparentemente proporzionale alla dose dopo somministrazioni ripetute di singole dosi giornaliere di 0,5 mg o 1,25 mg.

Caratteristiche in popolazioni specifiche

La farmacocinetica di fingolimod e di fingolimod fosfato non presenta differenze tra maschi e femmine, in pazienti di diversa origine etnica o in pazienti affetti da compromissione renale di grado da lieve a grave.

In soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (classi Child-Pugh A, B e C) non è stata osservata alcuna modifica nella Cmax di fingolimod, mentre l'AUC di fingolimod è aumentata rispettivamente del 12%, del 44% e del 103%. In pazienti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C) la Cmax di fingolimod fosfato è diminuita del 22% e l'AUC non è risultata sostanzialmente modificata. La farmacocinetica di fingolimod fosfato non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. L'emivita di eliminazione apparente di fingolimod è rimasta invariata nei soggetti con compromissione epatica lieve, mentre è risultata aumentata di circa il 50% nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Fingolimod non deve essere utilizzato in pazienti con grave compromissione epatica (classe Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.3). La terapia con fingolimod deve essere iniziata con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (vedere paragrafo 4.2).

L'esperienza clinica e i dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati. Gilenya deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

I dati derivanti da uno studio nel trapianto renale che ha incluso 7 bambini di età superiore a 11 anni sono limitati (studio FTY720A0115). Il confronto di questi dati con quelli di volontari adulti sani è di scarsa rilevanza e non si possono trarre conclusioni significative per quanto riguarda le proprietà farmacocinetiche di fingolimod nei bambini.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo preclinico di sicurezza di fingolimod è stato valutato in topi, ratti, cani e scimmie. I principali organi bersaglio sono stati il sistema linfoide (linfopenia e atrofia linfoide), i polmoni (aumento di peso, ipertrofia della muscolatura liscia a livello della giunzione bronchiolo-alveolare), e in varie specie il cuore (effetto cronotropo negativo, aumento della pressione sanguigna, cambiamenti perivascolari e degenerazione del miocardio); in uno studio a 2 anni fingolimod è risultato attivo sui vasi sanguigni (vasculopatia) solo nel ratto a dosi di 0,15 mg/kg e superiori, equivalenti a circa 4 volte l'esposizione umana sistemica (AUC) ad una dose giornaliera di 0,5 mg.

Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata osservata in uno studio della durata di 2 anni effettuato sui ratti con dosi orali di fingolimod fino alla dose massima tollerata di 2,5 mg/kg, che rappresenta un margine di circa 50 volte l'esposizione umana sistemica (AUC) alla dose di 0,5 mg. Tuttavia, in uno studio a 2 anni nei topi è stata osservata una maggiore incidenza di linfoma maligno a dosi di 0,25 mg/kg e superiori, equivalente a circa 6 volte l'esposizione umana sistemica (AUC) ad una dose giornaliera di 0,5 mg.

Negli studi animali fingolimod non è risultato essere mutageno o clastogeno.

Fingolimod non ha avuto alcun effetto sul numero/motilità degli spermatozoi o sulla fertilità di ratti maschi e femmine fino alla dose massima testata (10 mg/kg), che rappresenta un margine di circa 150 volte l'esposizione umana sistemica (AUC) ad una dose giornaliera di 0,5 mg.

Fingolimod si è dimostrato teratogeno nel ratto, quando somministrato a dosi di 0,1 mg/kg o superiori. Le malformazioni viscerali fetali più comuni includono tronco arterioso persistente e difetto del setto ventricolare. Il potenziale teratogeno nel coniglio non può essere completamente valutato, tuttavia si sono osservati aumento della mortalità embrio-fetale a dosi di 1,5 mg/kg e superiori, e diminuzione dei feti vitali così come ritardo nella crescita fetale a dosi di 5 mg/kg.

Nei ratti la sopravvivenza della generazione F1 dei cuccioli è risultata diminuita nel primo periodo dopo il parto a dosi che non avevano causato tossicità nella madre. Tuttavia, la generazione F1 non ha risentito del trattamento con fingolimod per quanto riguarda il peso corporeo, lo sviluppo, il comportamento e la fertilità.

Fingolimod è stato escreto nel latte di animali trattati durante l'allattamento. Fingolimod e i suoi metaboliti hanno attraversato la barriera placentare in coniglie gravide.

Valutazione del Rischio Ambientale (Environmental Risk Assessment, ERA)

Non è previsto alcun rischio per l'ambiente dovuto all'uso di Gilenya da parte di pazienti con sclerosi multipla recidivante.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Contenuto della capsula:

Magnesio stearato

Mannitolo

Involucro della capsula:

Ferro ossido giallo (E172)

Titanio diossido (E171)

Gelatina

Inchiostro:

Lacca (E904)

Alcool disidratato

Alcool isopropilico

Alcool butilico

Glicole propilenico

Acqua depurata

Ammoniaca soluzione concentrata

Potassio idrossido

Ferro ossido nero (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Titanio diossido (E171)

Dimeticone

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Confezioni contenenti 7, 28 o 98 capsule rigide o confezioni multiple contenenti 84 (3 confezioni da 28) in blister in PVC/PVDC/alluminio.

Confezioni contenenti 7 x 1 capsule rigide in blister divisibili per dose unitaria in PVC/PVDC/alluminio.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/677/001-006

040949012

040949024

040949036

040949048

040949051

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

17.03.2011

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Giugno 2014

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ