Exelon - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Exelon? A cosa serve?

Exelon contiene il principio attivo rivastigmina.

Rivastigmina appartiene ad una classe di sostanze denominate inibitori delle colinesterasi. Nei pazienti con demenza di Alzheimer o demenza associata alla malattia di Parkinson, alcune cellule del cervello muoiono, determinando bassi livelli di acetilcolina (una sostanza che permette alle cellule nervose di comunicare tra loro). Rivastigmina agisce bloccando gli enzimi che decompongono l'acetilcolina: acetilcolinesterasi e butirrilcolinesterasi. Bloccando questi enzimi, Exelon fa aumentare i livelli di acetilcolina nel cervello, migliorando i sintomi della malattia di Alzheimer o della demenza associata alla malattia di Parkinson.

Exelon è utilizzato per il trattamento di pazienti adulti con demenza di Alzheimer di grado da lieve a moderato, un disturbo progressivo del sistema nervoso centrale che gradualmente interessa la memoria, la capacità di apprendimento e il comportamento. Le capsule rigide e la soluzione orale sono anche utilizzate per il trattamento della demenza in pazienti adulti con malattia di Parkinson.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Exelon

Non prenda Exelon

• se è allergico a rivastigmina (il principio attivo di Exelon) o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
• se usando il cerotto ha avuto una reazione cutanea che si estendeva oltre la zona in cui era stato applicato il cerotto, se ha avuto una reazione locale più intensa (come vescicole, aumento dell'infiammazione cutanea, gonfiore) che non migliorava nelle 48 ore successive alla rimozione del cerotto.

Se questo è il suo caso, informi il medico e non prenda Exelon.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Exelon

Si rivolga al medico prima di prendere Exelon:

• se ha oppure ha già avuto irregolarità del battito cardiaco.
• se ha oppure ha già avuto un'ulcera allo stomaco in fase attiva.
• se ha oppure ha già avuto difficoltà ad urinare.
• se ha oppure ha già avuto convulsioni.
• se ha oppure ha già avuto asma o gravi disturbi respiratori.
• se ha oppure ha già avuto alterazioni della funzionalità renale.
• se ha oppure ha già avuto alterazioni della funzionalità del fegato.
• se soffre di tremori.
• se pesa poco.
• se manifesta disturbi gastrointestinali come sensazione di nausea, vomito e diarrea. Se il vomito e la diarrea sono persistenti potrebbe disidratarsi (perdita eccessiva di liquidi).

Se si riconosce in una di queste situazioni, il medico potrà visitarla con maggior frequenza durante la terapia con questo medicinale.

Se non ha assunto Exelon per parecchi giorni, consulti il medico prima di riprendere il trattamento.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Exelon nella popolazione pediatrica nel trattamento della malattia di Alzheimer.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Exelon

Altri medicinali e Exelon

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica. Exelon non deve essere somministrato insieme ad altri medicinali che hanno effetti simili.

Exelon può interferire con i medicinali anticolinergici (medicinali utilizzati per alleviare crampi o spasmi allo stomaco, per il trattamento del morbo di Parkinson o per prevenire il mal di viaggio).

Se si deve sottoporre ad un intervento chirurgico ed è in terapia con Exelon, informi il medico prima di essere sottoposto ad anestesia, poichè Exelon può far aumentare gli effetti di alcuni miorilassanti durante l'anestesia.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Se è in stato di gravidanza, i benefici dell'uso di Exelon devono essere valutati in confronto ai possibili effetti sul nascituro. Exelon non deve essere usato in gravidanza se non strettamente necessario.

Non deve allattare durante il trattamento con Exelon.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Il medico le dirà se la malattia le permette di guidare e di utilizzare macchinari con un certo grado di sicurezza. Exelon può causare capogiri e sonnolenza, soprattutto all'inizio del trattamento o quando si aumenta la dose. Se le gira la testa o si sente assonnato, non guidi, non usi macchinari e non svolga qualsiasi altra attività che richiede vigilanza.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Exelon: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente quanto riportato in questo foglio e le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico, il farmacista o l'infermiere.

Come iniziare il trattamento

Il medico le dirà quale dose di Exelon prendere.

• Il trattamento inizia generalmente con una dose bassa.
• Il medico aumenterà lentamente la dose sulla base della risposta al trattamento.
• La dose più alta che può essere presa è 6,0 mg due volte al giorno.

Il medico controllerà regolarmente se il medicinale sta funzionando.

Il medico terrà anche sotto controllo il suo peso mentre sta prendendo questo medicinale.

Se non ha preso Exelon per parecchi giorni, consulti il medico prima di riprendere il trattamento.

Assunzione del medicinale

• Informi la persona che si sta prendendo cura di lei di essere in trattamento con Exelon.
• Per trarre vantaggio dal trattamento, prenda il medicinale tutti i giorni.
• Prenda Exelon due volte al giorno, alla mattina e alla sera, con del cibo.
• Assuma le capsule intere con una bevanda.
• Non apra o rompa le capsule.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Exelon

Se prende più Exelon di quanto deve

Se per errore prende più Exelon di quanto deve, informi il medico. Potrebbe aver bisogno di cure mediche. Alcune persone che per errore hanno preso una quantità eccessiva di Exelon hanno manifestato sensazione di nausea, vomito, diarrea, pressione alta ed allucinazioni. Possono anche verificarsi rallentamento del battito cardiaco e svenimenti.

Se dimentica di prendere Exelon

Se scopre di aver dimenticato di prendere la dose di Exelon, aspetti e prenda la dose seguente all'orario previsto. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Exelon

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Gli effetti indesiderati possono essere più frequenti quando si inizia a prendere il medicinale o quando si aumenta la dose. Generalmente gli effetti indesiderati scompariranno lentamente man mano che il corpo si abitua al medicinale.

Molto comune (può interessare più di 1 individuo su 10)

• Sensazione di capogiri
• Perdita di appetito
• Disturbi allo stomaco come sensazione di nausea, vomito, diarrea

Comune (può interessare fino a 1 individuo su 10)

• Ansietà
• Sudorazione
• Mal di testa
• Bruciore di stomaco
• Perdita di peso
• Mal di stomaco
• Sensazione di agitazione
• Sensazione di stanchezza o debolezza
• Sensazione generale di malessere
• Tremori o sensazione di confusione

Non comune (può interessare fino a 1 individuo su 100)

• Depressione
• Disturbi del sonno
• Svenimenti o cadute accidentali
• Cambiamenti nel funzionamento del fegato

Raro (può interessare fino a 1 individuo su 1.000)

• Dolore al petto
• Eruzione cutanea, prurito
• Convulsioni
• Ulcera allo stomaco o all'intestino

Molto raro (può interessare fino a 1 individuo su 10.000)

• Pressione sanguigna alta
• Infezione delle vie urinarie
• Vedere cose che non ci sono (allucinazioni)
• Disturbi del ritmo cardiaco, come battito cardiaco veloce o lento
• Sanguinamento dell'intestino - si manifesta con la presenza di sangue nelle feci o nel vomito
• Infiammazione del pancreas - si manifesta con forte dolore alla parte superiore dello stomaco, spesso accompagnato da sensazione di nausea o vomito
• I segni della malattia di Parkinson peggiorano o si sviluppano sintomi simili - come ad esempio rigidità muscolare, difficoltà nell'effettuare movimenti

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

• Forte vomito che può portare alla rottura del tratto che unisce la bocca allo stomaco (esofago)
• Disidratazione (perdita eccessiva di liquidi)
• Disturbi al fegato (colorazione gialla della pelle e della parte bianca dell'occhio, anomala colorazione scura delle urine o nausea inspiegabile, vomito, stanchezza e perdita di appetito)
• Aggressività, sensazione di irrequietezza
• Battito cardiaco irregolare

Pazienti con demenza e con malattia di Parkinson

Questi pazienti manifestano più frequentemente alcuni effetti indesiderati. Essi accusano anche alcuni effetti indesiderati aggiuntivi:

Molto comune (può interessare più di 1 individuo su 10)

• Tremori
• Svenimenti
• Cadute accidentali

Comune (può interessare fino a 1 individuo su 10)

• Ansia
• Sensazione di irrequietezza
• Battito cardiaco lento e veloce
• Disturbi del sonno
• Eccessiva salivazione e disidratazione
• Inusuale rallentamento dei movimenti o movimenti che non si riescono a controllare
• I segni della malattia di Parkinson peggiorano o si sviluppano sintomi simili - come ad esempio rigidità muscolare, difficoltà nell'effettuare movimenti e debolezza muscolare

Non comune (può interessare fino a 1 individuo su 100)

• Battito cardiaco irregolare e scarso controllo dei movimenti

Altri effetti indesiderati osservati con Exelon cerotti transdermici e che possono manifestarsi con le capsule:

Comune (può interessare fino a 1 individuo su 10)

• Febbre
• Grave confusione
• Perdita di appetito
• Incontinenza urinaria (incapacità a trattenere adeguatamente l'urina)

Non comune (può interessare fino a 1 individuo su 100)

• Iperattività (elevato livello di attività, irrequietezza)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

• Reazioni allergiche al sito di applicazione del cerotto, come vescicole o infiammazione della pelle

Se si dovesse verificare uno qualsiasi di questi sintomi, contatti il medico perchè potrebbe aver bisogno di assistenza medica.

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere.

Scadenza e Conservazione

• Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola dopo Scad.. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.
• Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
• Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene Exelon

• Il principio attivo è rivastigmina idrogeno tartrato.
• Gli altri componenti sono ipromellosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, silice precipitata, gelatina, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), titanio diossido (E171) e gommalacca.

Ciascuna capsula di Exelon 1,5 mg contiene 1,5 mg di rivastigmina.

Ciascuna capsula di Exelon 3,0 mg contiene 3,0 mg di rivastigmina.

Ciascuna capsula di Exelon 4,5 mg contiene 4,5 mg di rivastigmina.

Ciascuna capsula di Exelon 6,0 mg contiene 6,0 mg di rivastigmina.

Descrizione dell'aspetto di Exelon e contenuto della confezione

• Exelon 1,5 mg capsule rigide, che contiene una polvere da quasi bianca a leggermente gialla, ha una testa gialla ed un corpo giallo, con una scritta rossa "EXELON 1,5 mg" sul corpo.
• Exelon 3,0 mg capsule rigide, che contiene una polvere da quasi bianca a leggermente gialla, ha una testa arancione ed un corpo arancione, con una scritta rossa "EXELON 3 mg" sul corpo.
• Exelon 4,5 mg capsule rigide, che contiene una polvere da quasi bianca a leggermente gialla, ha una testa rossa ed un corpo rosso, con una scritta bianca "EXELON 4,5 mg" sul corpo.
• Exelon 6,0 mg capsule rigide, che contiene una polvere da quasi bianca a leggermente gialla, ha una testa rossa ed un corpo arancione, con una scritta rossa "EXELON 6 mg" sul corpo.

Exelon capsule rigide sono confezionate in blister disponibili in tre diversi astucci (28, 56 o 112 capsule) e in flaconi di plastica da 250 capsule, ma è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ulteriori informazioni su Exelon sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

EXELON 3,0 MG

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna capsula contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 3,0 mg di rivastigmina.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Capsule rigide.

Polvere da quasi bianco a giallo pallido in una capsula con corpo di colore arancione e testa di colore arancione, con il marchio "EXELON 3 mg" di colore rosso sul corpo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer da lieve a moderatamente grave.

Trattamento sintomatico della demenza da lieve a moderatamente grave in pazienti con malattia di Parkinson idiopatica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e terapia della demenza di Alzheimer o della demenza associata alla malattia di Parkinson. La diagnosi deve essere effettuata in accordo con le attuali linee guida. La terapia con rivastigmina deve essere iniziata solo se è disponibile un "caregiver" (colui che assiste abitualmente il paziente) che controlli regolarmente l'assunzione del medicinale da parte del paziente.

La rivastigmina va somministrata due volte al giorno, a colazione e a cena. Le capsule vanno deglutite intere.

Dose iniziale

1,5 mg due volte al giorno.

Titolazione del dosaggio:

La dose iniziale è di 1,5 mg due volte al giorno. Se questa dose risulta ben tollerata per almeno due settimane di trattamento, potrà essere aumentata a 3 mg due volte al giorno. Successivi aumenti a 4,5 e poi a 6 mg due volte al giorno dovranno sempre basarsi sulla buona tollerabilità, per almeno due settimane, della dose in corso di somministrazione.

Se durante il trattamento compaiono reazioni avverse (es. nausea, vomito, dolore addominale, perdita dell'appetito), perdita di peso o peggioramento dei sintomi extrapiramidali (es. tremore) nei pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson, queste potrebbero rispondere alla sospensione di una o più dosi del medicinale. In caso di persistenza delle reazioni avverse la dose giornaliera deve essere temporaneamente ridotta alla dose precedente ben tollerata, oppure può essere interrotto il trattamento.

Dose di mantenimento:

La dose efficace è da 3 a 6 mg due volte al giorno; per raggiungere il massimo beneficio terapeutico i pazienti devono essere mantenuti al più alto dosaggio ben tollerato. La dose massima raccomandata è di 6 mg due volte al giorno.

Il trattamento di mantenimento puo' essere continuato fino a quando sia riscontrabile un beneficio terapeutico. Pertanto il beneficio clinico della rivastigmina deve essere rivalutato regolarmente, in particolare per i pazienti trattati con dosi inferiori a 3 mg due volte al giorno. Se dopo 3 mesi di terapia con la dose di mantenimento il peggioramento dei sintomi della demenza non viene influenzato positivamente, il trattamento deve essere interrotto. Anche nel caso in cui non sia più riscontrabile un effetto terapeutico, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento. La risposta individuale alla rivastigmina non è prevedibile. Comunque maggiore effetto terapeutico è stato riscontrato nei pazienti con demenza di grado moderato con malattia di Parkinson. Alla stessa maniera un più ampio effetto è stato osservato nei pazienti con malattia di Parkinson con allucinazioni visive (vedere paragrafo 5.1).

Non è stato studiato l'effetto terapeutico in studi clinici controllati verso placebo della durata di oltre 6 mesi.

Reintroduzione della terapia:

Se si interrompe il trattamento per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giorno. La titolazione del dosaggio deve poi essere eseguita come descritto sopra.

Insufficienza renale e epatica:

A causa dell'aumentata esposizione al medicinale, in caso di insufficienza renale moderata o compromissione epatica lieve o moderata, la posologia deve essere accuratamente titolata a seconda della tollerabilità individuale (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3).

Uso nei bambini:

L'uso di rivastigmina non è raccomandato nei bambini.

04.3 Controindicazioni

L'assunzione di questo medicinale è controindicata nei pazienti con:

ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati del carbammato o ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione;

grave compromissione della funzionalità epatica, poichè il medicinale non è stato studiato in questa popolazione.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

L'incidenza e la gravità delle reazioni avverse generalmente aumenta con le dosi più alte. Se si interrompe il trattamento per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giorno per ridurre il rischio di reazioni avverse (es. vomito).

Titolazione del dosaggio: subito dopo l'aumento della dose sono state osservate reazioni avverse (es. ipertensione e allucinazioni in pazienti con demenza di Alzheimer e peggioramento dei sintomi extrapiramidali, in particolare tremore, in pazienti con demenza associata a malattia di Parkinson). Queste possono essere sensibili ad una riduzione della dose. In altri casi, la somministrazione di Exelon è stata interrotta (vedere paragrafo 4.8). Disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito, si possono verificare in modo particolare all'inizio del trattamento e/o in occasione di incrementi posologici. Queste reazioni avverse si verificano più frequentemente nelle donne. I pazienti con malattia di Alzheimer tendono a perdere peso. L'uso degli inibitori delle colinesterasi, rivastigmina compresa, è stato associato a perdita di peso in questi pazienti. Durante la terapia il peso corporeo dei pazienti deve essere controllato.

Qualora si verificassero, in associazione al trattamento con rivastigmina, episodi di vomito di grado severo, si deve procedere con opportuni aggiustamenti della dose come raccomandato al paragrafo 4.2. Alcuni episodi di vomito di grado severo sono stati accompagnati da rottura esofagea (vedere paragrafo 4.8). Tali episodi si sono verificati in particolare dopo incrementi del dosaggio di rivastigmina o dopo la somministrazione di alte dosi.

Si deve prestare attenzione alla somministrazione di rivastigmina in pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8).

La rivastigmina può provocare un aumento delle secrezioni acide gastriche. È consigliabile particolare prudenza nel trattamento di pazienti con ulcera gastrica o duodenale in fase attiva o in pazienti predisposti.

Gli inibitori delle colinesterasi devono essere prescritti con cautela a pazienti con anamnesi positiva di asma o broncopneumopatia ostruttiva.

I colinomimetici possono causare o aggravare ostruzioni urinarie e crisi convulsive. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti predisposti a questo tipo di disturbi. L'impiego di rivastigmina in pazienti con grave demenza di Alzheimer o demenza associata alla malattia di Parkinson, in altri tipi di demenza, o in altri tipi di disturbi della memoria (es. declino cognitivo correlato all'età) non è stato oggetto di studio, e pertanto si sconsiglia l'uso in queste popolazioni di pazienti.

Come altri colinomimetici, la rivastigmina può aggravare o indurre sintomi extrapiramidali. Un peggioramento (comprendente bradicinesia, discinesia, andatura anormale) ed un'aumentata incidenza o gravità del tremore sono stati osservati in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson (vedere paragrafo 4.8). Tali eventi possono, in alcuni casi, portare alla sospensione di rivastigmina (es. interruzione causata dal tremore nell'1,7% dei pazienti con rivastigmina verso 0% in placebo). Si raccomanda il monitoraggio clinico per queste reazioni avverse.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Essendo un inibitore della colinesterasi, la rivastigmina può aumentare gli effetti dei miorilassanti di tipo succinilcolinico durante l'anestesia. Si raccomanda cautela nella scelta degli anestetici. Se necessario, si possono prendere in considerazione aggiustamenti della dose o la sospensione temporanea del trattamento.

Per i suoi effetti farmacodinamici, la rivastigmina non va somministrata in associazione con altre sostanze colinomimetiche; essa può interferire con l'attività di medicinali anticolinergici. In studi su volontari sani nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata fra rivastigmina e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina. L'aumento del tempo di protrombina indotto da farfari non è modificato dalla somministrazione di rivastigmina. Con la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca. Considerando il suo metabolismo, appaiono improbabili interazioni farmacometaboliche con altri medicinali, sebbene la rivastigmina possa inibire il metabolismo di altre sostanze mediato dalle butirrilcolinesterasi.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Per rivastigmina non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embriofetale in ratti e conigli, ad eccezione delle dosi alle quali si è manifestata tossicità nella madre. In studi peri-postnatali nel ratto, è stato osservato un aumento del tempo di gestazione. Rivastigmina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Negli animali, la rivastigmina viene escreta nel latte. Non è noto se la rivastigmina sia escreta nel latte umano e quindi le donne trattate con rivastigmina non devono allattare.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

La malattia di Alzheimer può causare una graduale perdita della capacità di guidare o compromettere l'abilità di usare macchinari. Inoltre la rivastigmina può indurre vertigini e sonnolenza, soprattutto all'inizio del trattamento o in concomitanza con l'aumento della dose. Di conseguenza, rivastigmina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quindi la capacità dei pazienti con demenza trattati con rivastigmina di continuare a guidare o utilizzare macchine complesse deve essere abitualmente valutata dal medico curante.

04.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono di natura gastrointestinale e comprendono nausea (38%) e vomito (23%), soprattutto durante la fase di titolazione. Negli studi clinici le donne sono risultate più sensibili degli uomini alle reazioni gastrointestinali e alla perdita di peso. Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, si riferiscono a pazienti con demenza di Alzheimer trattati con Exelon.

Le reazioni avverse in Tabella 1 sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e per classe di frequenza. Le classi di frequenza sono definite utilizzando i seguenti parametri convenzionali: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100;

Tabella 1

Infezioni ed infestazioni
Molto raro	Infezioni urinarie
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Anoressia
Disturbi psichiatrici
Comune	Agitazione, confusione
Non comune	Insonnia, depressione
Molto raro	Allucinazioni
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Capogiri
Comune	Cefalea, sonnolenza, tremori
Non comune	Sincope
Raro	Crisi convulsive
Molto raro	Sintomi extrapiramidali (incluso un peggioramento della malattia di Parkinson)
Patologie cardiache
Raro	Angina pectoris
Molto raro	Aritmia cardiaca (es. bradicardia, blocco atrio-ventricolare, fibrillazione atriale e tachicardia)
Patologie vascolari
Molto raro	Ipertensione
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, vomito, diarrea
Comune	Dolore addominale e dispepsia
Raro	Ulcera gastrica e duodenale
Molto raro	Emorragia gastrointestinale, pancreatite
Non nota	Alcuni episodi di vomito di grado severo sono stati accompagnati da rottura esofagea (vedi paragrafo 4.4)
Patologie epatobiliari
Non comune	Alterazione dei test di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Aumento della sudorazione
Raro	Rash cutanei
Non nota	Prurito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Fatica ed astenia, malessere
Non comune	Cadute accidentali
Esami diagnostici
Comune	Perdita di peso

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate con Exelon cerotti transdermici: ansia, delirio, piressia (comune).

La Tabella 2 mostra le reazioni avverse segnalate in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson trattati con Exelon.

Tabella 2

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Anoressia, disidratazione
Disturbi psichiatrici
Comune	Insonnia, ansia, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Tremori
Comune	Capogiri, sonnolenza, cefalea, peggiora,emto della malattia di Parkinson, bradicinesia, discinesia
Non comune	Distonia
Patologie cardiache
Comune	Bradicardia
Non comune	Fibrillazione atriale, blocco atrioventricolare
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, vomito
Comune	Diarrea, dolore addominale e dispepsia, ipersecrezione salivare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Aumento della sudorazione
Patologie del tessuto muscolo scheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Rigidità muscolare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Fatica ed astenia, andatura anormale

Nella Tabella 3 sono elencati il numero e la percentuale dei pazienti che hanno partecipato ad uno specifico studio clinico della durata di 24 settimane, condotto in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson trattati con Exelon, in cui si sono verificati eventi avversi pre-definiti che potrebbero rispecchiare un peggioramento dei sintomi parkinsoniani.

Tabella 3

Eventi avversi pre-definiti che potrebbero rispecchiare un peggioramento dei sintomi parkinsoniani in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson	Exelon N (%)	Placebo N (%)
Totale pazienti studiati	362 (100)	179 (100)
Totale pazienti con eventi avversi pre-definiti	99 (27,3)	28 (15,6)
Tremore	37 (10,2)	7 (3,9)
Cadute	21 (5,8)	11 (6,1)
Malattia di Parkinson (peggioramento)	12 (3,3)	2 (1,1)
Ipersecrezione salivare	5 (1,4)	0
Discinesia	5 (1,4)	1 (0,6)
Parkinsonismo	8 (2,2)	1 (0,6)
Ipocinesia	1 (0,3)	0
Disturbi del movimento	1 (0,3)	0
Bradicinesia	9 (2,5)	3 (1,7)
Distonia	3 (0,8)	1 (0,6)
Andatura anormale	5 (1,4)	0
Rigidità muscolare	1 (0,3)	0
Disturbi dell'equilibrio	3 (0,8)	2 (1,1)
Rigidità muscolo-scheletrica	3 (0,8)	0
Irrigidimento	1 (0,3)	0
Disfunzioni motorie	1 (0,3)	0

04.9 Sovradosaggio

Sintomi:

La maggior parte degli episodi di sovradosaggio accidentale sono stati asintomatici e quasi tutti i pazienti interessati hanno proseguito il trattamento con rivastigmina. Nei casi di sovradosaggio sintomatico si sono osservati: nausea, vomito, diarrea, ipertensione o allucinazioni. A causa del noto effetto vagotonico degli inibitori delle colinesterasi sul battito cardiaco, si possono verificare episodi di bradicardia e/o sincope. Si è verificato un caso di ingestione di 46 mg; dopo un trattamento conservativo il paziente si è completamente ripreso in 24 ore.

Trattamento:

Poiché la rivastigmina ha una emivita plasmatica di circa 1 ora e la durata dell'inibizione dell'acetilcolinesterasi è di circa 9 ore, in caso di sovradosaggio asintomatico si raccomanda di non somministrare altre dosi di rivastigmina nelle successive 24 ore. Nei casi di sovradosaggio accompagnati da nausea e vomito gravi, si deve prendere in considerazione l'uso di antiemetici. In caso di comparsa di altra sintomatologia, si dovrà predisporre un opportuno trattamento sintomatico. Nei casi di grave sovradosaggio si può utilizzare atropina. Si raccomanda una dose iniziale di 0,03 mg/kg per via intravenosa di solfato di atropina, con successivi adeguamenti posologici conformemente alla risposta clinica. È sconsigliato l'uso di scopolamina come antidoto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: anticolinesterasici, codice ATC: N06DA03.

La rivastigmina è un inibitore dell'acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico, che facilita la neurotrasmissione colinergica rallentando l'inattivazione della acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici funzionalmente integri. La rivastigmina può quindi esercitare un miglioramento dei deficit cognitivi a mediazione colinergica nella demenza associata alla malattia di Alzheimer e alla malattia di Parkinson.

La rivastigmina interagisce con i suoi enzimi bersaglio formando un complesso a legame covalente che inattiva temporaneamente gli enzimi. Nei giovani volontrari sani, una dose orale di 3 mg riduce l'attività dell'acetilcolinesterasi (AChE) a livello del liquido cerebrospinale di circa il 40% nella prima ora e mezza dalla somministrazione. L'attività dell'enzima ritorna ai livelli basali dopo circa 9 ore dal raggiungimento dell'effetto inibitorio massimo. Nei pazienti con malattia di tipo Alzheimer, l'inibizione dell'AChE a livello del liquido cerebrospinale ad opera della rivastigmina è risultata dipendente dalla dose fino a 6 mg somministrata due volte al giorno, che è stata la massima dose testata. In 14 pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina l'inibizione dell'attività della butirrilcolinesterasi a livello del liquido cerebrospinale è risultata simile a quella osservata per l'AChE.

Studi clinici nella demenza di Alzheimer:

La valutazione dell'efficacia di rivastigmina è stata effettuata mediante l'uso di tre strumenti di valutazione indipendenti e dominio specifici, verificati ad intervalli regolari durante periodi di trattamento della durata di 6 mesi. Questi strumenti sono la ADAS-Cog (una valutazione della capacità cognitiva), la CIBIC-Plus (una valutazione globale del paziente da parte del medico considerando quanto riportato anche dal "caregiver"), e la PDS (una valutazione effettuata dal "caregiver" delle normali attività quotidiane quali l'igiene personale, la capacità di alimentarsi, di vestirsi, di effettuare faccende domestiche, di fare acquisti, il mantenimento della capacità di orientarsi nell'ambiente circostante come pure il coinvolgimento in attività relative alla gestione del denaro, ecc.). I pazienti studiati avevano un punteggio al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 24. I risultati dei pazienti con risposta clinicamente significativa, emersi dall'analisi combinata di due degli studi, a dose flessibile, su tre studi pivotal multicentrici della durata di 26 settimane, condotti in pazienti affetti da demenza di tipo Alzheimer di grado lieve o moderatamente grave sono indicati nella Tabella 4, riportata più oltre. In questi studi era stato definito a priori quale miglioramento rilevante dal punto di vista clinico un miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog, un miglioramento della CIBIC-Plus o un miglioramento di almeno il 10% della PDS.

Viene inoltre fornita, nella stessa tabella, una definizione a posteriori della risposta. La definizione secondaria della risposta richiedeva un miglioramento di 4 punti o più della ADAS-Cog, con nessun peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS. La dose media nei responders del gruppo 6-12 mg, corrispondente a questa definizione, era di 9,3 mg. È importante notare che le scale utilizzate in questa indicazione variano, e il confronto diretto dei risultati per agenti terapeutici differenti non è valido.

Tabella 4

	Pazienti con risposta clinicamente significativa (%)
	Intent to Treat		Ultima osservazione effettuata
Misurazione della risposta	Rivastigmina 6-12 mg N=473	Placrbo N=472	Rivastigmina 6-12 mg N=379	Placebo N=444
ADAS-Cog: miglioramento di almeno 4 punti	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: miglioramento	29***	18	32***	19
PDS: miglioramento di almeno il 10%	26***	17	30***	18
Miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog senza peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS	10*	6	12**	6

*p

Studi clinici nella demenza associata alla malattia di Parkinson:

L'efficacia della rivastigmina nella demenza associata alla malattia di Parkinson è stata dimostrata nella fase in doppio cieco di uno studio multicentrico, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, e nella sua estensione in aperto della durata di 24 settimane. I pazienti arruolati in questo studio avevano un punteggio al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 24. La valutazione dell'efficacia è stata effettuata mediante l'uso di due scale indipendenti, valutate ad intervalli regolari durante il periodo di trattamento della durata di 6 mesi, come riportato nella sottostante Tabella 5: la ADAS-Cog (una scala di valutazione della capacità cognitiva), e la valutazione generale ADCS-CGIC (una scala di valutazione globale del paziente da parte del medico).

Tabella 5

Demenza associata con la malattia di Parkinson	ADAS-Cog Exelon	ADAS-Cog Placebo	ADCS-CGIC Exelon	ADCS-CGIC Placebo
ITT + popolazione RDO	(n=329)	(n=161)	(n=329)	(n=165)
Media basale DS	23,8 ± 10,2	24,3 ± 10,5	n/a	n/a
Variazione media alla 24ma settimana DS	2,1 ± 8,2	-0,7 ± 7,5	3,8 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Differenza a terapia accomodata	2,881		n/a
P verso placebo			0,0072
ITT - popolazione LOCF	(n=287)	(n=154)	(n=289)	(n=158)
Media basale DS	24,0 ± 10,3	24,5 ± 10,6	n/a	n/a
Variazione media alla 24ma settimana DS	2,5 ± 8,4	-0,8 ± 7,5	3,7 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Differenza a terapia accomodata	3,541		n/a
P verso placebo			2

1 In base all'ANCOVA con il trattamento e il paese come fattori e la valutazione basale dell'ADASCog come covariata. Un cambiamento positivo indica miglioramento.

² Valori medi presentati per comodità, analisi per categorie eseguita con test di van Elteren ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

Sebbene l'effetto del trattamento sia stato dimostrato nella totalità della popolazione studiata, i dati suggeriscono che un effetto più ampio relativo al placebo è stato visto nel sottogruppo di pazienti con demenza di grado moderato associata alla malattia di Parkinson. Allo stesso modo è stato osservato un effetto più importante del trattamento in quei pazienti con allucinazioni visive (vedere Tabella 6).

Tabella 6

Demenza associata con la malattia di Parkinson	ADAS-Cog Exelon	ADAS-Cog Placebo	ADAS-Cog Exelon	ADAS-Cog Placebo
	Pazienti con allucinazioni visive		Pazienti senza allucinazioni visive
ITT + popolazione RDO	(n=107)	(n=60)	(n=220)	(n=101)
Media basale DS	25,4 ± 9,9	27,4 ± 10,4	23,1 ± 10,4	22,5 ± 10,1
Variazione media alla 24ma settimana DS	1,0 ± 9,2	-2,1 ± 8,3	2,6 ± 7,6	0,1 ± 6,9
Differenza a terapia accomodata	4,271		2,091
P verso placebo	0,0021		0,0151
	Pazienti con demenza di grado moderato (MMSE 10-17)		Pazienti con demenza di grado lieve (MMSE 10-24)
ITT - popolazione RDO	(n=87)	(n=44)	(n=237)	(n=115)
Media basale DS	32,6 ± 10,4	33,7 ± 10,3	20,6 ± 7,9	20,7 ± 7,9
Variazione media alla 24ma settimana DS	2,6 ± 9,4	-1,8 ± 7,2	1,9 ± 7,7	-0,2 ± 7,5
Differenza a terapia accomodata	4,731		2,141
P verso placebo	0,0021		0,0101

1 In base all'ANCOVA con il trattamento e il paese come fattori e la valutazione basale dell'ADASCog come covariata. Un cambiamento positivo indica miglioramento.

ITT: Intent-To-Treat: RDO: Retrieved Drop Outs

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento:

La rivastigmina viene assorbita in modo rapido e completo. Il picco delle concentrazioni nel plasma viene raggiunto entro 1 ora circa. Come conseguenza dell'interazione tra la rivastigmina ed il suo enzima bersaglio, l'aumento della biodisponibilità è circa 1,5 volte superiore rispetto a quello atteso con l'aumento della dose. Alla dose di 3 mg la biodisponibilità assoluta risulta del 36% ± 13% circa. L'assunzione di rivastigmina con il cibo ritarda l'assorbimento (tmax) di 90', riduce i valori di Cmax ed aumenta l'AUC di circa il 30%.

Distribuzione:

Circa il 40% di rivastigmina si lega alle proteine plasmatiche. Attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica e ha un volume apparente di distribuzione compreso tra 1,8 e 2,7 l/kg.

Metabolismo:

La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso (emivita plasmatica di circa 1 ora) nel metabolita decarbamilato, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi. In vitro, questo metabolita mostra un trascurabile effetto di inibizione dell'acetilcolinesterasi (citocromo P450 sono coinvolti in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina. Dopo somministrazione intravenosa di 0,2 mg la clearance totale plasmatica di rivastigmina è di circa 130 l/h e si riduce a 70 l/h dopo somministrazione intravenosa di 2,7 mg.

Escrezione:

Non è stata rilevata la rivastigmina immodificata nell'urina; l'escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione. Dopo la somministrazione di 14C-rivastigmina, l'eliminazione renale è risultata rapida e praticamente completa (>90%) nelle 24 ore. Meno dell'1% della dose somministrata viene escreto nelle feci. Non si evidenzia alcun accumulo di rivastigmina o del metabolita decarbamilato in pazienti con malattia di tipo Alzheimer.

Soggetti anziani:

Sebbene la biodisponibilità della rivastigmina sia maggiore nei soggetti anziani rispetto a volontari sani giovani, gli studi condotti su pazienti Alzheimer di età compresa fra 50 e 92 anni non hanno segnalato nessuna modifica della biodisponibilità con l'età.

Soggetti con compromissione della funzionalità epatica:

I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono ripettivamente del 60% circa e più di due volte superiori nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.

Soggetti con insufficienza renale:

I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono più di due volte superiori nei soggetti con insufficienza renale moderata rispetto ai soggetti sani: tuttavia i valori di Cmax e AUC della rivastigmina in soggetti con insufficienza renale grave non sono modificati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti, topi, cani hanno dimostrato effetti attribuibili soltanto ad un'eccessiva azione farmacologica. Non è stata osservata alcuna tossicità per gli organi bersaglio. A causa della sensibilità dei modelli animali usati non sono stati raggiunti margini di sicurezza relativi all'esposizione nell'uomo.

La rivastigmina è risultata priva di attività mutagena in una batteria standard di tests in vitro e in vivo, ad eccezione di un test di aberrazione cromosomica in linfociti periferici umani alla dose di 104 volte la massima dose somministrata in clinica. Il test del micronucleo in vivo è risultato negativo. Non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità negli studi in topi, ratti alla dose massima tollerata, sebbene l'esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti sia stata inferiore rispetto all'esposizione nell'uomo. Se rapportata alla superficie corporea, l'esposizione alla rivastigmina ed ai suoi metaboliti è risultata approssimativamente equivalente alla dose massima giornaliera consigliata nell'uomo di 12 mg; tuttavia, in confronto alla dose massima nell'uomo, nell'animale è stato raggiunto un valore multiplo di circa 6 volte.

Negli animali la rivastigmina attraversa la placenta ed è escreta nel latte. Studi per via orale in ratte e coniglie gravide non hanno fornito indicazioni sul potenziale teratogenico della rivastigmina.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Gelatina, magnesio stearato, ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice precipitata, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), titanio diossido (E171).

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister costituito da un vassoio in PVC trasparente con foglio di copertura azzurro contenente 14 capsule. Ogni scatola contiene 2, 4 o 8 blister.

Flacone in polietilene ad alta densità con chiusura di plastica e guarnizione interna di induzione.

Ciascun flacone contiene 250 capsule.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/98/066/004-6

EU/1/98/066/015

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 12.05.1998

Data dell'ultimo rinnovo: 12.05.2008

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ