Ensor - Foglio Illustrativo

Indicazioni Perché si usa Ensor? A cosa serve?

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

ACE-inibitore (Inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina) e diuretico, in associazione

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

ENSOR è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti per i quali è appropriata una terapia di associazione.

Controindicazioni Quando non dev'essere usato Ensor

• Storia di ipersensibilità al lisinopril, ad uno qualsiasi degli eccipienti oppure ad altri ACE-inibitori.
• L'uso concomitante di ENSOR con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere Interazioni).
• Anuria.
• Precedenti di ipersensibilità all'idroclorotiazide o ad altri sulfonamidici.
• Edema angioneurotico correlato a precedente terapia con un ACE inibitore.
• Edema angioneurotico ereditario/idiopatico.
• Grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min).
• Grave compromissione della funzionalità epatica.
• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere Avvertenze speciali)

Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Ensor

Lisinopril

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere Interazioni). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Ipotensione sintomatica

Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi in terapia con lisinopril, l'ipotensione è più probabile che si verifichi se il paziente è volumedepleto, ad esempio a seguito di terapia diuretica, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito o con grave ipertensione renino-dipendente (vedere Interazioni ed Effetti indesiderati). Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con scompenso cardiaco, associato o meno a insufficienza renale. Ciò è più probabile che avvenga in pazienti affetti da scompenso cardiaco di entità più grave, come rispecchiato dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell'ansa, dall'iponatriemia o dalla compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti con elevato rischio di ipotensione sintomatica l'inizio della terapia e l'aggiustamento posologico sono da monitorare attentamente. Analoghe considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari, nei quali un'eccessiva caduta della pressione arteriosa può portare a un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare.

Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto a infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione a ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è aumentata dopo l'espansione del volume sanguigno.

In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, può intervenire con lisinopril un ulteriore abbassamento della pressione sanguigna sistemica. Tale effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo di sospensione del trattamento. Se l'ipotensione diviene sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della posologia o l'interruzione del trattamento con lisinopril.

Stenosi della valvola aortica e mitralica/cardiomiopatia ipertrofica

Al pari degli altri ACE inibitori, lisinopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione del tratto d'efflusso del ventricolo sinistro, quali la stenosi aortica o la cardiomiopatia ipertrofica.

Compromissione della funzione renale

Vedere Dose, modo e tempo di somministrazione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'ipotensione conseguente all'inizio della terapia con ACE inibitori può determinare un'ulteriore compromissione della funzionalità renale. In tale situazione è stata riferita compromissione renale acuta generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria in monorene, trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, è stato osservato aumento dell'azotemia e della creatinina sierica, generalmente reversibile all'interruzione del trattamento. Ciò è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. La contemporanea presenza di ipertensione renovascolare aumenta il rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con posologie ridotte e accuratamente titolate. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire all'instaurarsi di quanto sopra descritto, la somministrazione di diuretici deve essere interrotta e la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con lisinopril.

In alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia renovascolare pregressa, è stato riscontrato un aumento generalmente lieve e transitorio dell'azotemia e della creatinina sierica, soprattutto quando lisinopril è stato somministrato in concomitanza a un diuretico. Ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con pre-esistente compromissione renale. Potrebbero rendersi necessarie una riduzione della posologia e/o la sospensione del diuretico e/o di lisinopril.

Pazienti sottoposti a trapianto di reni

Non esiste nessuna esperienza circa la somministrazione di lisinopril a pazienti che hanno di recente subito un trapianto di reni: in tali pazienti, pertanto, un trattamento con lisinopril non è raccomandato.

Ipersensibilità/angioedema

Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato raramente riportato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso lisinopril. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, lisinopril deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato trattamento e monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nei casi in cui l'edema è limitato alla lingua, senza sofferenza respiratoria, il paziente potrebbe richiedere un'osservazione prolungata poiché il trattamento con antistaminici e corticosteoridi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati eventi fatali dovuti ad angioedema associato ad edema della laringe o della lingua. Nei pazienti in cui siano interessate la lingua, la glottide o la laringe, si possono avere ostruzione delle vie aeree, specialmente quelli con un pregresso chirurgico alle vie aeree. In questi casi deve essere prontamente somministrata un'appropriata terapia di emergenza. In tal caso si deve prevedere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere posto sotto stretta sorveglianza medica fino a completa e prolungata risoluzione dei sintomi.

Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera.

Pazienti con antecedente di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere Controindicazioni).

Reazioni anafilattoidi nei pazienti in emodialisi

Sono state riportate reazioni anafilattoidi nei pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (es. AN69) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. Per questi pazienti dovrebbe essere preso in considerazione l'impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, nei pazienti che ricevono gli ACE inibitori durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato si sono verificate reazioni anafilattoidi con rischio di vita per il paziente. Queste reazioni possono essere prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con l'ACE inibitore prima di ogni aferesi.

Desensibilizzazione

In pazienti in terapia con ACE inibitori sottoposti a un trattamento desensibilizzante (p.e. veleno di imenotteri) sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti tali reazioni sono state prevenute sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori, ma sono ricomparse dopo che il medicinale era stato inavvertitamente risomministrato.

Insufficienza epatica

Molto raramente, il trattamento con ACE inibitori è stato associato a una sindrome che ha inizio con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono lisinopril e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere il lisinopril ed essere sottoposti ad adeguato controllo medico.

Neutropenia/agranulocitosi

Nei pazienti in trattamento con ACE inibitori sono stati riportati neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori complicanti, raramente compare neutropenia. La neutropenia e l'agranulocitosi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ACEinibitori. Lisinopril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie, trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questi fattori di complicazione, specialmente in caso di pregressa compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con Lisinopril si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione.

Razza

Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri.

Al pari di altri ACE inibitori, il lisinopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa in pazienti neri rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ridotte concentrazioni di renina nella popolazione ipertesa nera.

Tosse

In seguito alla di somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la comparsa di tosse. Caratteristicamente questa tosse è secca, persistente e si risolve alla sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziale di tosse.

Intervento chirurgico/anestesia

In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o in corso di anestesia con agenti che provocano ipotensione, il lisinopril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia.

Iperpotassiemia

In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, lisinopril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. I pazienti a rischio di comparsa di iperpotassiemia sono quelli affetti da insufficienza renale, diabete mellito o trattati contemporaneamente con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; pazienti in trattamento con altri farmaci che provocano un aumento del potassio plasmatico (p.e. eparina). Se l'uso concomitante dei farmaci sopra menzionati è ritenuto appropriato, si raccomanda un controllo regolare del potassio sierico (vedere Interazioni).

Pazienti diabetici

In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, è necessario un attento monitoraggio della glicemia durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere Interazioni).

Litio

L'associazione di litio e lisinopril è generalmente sconsigliata (vedere Interazioni).

Gravidanza

La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi Controindicazioni e Avvertenze speciali).

L'uso di lisinopril durante l'allattamento non è raccomandato.

Idroclorotiazide

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con malattia renale i tiazidici possono precipitare l'azotemia. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, si possono sviluppare effetti cumulativi del medicinale. Se si sviluppa una insufficienza renale progressiva, indicata da un innalzamento dell'azoto non proteico, è necessaria un'attenta valutazione della terapia, che prenda in considerazione la sospensione dei diuretici (vedere Controindicazioni).

Compromissione della funzionalità epatica

I tiazidici devono essere usati con prudenza in pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epatica progressiva: minime alterazioni del bilancio idrico-elettrolitico possono infatti precipitare il coma epatico (vedere Controindicazioni)

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia con diuretici tiazidici può ridurre la tolleranza del glucosio. Nei pazienti diabetici possono essere necessari aggiustamenti della dose dell'insulina o degli ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente può diventare palese durante la terapia con tiazidici. Aumenti nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica a base di tiazidici.

In alcuni pazienti trattati con diuretici tiazidici può manifestarsi iperuricemia o svilupparsi una gotta manifesta.

Squilibrio elettrolitico

Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve eseguire la determinazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.

I tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono provocare squilibrio idrico e elettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, crampi o dolore muscolare, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastro-intestinali tipo nausea e vomito.

Benché sia possibile che si sviluppi ipopotassiemia in seguito all'uso di diuretici tiazidici, l'impiego concomitante di lisinopril può ridurre l'ipopotassiemia indotta dai diuretici. Il rischio di ipopotassiemia è più elevato nei pazienti con cirrosi epatica, in quelli che hanno una brusca diuresi, un inadeguato consumo orale di elettroliti e in coloro che seguono una terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere Interazioni).

Nella stagione calda è possibile che i pazienti edematosi manifestino iposodiemia. Un deficit di cloruri è normalmente lieve e non necessita di trattamento.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione di calcio urinario e causare un innalzamento lieve ed intermittente del calcio sierico anche in assenza di noti disturbi del metabolismo del calcio. Una rilevante ipercalcemia può essere la prova di un iperparatiroidismo nascosto. I tiazidici devono venire sospesi prima di eseguire i test per la funzione paratiroidea. È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, portando così ad ipomagnesiemia.

Altri

Si possono verificare reazioni di ipersensibilità nei pazienti con o senza episodi di allergie o asma bronchiale. È stata segnalata la possibilità di esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Lisinopril/Idroclorotiazide

Ipotensione e squilibrio idro/elettrolitico:

Successivamente alla somministrazione della prima dose di lisinopril/idroclorotiazide può talvolta manifestarsi ipotensione sintomatica. Le probabilità che si manifesti ipotensione in pazienti ipertesi sono maggiori in presenza di squilibrio idrico o elettrolitico, ad es. riduzione della volemia, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia o ipokaliemia, alterazioni che possono verificarsi a causa di una precedente terapia diuretica, per restrizione salina nella dieta, per dialisi o durante episodi intercorrenti di diarrea o vomito. In tali pazienti si devono effettuare controlli periodici degli elettroliti sierici.

L'avviamento della terapia e l'adattamento del dosaggio in pazienti maggiormente a rischio di sviluppare ipotensione sintomatica devono avvenire sotto attenta supervisione medica.

Particolare considerazione deve essere posta quando la terapia è somministrata a pazienti con cardiopatia o cerebropatia ischemica, dato che un'eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in clinostatismo e infuso con soluzione fisiologica per via endovenosa. Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione ad ulteriori dosi di farmaco. Con il ripristino di un volume ematico efficace e della pressione arteriosa si può ristabilire la terapia ad un dosaggio ridotto; altrimenti è possibile usare singolarmente l'uno o l'altro componente dell'associazione.

Come nel caso di altri vasodilatatori si richiede cautela quando lisinopril/idroclorotiazide viene somministrato a pazienti affetti da stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Compromissione della funzionalità renale

I tiazidici sono inefficaci in pazienti con valori di clearance della creatinina inferiori a 30 ml/min (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o grave) (vedere Controindicazioni).

ENSOR non deve essere somministrato a pazienti con una clearance della creatinina di 30-80 ml/min finché la titolazione dei singoli componenti non abbia prima dimostrato la necessità di dosi presenti nella compressa dell'associazione.

In alcuni pazienti senza una definita patologia renovascolare preesistente, quando lisinopril è stato somministrato in concomitanza a un diuretico, si sono verificati aumenti solitamente lievi e transitori dell'azotemia e della creatininemia. Qualora si verificasse tale condizione in corso di terapia con lisinopril/idroclorotiazide l'associazione deve essere sospesa. Il ripristino della terapia è possibile a dosaggio ridotto oppure, se il caso lo richiede, entrambi i componenti possono essere usati appropriatamente da soli.

Rischio di ipopotassiemia

L'associazione di un ACE inibitore e di un tiazidico non esclude l'insorgenza di ipopotassiemia. È necessario effettuare regolari controlli del potassio.

Neutropenia/agranulocitosi

La combinazione di lisinopril e idroclorotiazide a dose fissa deve essere sospesa in caso di evidente o sospetta neutropenia (neutrofili inferiori a 1000/mm3 ).

Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Ensor

Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

Di seguito sono segnalate le interazioni tra ENSOR compresse, altri ACE-inibitori o medicinali contenenti idroclorotiazide.

Lisinopril

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere Controindicazioni e Precauzioni per l'uso).

Diuretici

L'aggiunta di un diuretico alla terapia di un paziente già in trattamento con lisinopril comporta solitamente un effetto antipertensivo aggiuntivo.

Nei pazienti già in trattamento con diuretici e soprattutto in coloro che hanno iniziato solo di recente una terapia con diuretici, l'aggiunta di lisinopril può occasionalmente causare un'eccessiva riduzione della pressione sanguigna. Il rischio di ipotensione sintomatica con lisinopril può essere minimizzato interrompendo il trattamento con diuretici prima di iniziare il trattamento con lisinopril (vedere Precauzioni per l'uso).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) incluso l'acido acetilsalicilico a posologie di 3 g/die

La somministrazione cronica di FANS può ridurre l'effetto antiipertensivo di un ACE-inibitore. FANS e ACEinibitori esercitano un effetto additivo sull'aumento del potassio sierico e possono portare ad un deterioramento della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Raramente, potrebbe manifestarsi un'insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa, quali gli anziani o i pazienti disidratati.

Altri agenti antipertensivi

La somministrazione concomitante di questi farmaci può aumentare l'effetto ipotensivo del lisinopril. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici

La somministrazione concomitante di ACE inibitori e taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare una ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere Precauzioni per l'uso).

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori; i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Agenti antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può provocare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. La comparsa di tale fenomeno sembra essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con compromissione renale.

Nitrati, acido acetil-salicilico, trombolitici e/o beta-bloccanti

Lisinopril può essere somministrato contemporaneamente all'acido acetilsalicilico (dosi cardiologiche), ai trombolitici, ai beta-bloccanti e/o ai nitrati.

Allopurinolo

La somministrazione concomitante di ACE-Inibitori e allopurinolo determina un rischio maggiore di insufficienza renale e può comportare un aumento del rischio di leucopenia.

Ciclosporina

La somministrazione concomitante di ACE-Inibitori e ciclosporina aumenta il rischio di insufficienza renale e iperpotassiemia.

Lovastatina

La somministrazione concomitante di ACE-Inibitori e lovastatina aumenta il rischio di iperpotassiemia.

Procainamide, farmaci citostatici o immunosoppressivi

L'assunzione concomitante con ACE-Inibitori può comportare un aumento del rischio di leucopenia.

Emodialisi

ENSOR non è indicato per pazienti che necessitano di essere dializzati. È stata infatti segnalata un'alta incidenza di reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso e trattati in concomitanza con un ACE-inibitore. Questa associazione deve essere evitata.

Idroclorotiazide

Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti

L'idroclorotiazide può causare squilibrio elettrolitico ed in particolare l'ipopotassiemia.

Sali di calcio

Se somministrati in concomitanza con diuretici tiazidici, possono causare un aumento dei livelli di calcio sierico conseguente ad una diminuzione di escrezione.

Glucosidi cardiaci

Aumentano la possibilità di tossicità da digitale associata all'ipopotassiemia indotta da tiazidici.

Resine di colestiramina e colestipolo

Possono ridurre o rallentare l'assorbimento di idroclorotiazide. Per questa ragione i diuretici sulfamidici devono essere assunti almeno un'ora prima oppure dalle quattro alle sei ore dopo l'assunzione di questi medicinali.

Miorilassanti non depolarizzanti (per es. tubocurarina cloruro)

Gli effetti di queste sostanze possono venire potenziati dall'idroclorotiazide.

Farmaci associati a torsioni di punta

A causa del rischio di ipopotassiemia, si deve usare con prudenza una somministrazione concomitante di idroclorotiazide e medicinali che inducono "torsioni di punta", come ad esempio alcuni antipsicotici e altri medicinali che notoriamente causano torsioni di punta.

Sotalolo

L'ipopotassiemia indotta dai tiazidici può aumentare il rischio delle aritmie indotte da sotalolo.

Lisinopril/Idroclorotiazide

Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene negli studi clinici con ACE-Inibitori, il potassio sierico sia rimasto solitamente entro i limiti della norma, in alcuni pazienti si è verificata iperpotassiemia. I fattori di rischio per l'iperpotassiemia includono insufficienza renale, diabete mellito, e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene e amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio. L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, particolarmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico.

Se il lisinopril viene somministrato con diuretici disperdenti potassio, l'ipopotassiemia diuretico-indotta può essere migliorata.

Litio

Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. L'uso concomitante di tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio e aumentare la già incrementata tossicità da litio con gli ACE-inibitori. La somministrazione di Lisinopril in corso di trattamento con litio non è raccomandata, tuttavia se ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere Precauzioni per l'uso).

Trimetroprim

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e tiazidici con trimetoprim aumenta il rischio di iperpotassiemia.

Avvertenze È importante sapere che:

Nell'eventualità di ricovero in ospedale informare il personale medico e in particolare l'anestesista, in caso di intervento chirurgico, del trattamento in corso con ENSOR. Sarà inoltre opportuno informare il proprio dentista, in caso venga somministrato un anestetico per cure dentarie.

Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di ENSOR nei bambini, pertanto il medicinale non va somministrato nei bambini.

Il medicinale è ad esclusivo uso personale e non deve mai essere assunto da altri.

Gravidanza e allattamento

Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Gravidanza

ACE inibitori

L'uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. L'uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere Controindicazioni).

La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.

L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza, il medico deve essere immediatamente informato in quanto si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACEinibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il medico deve essere immediatamente informato in quanto il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE-inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere Controindicazioni).

Idroclorotiazide:

C'è limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d'azione l'uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombicitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell'edema gestazionale, l'ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia.

Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell'ipertensione in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato.

Allattamento

ACE inibitori:

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l'uso di ACE inibitori durante l'allattamento, ENSOR non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Idroclorotiazide

Idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I diuretici tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L'uso di ENSOR durante l'allattamento al seno non è raccomandato. Se ENSOR viene assunto durante l'allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Durante la guida di veicoli o di macchinari occorre tenere in considerazione che si possono verificare vertigini o stanchezza. Ciò può accadere all'inizio del trattamento o quando la dose viene modificata oppure in caso di assunzione concomitante di alcool; tali effetti variano in ogni caso in base alla sensibilità individuale. È comunque preferibile non svolgere queste attività, che richiedono particolare attenzione, fino a quando non sia noto come viene tollerato il farmaco.

Per chi svolge attività sportiva

L'uso del medicinale senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping.

Dosi e modo d'uso Come usare Ensor: Posologia

È necessario seguire le istruzioni del proprio medico per quanto riguarda modo e frequenza di assunzione delle compresse.

Assumere le compresse con un po' d'acqua, circa alla stessa ora, preferibilmente al mattino presto.

Il miglioramento dello stato di salute non deve comportare l'interruzione del trattamento, a meno che non venga richiesta dal medico.

Ipertensione essenziale

Il dosaggio usuale è di una compressa somministrata una volta al giorno. In generale se l'effetto terapeutico desiderato non viene ottenuto entro 2-4 settimane, il dosaggio può essere aumentato a 2 compresse somministrate in una singola dose giornaliera.

Dosaggio nell'insufficienza renale

I tiazidici possono risultare diuretici inappropriati per l'uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o grave). ENSOR non si deve utilizzare come terapia iniziale in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con clearance della creatinina >30 e <80 ml/min ENSOR deve essere utilizzato solo dopo titolazione dei singoli componenti.

Quando impiegato da solo, la dose iniziale dì lisinopril raccomandata nell'insufficienza renale lieve è di 5-10 mg.

Terapia diuretica precedente

Dopo la dose iniziale di ENSOR si può avere ipotensione sintomatica; ciò è più probabile che accada in pazienti ipovolemici e/o sodio depleti in conseguenza di una precedente terapia diuretica. La terapia diuretica deve essere sospesa per 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con ENSOR. Se ciò non fosse possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 5 mg.

Bambini

Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di ENSOR nei bambini.

Uso negli anziani

L 'efficacia e la tollerabilità del prodotto negli anziani non differisce da quella negli adulti e pertanto non sono necessari aggiustamenti della dose.

Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Ensor

Cosa fare se avete dimenticato di prendere una o più dosi.

Nel caso in cui, per dimenticanza, si ometta l'assunzione di una dose è necessario continuare la terapia secondo la frequenza prevista senza assumere alcuna dose aggiuntiva.

Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo il trattamento di un sovradosaggio di lisinopril/idroclorotiazide.

Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con ENSOR deve essere immediatamente interrotta ed il paziente tenuto sotto stretta osservazione. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravità dei sintomi. Dovrebbero essere adottate misure per prevenire l'assorbimento e per accelerare l'eliminazione del medicinale.

Le misure suggerite includono induzione del vomito e/o lavanda gastrica se l'ingestione è recente mentre la correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell'ipotensione deve avvenire secondo le procedure usuali.

Lisinopril

Sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio negli esseri umani. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. In caso di sovradosaggio si consiglia il trattamento con una infusione endovenosa di normale soluzione fisiologica.

In caso di ipotensione grave il paziente deve essere posto in posizione da shock. Si può considerare il trattamento con angiotensina II (se disponibile) per infusione e/o catecolamine per via endovenosa. Se l'ingestione è recente devono essere messe in atto misure per prevenire l'assorbimento di lisinopril (quali vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). Lisinopril può essere rimosso dalla circolazione tramite emodialisi (vedere Avvertenze speciali). La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia. Evitare l'impiego di membrane da dialisi in poliacrilonitrile ad alto flusso. Devono essere controllati con frequenza i segni vitali, gli elettroliti sierici e la concentrazione di creatinina.

Idroclorotiazide

I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione degli elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione quale risultato di un'eccessiva diuresi.

Se è stata somministrata anche digitale, l'ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache.

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di ENSOR avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al più vicino ospedale.

Se si ha qualsiasi dubbio sull'uso di ENSOR, rivolgersi al medico o al farmacista.

Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Ensor

Come tutti i medicinali, ENSOR può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Durante il trattamento con lisinopril e idroclorotiazide sono stati osservati e riportati i seguenti effetti indesiderati con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,

Patologie del sistema emolinfopoletico

• Raro: anemia.
• Molto raro: depressione midollare ossea, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

• Non comuno: gotta.
• Raro: iperglicemia, ipokialiemia, iperuricemia, iperkaliemia.

Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici

• Comune: capogiri, che generalmente rispondono alla riduzione del dosaggio ed impongono solo raramente la sospensione della terapia, cefalea, affaticamento
• Non comune: parestesia, anestesia.

Patologie cardiache e vascolari

• Comune: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica).
• Non comune: palpitazioni, dolore toracico, spasmi muscolari e debolezza muscolare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

• Comune: tosse secca e persistente, che scompare alla sospensione della terapia.

Patologie gastrointestinali

• Non comune: diarrea, nausea, vomito, indigestione, pancreatite, secchezza delle fauci.
• Molto raro: angioedema intestinale.

Patologie epatobiliari

• Molto raro: epatite sia epatocellulare che colestatica, ittero, insufficienza epatica. Molto raramente è stato riportato che in alcuni pazienti i casi di epatite sono progrediti in insufficienza epatica. I pazienti che ricevono ENSOR nei quali si manifestano ittero o aumento marcato degli enzimi epatici, devono interrompere il trattamento con ENSOR e ricevere un appropriato controllo medico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

• Comune: eruzione cutanea.
• Raro: ipersensibilità/edema angioneurotico: edema angioneurotico della faccia, estremità, labbra, lingua, glottide e/o della laringe.
• Molto raro: pseudolinfoma cutaneo.

È stata riportata una sintomatologia complessa che può includere uno o più dei seguenti: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positività degli anticorpi antinucleari (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, rash, fotosensibilità e altre manifestazioni dermatologiche.

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

• Comune: crampi muscolari.
• Raro: debolezza muscolare.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

• Non comune: impotenza.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede dì somministrazione

• Non comune: oppressione toracica.

Altri

Un complesso di sintomi che include uno o più dei seguenti sintomi: febbre, vasculite, mialgia, artralgia o artrite, test ANA-positivo, aumento della VES, eosinofilia, leucocitosi, rash, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Esami diagnostici

Raramente si sono verificate alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente importanti. Occasionalmente sono state osservate iperglicemia, iperuricemia, iperkaliemia o ipokaliemia. È possibile un aumento delle concentrazioni ematiche di colesterolo e trigliceridi durante il trattamento con tiazidici. Lievi incrementi dell'azotemia e della creatininemia sono stati rilevati solitamente in pazienti senza segni di danno renale preesistente. Se tali aumenti si manifestano, essi sono di solito reversibili dopo la sospensione del trattamento. È stata segnalata depressione midollare che si manifesta in genere con anemia e/o trombocitopenia e/o leucopenia. Vi sono state rare segnalazioni di agranulocitosi: non è stato però possibile determinare una chiara connessione con il farmaco di associazione. Frequentemente in pazienti ipertesi sono state riferite lievi diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito, ma raramente sono state di importanza clinica a meno che non coesistesse un'altra causa di anemia. Raramente si sono avuti innalzamenti degli enzimi epatici e/o della bilirubina sierica, ma una relazione causale con lisinopril/idroclorotiazide non è stata stabilita.

Vi sono state rare segnalazioni di anemia emolitica.

Altri effetti indesiderati che sono stati riportati con i componenti e che possono essere potenziali effetti indesiderati di ENSOR sono:

Idroclorotiazide:

Infezioni ed infestazioni: Sialadenite.

Patologie del sitema emolinfopoietico: leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midollo osseo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Anoressia, iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (incluse iponatriemia e ipopotassiemia, aumenti di colesterolo e trigliceridi).

Disturbi psichiatrici: agitazione, depressione, disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso: Perdita di appetito, parestesia, sensazione di testa leggera.

Patologie dell'occhio: xantopsia, transitorio offuscamento della visione.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: vertigini.

Patologie cardiache: ipotensione posturale, aritmie cardiache.

Patologie vascolari: angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Distress respiratorio (tra cui polmonite ed edema polmonare).

Patologie gastrointestinali: irritazione gastrica, diarrea, stipsi, pancreatite.

Patologie epatobiliari: ittero (ittero colestatico intraepatico).

Patologie della cute ed del tessuto sottocutaneo: Reazioni di fotosensibilità, rash, reazioni cutanee lupus eritematoso-simili, riattivazione di un lupus eritematoso cutaneo, orticaria, reazioni anafilattiche, necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo: spasmi muscolari

Patologie renali e urinarie: disfunzione renale, nefrite interstiziale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Febbre, debolezza.

Lisinopril e altri ACE-inibitori:

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: diminuzione dell'emoglobina, diminuzioni dell'ematocrito.

Molto raro: depressione midollare, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, anemia emolitica, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: ipoglicemia

Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici:

Comune: capogiri, cefalea

Non comune: alterazioni dell'umore, parestesia, vertigini, alterazioni del gusto, disturbi del sonno.

Raro: confusione mentale

Patologie cardiache e vascolari:

Comune: effetti ortostatici (inclusa ipotensione)

Non comune: infarto miocardico o evento cerebrovascolare, probabilmente secondari ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio, palpitazioni, tachicardia. Fenomeno di Raynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: tosse

Non comune: rinite

Molto raro: Broncospasmo, sinusite, alveolite allergica, polmonite eosinofilica

Patologie gastrointestinali:

Comune: diarrea, vomito

Non comune: nausea, dolore addominale e indigestione

Raro: secchezza delle fauci

Molto raro: pancreatite, angioedema intestinale; epatite sia epatocellulare che colestatica, ittero e insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: eruzione cutanea, prurito

Raro: ipersensibilità/edema angioneurotico: edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide, e/o della laringe, orticaria, alopecia, psoriasi

Molto raro: diaforesi, pemfigo, necrolisi tossica epidermica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. È stata riportata una sintomatologia che può includere uno o più dei seguenti: possono verificarsi febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi antinucleari positivi (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione, eosinofilia e leucocitosi, rash, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Patologie renali e urinarie

Comune: disfunzione renale

Raro: uremia, insufficienza renale acuta.

Molto raro: oliguria/anuria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Non comune: impotenza

Raro: ginecomastia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comune: affaticamento, astenia

Esami diagnostici:

Non comune: aumento dell'urea nel sangue, aumento della creatinina sierica, aumento degli enzimi epatici, iperpotassiemia.

Raro: aumento della bilirubina sierica, iponatriemia.

Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e conservazione

Scadenza: vedere la data di scadenza riportata sulla confezione.

La data di scadenza indicata si intende per il prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

Attenzione: non usi il medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul blister e sull'astuccio.

Speciali precauzioni per la conservazione

Le compresse devono essere conservate nella propria confezione per tenerle al riparo della luce.

I medicinali non devono essere gettati nell'acqua dello scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI

COMPOSIZIONE

Ogni compressa contiene

Principi attivi: lisinopril diidrato 21,78 mg (equivalente a 20 mg di lisinopril anidro) + idroclorotiazide 12,5 mg.

Eccipienti: Mannitolo (E421), calcio fosfato dibasico diidrato, amido di mais, amido pregelatinizzato, magnesio stearato (E572).

FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO

Compresse Blister contenente 14 compresse da 20 mg + 12,5 mg

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ENSOR 20 MG + 12,5 MG COMPRESSE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene:

Principi attivi: lisinopril diidrato 21,78 mg (equivalente a 20 mg di lisinopril anidro) + idroclorotiazide 12,5 mg.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compresse

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

ENSOR è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti per i quali è appropriata una terapia di associazione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Ipertensione essenziale

Il dosaggio usuale è di una compressa somministrata una volta al giorno. Come per altri farmaci somministrati una volta al giorno ENSOR deve essere assunto circa alla stessa ora.

In generale se l'effetto terapeutico desiderato non viene ottenuto entro 2-4 settimane il dosaggio può essere aumentato a 2 compresse somministrate in una singola dose giornaliera.

Dosaggio nell'insufficienza renale

I tiazidici possono risultare diuretici inappropriati per l'uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o grave). ENSOR non si deve utilizzare come terapia iniziale in pazienti con insufficienza renale.

In pazienti con clearance della creatinina > 30 e titolazione dei singoli componenti.

Quando impiegato da solo, la dose iniziale di lisinopril raccomandata nell'insufficienza renale lieve è di 5-10 mg.

Terapia diuretica precedente

Dopo la dose iniziale di ENSOR si può avere ipotensione sintomatica; ciò è più probabile che accada in pazienti ipovolemici e/o sodio depleti in conseguenza di una precedente terapia diuretica. La terapia diuretica deve essere sospesa per 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con ENSOR. Se ciò non fosse possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 5 mg.

Bambini

Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di ENSOR nei bambini.

Uso negli anziani

Negli studi clinici l'efficacia e la tollerabilità del lisinopril e dell'idroclorotiazide somministrate insieme erano simili sia negli anziani che nei pazienti ipertesi più giovani.

Lisinopril, entro un range di dosaggio giornaliero di 20-80 mg, è stato egualmente efficace nei pazienti ipertesi anziani (65 anni o più) e in quelli non anziani. In pazienti ipertesi anziani la monoterapia con lisinopril è stata efficace nel ridurre la pressione arteriosa diastolica come quella con idroclorotiazide o atenololo.

Negli studi clinici, l'età non ha influenzato la tollerabilità di lisinopril.

04.3 Controindicazioni

Anuria.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Storia di angioedema correlato ad un trattamento precedente con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e in pazienti con angioedema ereditario o idiopatico.

Ipersensibilità ad altri farmaci sulfamidico-derivati.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Ipotensione e squilibrio idro/elettrolitico

Come con tutte le terapie antipertensive, in alcuni pazienti può verificarsi ipotensione sintomatica. Questo è stato osservato raramente in pazienti con ipertensione non complicata, ma è più probabile in presenza di squilibrio idrico o elettrolitico, ad es. riduzione della volemia, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia o ipokaliemia, alterazioni che possono verificarsi a causa di una precedente terapia diuretica, per restrizione salina nella dieta, per dialisi o durante episodi intercorrenti di diarrea o vomito. In tali pazienti si devono effettuare controlli periodici degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati.

In pazienti a rischio di ipotensione sintomatica, l'inizio della terapia e l'adattamento della dose devono essere attentamente monitorati.

Particolare considerazione deve essere posta quando la terapia è somministrata a pazienti con cardiopatia o cerebropatia ischemica, dato che un'eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un evento cerebrovascolare.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in clinostatismo e, se necessario, infuso con soluzione fisiologica per via endovenosa. Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione ad ulteriori dosi di farmaco. Con il ripristino di un volume ematico efficace e della pressione arteriosa si può ristabilire la terapia ad un dosaggio ridotto; altrimenti è possibile usare singolarmente l'uno o l'altro componente dell'associazione.

Come per gli altri vasodilatatori, ENSOR deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Chirurgia/anestesia

In pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia con agenti che producono ipotensione, lisinopril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Qualora si verifichi ipotensione attribuibile a tale meccanismo, questa può essere corretta mediante espansione della volemia.

Compromissione della funzione renale

I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati nel trattamento di pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o meno (cioè in presenza di insufficienza renale moderata o grave).

ENSOR non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 80 ml/min) finché la titolazione dei singoli componenti non abbia prima dimostrato la necessità dei dosaggi presenti nella compressa dell'associazione.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale in monorene, sono stati osservati, con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), incrementi dell'azotemia e della creatininemia di solito reversibili dopo la sospensione della terapia. Questo è vero soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Qualora sia presente anche ipertensione renovascolare, vi è un aumentato rischio di insorgenza di grave ipotensione e di insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento dovrebbe essere iniziato sotto stretto controllo medico a basse dosi e dopo adeguata titolazione della dose. Poiché il trattamento con diuretico può contribuire all'instaurarsi di quanto sopra, la funzione renale dovrebbe essere monitorata durante le prime 4 settimane di terapia con ENSOR.

Alcuni pazienti ipertesi senza apparenti malattie renali di tipo vascolare hanno sviluppato aumenti solitamente lievi e transitori dell'azotemia e della creatininemia quando lisinopril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico. Qualora si verificasse tale condizione in corso di terapia con ENSOR l'associazione deve essere sospesa. Il ripristino della terapia è possibile a dosaggio ridotto oppure entrambi i componenti possono essere usati appropriatamente da soli.

In pazienti con grave insufficienza cardiaca la cui funzione renale può dipendere dal sistema renina-angiotensina-aldosterone il trattamento con ACE-inibitori può essere associato ad oliguria e/o azotemia progressiva e, raramente, a insufficienza renale acuta e/o morte. In questi pazienti, il trattamento con ACE-inibitori deve essere introdotto con particolare cautela.

Epatopatia

I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con funzione epatica compromessa o un'epatopatia progressiva, in quanto minime alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono precipitare in coma epatico.

Ipersensibilità/angioedema

Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riscontrato raramente in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso ENSOR. Ciò può avvenire in un qualunque momento durante la terapia. In tali casi, la somministrazione di ENSOR deve essere interrotta prontamente e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa remissione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche in quei casi in cui il gonfiore interessasse unicamente la lingua senza distress respiratorio, i pazienti devono essere osservati per un periodo prolungato poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente. Molto raramente sono statI riportati eventi fatali dovuti ad angioedema associato a edema della laringe o della lingua. Nei pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe può verificarsi ostruzione delle vie aeree, specialmente nei soggetti con precedenti di interventi chirurgici alle vie aeree. In questi casi deve essere prontamente somministrata una terapia d'emergenza. Ciò può includere la somministrazione di adrenalina e/o misure per il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione medica fino a completa e persistente risoluzione dei sintomi. Gli inibitori dell'enzima di conversione (ACE-inibitori) causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.

Pazienti con storia di angioedema non correlato a terapia con ACE-inibitori possono essere a rischio aumentato di angioedema durante assunzione di un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti che assumono tiazidici, possono verificarsi reazioni di sensibilità con o senza anamnesi positiva per gli episodi allergici o asma bronchiale. Con l'uso di tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia tiazidica può alterare la tolleranza al glucosio; può quindi rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, compresa l'insulina.

I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e causare aumenti lievi ed intermittenti della calcemia. Un'ipercalcemia marcata può svelare un iperparatiroidismo asintomatico. La terapia tiazidica deve essere sospesa prima che vengano effettuati i test di funzionalità paratiroidea.

Aumenti dei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica con tiazidici.

In alcuni pazienti il trattamento con tiazidici può precipitare un'iperuricemia e/o gotta. Lisinopril può, tuttavia, indurre un aumento dell'acido urico nelle urine e di conseguenza attenuare l'effetto iperuricemico dell'idroclorotiazide.

Desensibilizzazione

Pazienti che hanno ricevuto ACE-inibitori durante un trattamento desensibilizzante (es. hymenoptera venom) hanno sofferto di reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti queste reazioni sono state evitate quando l'ACE-inibitore era stato temporaneamente sospeso, ma sono ricomparse dopo che il farmaco era stato inavvertitamente risomministrato.

Pazienti emodializzati

L'uso di ENSOR non è indicato nei pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale.

Sono state segnalate reazioni anafilattotidi in pazienti soggetti a certe procedure emodialitiche (es. con membrane ad alto flusso AN 69 e durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) eseguite con colonne di destran-solfato) trattati in concomitanza con ACE-inibitori. Per questi pazienti deve essere considerata la possibilità di utilizzare differenti tipi di membrana da dialisi o differenti tipi di agenti antipertensivi.

Razza

Gli inibitori dell'enzima di conversione (ACE-inibitori) causano angioedema con maggior frequenza nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.

Tosse

Con l'uso di ACE-inibitori è stata riportata tosse. Questa è caratteristicamente non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia. La tosse indotta dagli ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.

Neutropenia e agranulocitosi

Con altri inibitori dell'enzima di conversione sono state segnalate agranulocitosi ed altre alterazioni della crasi ematica più frequentemente in soggetti con compromissione renale, specie se accompagnate da una collagenopatia e in quelli in terapia con immunosoppressori.

I dati dai trial clinici non sono sufficienti ad escludere che il lisinopril non causi agranulocitosi. Nell'esperienza post-marketing sono stati riportati rari casi di leucopenia/neutropenia e di depressione del midollo osseo, nei quali una relazione causale con il lisinopril non può essere esclusa. Nei pazienti con patologie del collageno vascolare e malattie renali deve essere preso in considerazione un periodico monitoraggio della conta dei globuli bianchi e i pazienti stessi devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi indicazione di infezione che può essere segno di neutropenia.

Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica. Gli ACE-inibitori devono essere utilizzati con estrema cautela.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

La deplezione di potassio indotta dai diuretici tiazidici viene in genere attenuata dall'effetto risparmiatore di potassio del lisinopril.

L'uso di integratori di potassio, agenti risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, può condurre ad un significativo aumento del potassio sierico, specie in pazienti con funzione renale compromessa. Se l'impiego concomitante di ENSOR e di qualsiasi di questi agenti è ritenuto appropriato, essi debbono essere utilizzati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico.

Litio

Il litio generalmente non deve essere somministrato con i diuretici o con gli ACE-inibitori.

Gli agenti diuretici e gli ACE-inibitori riducono la clearance renale del litio, comportandone un rischio elevato di tossicità. Prima di usare prodotti contenenti litio, consultare i relativi Riassunti delle caratteristiche del prodotto.

Oro

Sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione incluso vampate, nausea, capogiri e ipotensione, che possono essere molto gravi) più frequentemente in pazienti in trattamento con ACE-inibitori in seguito a somministrazione di oro iniettabile (per esempio sodio aurotiomalato).

Altri agenti antipertensivi

L'uso concomitante di questi farmaci può aumentare l'effetto antipertensivo.

Altri farmaci

Co-somministrazione con FANS: quando ACE-inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della COX2, acido acetilsalicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un'attenuazione dell'effetto anti-ipertensivo.

L'uso concomitante di ACE-inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all'inizio della terapia concomitante.

I tiazidici possono aumentare la sensibilità alla tubocurarina.

Allopurinolo, agenti citostatici e immunosoppressivi se somministrati insieme ad ACE-inibitori possono aumentare il rischio di leucopenia.

Interazioni farmacologiche potenziali

Altri agenti antipertensivi: possono aversi effetti additivi.

Quando somministrati insieme, i seguenti farmaci possono interagire con i diuretici tiazidici: Alcool-Barbiturici-Narcotici: può verificarsi un potenziamento del calo pressorio in ortostatismo. Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina): può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di farmaci antidiabetici.

Corticosteroidi, ACTH: intensificata deplezione elettrolitica specialmente ipopotassiemia.

Amine pressorie (ad es. adrenalina): è possibile una diminuita risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne l'uso.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): in alcuni pazienti la somministrazione di FANS può diminuire l'effetto diuretico, natriuretico ed antipertensivo dei diuretici.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Uso in gravidanza

ENSOR è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). L'uso di ENSOR non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Qualora si accerti una gravidanza in atto, la somministrazione di lisinopril deve essere interrotta appena possibile.

Gli ACE-inibitori possono causare morbilità e mortalità fetale e neonatale se somministrati a donne durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. L'uso di ACE-inibitori durante tale periodo è stato associato a danno fetale e neonatale comprendente ipotensione, insufficienza renale, iperkaliemia e/o ipoplasia cranica del neonato. Si è verificata oligoidramniosi materna, che presumibilmente rappresenta una diminuita funzione renale a carico del feto e che può dare luogo a contrattura degli arti, deformazioni cranio-facciali e sviluppo polmonare ipoplastico.

In quei rari casi in cui l'uso durante la gravidanza sia ritenuto essenziale, qualora fosse avvenuta un'esposizione a ENSOR durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza devono essere effettuate ecografie seriali seriate per verificare le condizioni intra-amniotiche. Nel caso in cui si riscontri oligoidramniosi, lisinopril deve essere sospeso a meno che non venga considerato salvavita per la madre.

Medici e pazienti debbono essere consci tuttavia che l'oligoidramniosi può anche risultare evidente solo dopo che si è instaurato un danno irreversibile per il feto.

I neonati le cui madri hanno assunto lisinopril, devono essere strettamente osservati per ciò che riguarda ipotensione, oliguria ed iperkaliemia.

Lisinopril, che attraversa la placenta, è stato rimosso dal circolo neonatale per mezzo di dialisi intraperitoneale con qualche beneficio clinico e teoricamente può essere rimosso tramite plasmaferesi. Queste reazioni avverse per l'embrione ed il feto non sembrano aver luogo da esposizione agli ACE-inibitori limitata al primo trimestre. Uno studio epidemiologico retrospettivo ho suggerito che l'esposizione materna agli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina durante il primo trimestre di gravidanza, può portare ad un aumento del rischio di malformazioni, particolarmente sul sistema cardiovascolare e nervoso centrale. Se lisinopril viene usato durante il primo trimestre di gravidanza, le pazienti devono essere informate dei potenziali rischi per il feto.

L'uso continuativo di diuretici in donne gravide sane non è raccomandato ed espone la madre ed il feto ad un rischio non necessario tra cui ittero neonatale, trombocitopenia ed inoltre sono possibili anche altre reazioni avverse che sono state riscontrate negli adulti.

Non vi è esperienza di rimozione del l'idroclorotiazide, che attraversa la placenta, dalla circolazione neonatale.

Allattamento

Non è noto se lisinopril venga secreto nel latte materno; i tiazidici comunque passano nel latte materno. A causa delle possibili gravi reazioni provocate da idroclorotiazide nei bimbi allattati al seno, si deve decidere se sia più opportuno sospendere l'allattamento o ENSOR, tenendo in considerazione l'importanza del farmaco per la madre.

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Durante la guida di veicoli o di macchinari occorre tenere in considerazione che si possono verificare vertigini o stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati

Studi clinici

ENSOR è generalmente ben tollerato. Negli studi clinici, gli effetti indesiderati sono stati in genere di natura lieve e transitoria; nella maggior parte dei casi non è stato necessario interrompere la terapia. Gli effetti indesiderati che sono stati osservati sono stati limitati a quelli riferiti precedentemente con lisinopril o idroclorotiazide.

Uno degli effetti indesiderati di più frequente riscontro clinico è stato il capogiro che in genere ha risposto alla riduzione del dosaggio e raramente ha reso necessaria l'interruzione della terapia.

Altri effetti indesiderati sono stati: cefalea, tosse secca, faticabilità e ipotensione inclusa l'ipotensione ortostatica.

Ancora meno comuni sono stati: diarrea, nausea, vomito, secchezza delle fauci, rash, gotta, palpitazioni, disturbi toracici, crampi muscolari e debolezza, parestesia, astenia, impotenza, insufficienza renale acuta e sincope.

Post Marketing

Durante il trattamento con lisinopril e idroclorotiazide sono stati osservati e riportati i seguenti effetti indesiderati con le seguenti frequenze: molto comuni (≥ 10%), comuni (≥ 1%,

Disturbi del sistema ematico e linfatico

Rari: anemia.

Molto rari: depressione midollare ossea, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comuni: gotta.

Rari: iperglicemia, ipokaliemia, iperuricemia, iperkaliemia.

Disturbi del sistema nervoso e psichiatrici

Comuni: capogiri, cefalea, parestesia.

Disturbi cardiaci e vascolari

Comuni: effetti ortostatici (inclusa ipotensione).

Non comuni: palpitazioni.

Disturbi respiratori, del torace e del mediastino

Comuni: tosse.

Disturbi gastrointestinali

Comuni: diarrea, nausea, vomito.

Non comuni: secchezza delle fauci.

Rari: pancreatite.

Molto rari: angioedema intestinale.

Disturbi epatobiliari

Molto rari: epatite sia epatocellulare che colestatica, ittero, insufficienza epatica. Molto raramente è stato riportato che in alcuni pazienti i casi di epatite sono progrediti in insufficienza epatica. I pazienti che ricevono ENSOR nei quali si manifestano ittero o aumento marcato degli enzimi epatici, devono interrompere il trattamento con ENSOR e ricevere un appropriato controllo medico.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Comuni: rash.

Rari: ipersensibilità/edema angioneurotico: edema angioneurotico della faccia, estremità, labbra, lingua, glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4).

Molto rari: pseudolinfoma cutaneo.

È stata riportata una sintomatologia complessa che può includere uno o più dei seguenti: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positività degli anticorpi antinucleari (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, rash, fotosensibilità e altre manifestazioni dermatologiche.

Disturbi muscoloscheletrici del tessuto connettivo e delle ossa

Comuni: crampi muscolari.

Rari: debolezza muscolare.

Disturbi del sistema riproduttivo e del seno

Comuni: impotenza.

Disturbi generali e al sito di somministrazione

Comuni: affaticamento, astenia.

Non comuni: oppressione toracica.

Esami di laboratorio

Comuni: aumento dell'urea nel sangue, aumento della creatinina sierica, aumento degli enzimi epatici, diminuzione dell'emoglobina.

Non comuni: diminuzione dell'ematocrito.

Rari: aumento della bilirubina sierica.

Altri effetti indesiderati che sono stati riportati con i componenti e che possono essere potenziali effetti indesiderati di ENSOR sono:

Idroclorotiazide

Anoressia, irritazione gastrica, stipsi, ittero (ittero colostatico intraepatico), pancreatite, scialoadenite, vertigine, xantopsia, leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, porpora, fotosensibilità, orticaria, angioite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea), febbre, esantema, difficoltà respiratoria inclusa polmonite ed edema polmonare, reazioni anafilattiche, iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibri elettrolitici incluso iponatriemia, ipomagnesiemia, spasmo muscolare, agitazione, transitorio offuscamento della visione, disfunzione renale e nefrite interstiziale.

In rarissimi casi può insorgere sindrome di Stevens-Johnson.

In casi isolati: alcalosi ipocloremica, ipercalcemia, quest'ultima che rende necessari accertamenti diagnostici per evidenziare un possibile iperparatiroidismo. Sono possibili aritmie cardiache e ipotensione ortostatica, eventualmente potenziata da alcool, barbiturici, ipnotici e sedativi.

Lisinopril

Infarto miocardico o evento cerebrovascolare forse secondari ad un'eccessiva ipotensione in pazienti a rischio elevato, tachicardia, dolore addominale e indigestione, alterazioni dell'umore, confusione mentale e vertigini; come con altri ACE-inibitori sono state riscontrate alterazioni del gusto e disturbi del sonno; broncospasmo, rinite, sinusite, alopecia, orticaria, diaforesi, prurito, psoriasi e gravi alterazioni cutanee incluso pemfigo, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme; iponatremia, uremia, oliguria/anuria, disfunzione renale, insufficienza renale acuta, pancreatite, epatite (epatocellulare o colostatica) e ittero. Molto raramente, è stato riportato che in alcuni pazienti lo sviluppo di epatite come effetto indesiderabile è progredito sino al manifestarsi di insufficienza epatica. I pazienti che ricevono ENSOR e che sviluppano ittero o un marcato innalzamento degli enzimi epatici devono interrompere ENSOR e ricevere un appropriato trattamento medico. Raramente è stata riportata anemia emolitica.

04.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo il trattamento di un sovradosaggio di ENSOR.

Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con ENSOR deve essere interrotta ed il paziente tenuto sotto stretta osservazione. Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravità dei sintomi. Dovrebbero essere adottate misure per prevenire l'assorbimento e per accelerare l'eliminazione del farmaco.

Lisinopril

Gli effetti più rilevanti da sovradosaggio sono l'ipotensione, le alterazioni del quadro elettrolitico e l'insufficienza renale. In caso di ipotensione grave il paziente deve essere posto in posizione da shock e deve essere somministrata rapidamente soluzione fisiologica per infusione endovenosa. Si può considerare il trattamento con angiotensina II (se disponibile). Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono essere rimossi dalla circolazione con emodialisi. Evitare l'impiego di membrane da dialisi in poliacrilonitrile ad alto flusso. Gli elettroliti sierici e la creatinina vanno monitorati frequentemente.

Idroclorotiazide

I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione degli elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione quale risultato di un'eccessiva diuresi.

Se è stata somministrata anche digitale, l'ipokaliemia può accentuare le aritmie cardiache.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprieta' farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori, associazioni - ACE-inibitori e diuretici. Codice ATC: C09BA03. ENSOR è l'associazione a dosi fisse di lisinopril un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) ed idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. Entrambi i componenti hanno meccanismi d'azione complementari ed esercitano un effetto antiipertensivo additivo.

Quando associato ad altri agenti antitipertensivi, si può verificare un'ulteriore diminuzione della pressione arteriosa.

Lisinopril è un inibitore della peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II peptide vasocostrittore.

L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenalica. L'inibizione dell'ACE dà luogo a una riduzione delle concentrazioni di angiotensina II con conseguente diminuzione di attività vasopressoria e secrezione di aldosterone. Quest'ultima riduzione può causare un innalzamento della concentrazione del potassio sierico.

Benché il meccanismo attraverso cui il lisinopril riduce la pressione arteriosa sembra essere soprattutto la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, lisinopril risulta essere efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. L'ACE è identico alla chininasi II, un enzima che degrada la bradichinina. Rimane ancora da chiarire se un aumento dei livelli di bradichinina, un potente vasodilatatore, abbia un ruolo nell'effetto terapeutico di lisinopril.

L'idroclorotiazide è un agente diuretico ed antipertensivo. Esercita la sua azione antipertensiva sul meccanismo di riassorbimento elettrolitico del tubulo renale distale ed aumenta in misura equivalente l'escrezione di cloruri e di sodio. La natriuresi può essere accompagnata da perdita di potassio e di bicarbonati. Il meccanismo dell'effetto anti ipertensivo dei diuretici tiazidici non è noto. I tiazidici di solito non influenzano la pressione arteriosa normale. La somministrazione concomitante di altri farmaci antiipertensivi dà luogo ad una riduzione pressoria additiva.

05.2 Proprieta' farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di lisinopril e idroclorotiazide ha effetti scarsi o nulli sulla biodisponibilità di entrambi i farmaci. L'associazione precostituita è bioequivalente ai due farmaci somministrati contemporaneamente.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di lisinopril il picco delle concentrazioni plasmatiche si osserva entro 7 ore, con un lieve ritardo nei pazienti con infarto acuto del miocardio. Sulla base del recupero urinario, il grado di assorbimento di lisinopril è di circa il 25%, con una variabilità interpaziente di 6-60% a tutte le dosi testate (5-80 mg). La biodisponibilità assoluta è ridotta di circa il 16% nei pazienti con scompenso cardiaco. L'assorbimento di lisinopril non è influenzato dal cibo.

Distribuzione

Lisinopril non sembra essere legato ad altre proteine plasmatiche se non all'ACE circolante. Studi sui ratti indicano che lisinopril attraversa in scarsa quantità la barriera ematoencefalica.

Eliminazione

Lisinopril non viene metabolizzato e viene escreto completamente immodificato per via renale. Dopo dosi multiple, lisinopril mostra una emivita di accumulo di 12,6 ore. La clearance di lisinopril nei soggetti sani è di circa 50 ml/min. La riduzione delle concentrazioni sieriche mostra una fase terminale prolungata che non contribuisce all'accumulo del farmaco. Questa fase terminale probabilmente rappresenta il legame saturabile a livello dell'ACE e non è proporzionale alla dose.

Insufficienza epatica

Un'insufficienza della funzionalità epatica nei pazienti cirrotici comporta una diminuzione dell'assorbimento di lisinopril (circa il 30% sulla base del recupero urinario), ma un aumento dell'esposizione (circa il 50%) rispetto ai soggetti sani, dovuta ad una diminuzione della clearance.

Insufficienza renale

Una funzione renale alterata riduce l'eliminazione di lisinopril, che viene escreto per via renale, ma questa riduzione diventa clinicamente importante solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min.

Parametri farmacocinetici di lisinopril in relazione alla funzione renale nei differenti gruppi di pazienti dopo somministrazione di un multiplo della dose da 5 mg.

Con una clearance della creatinina di 30-80 ml/min, l'AUC media aumentava solo del 13%, mentre si osservava un aumento di 4-5 volte con clearance della creatinina 5-30 ml/min.

Lisinopril può essere rimosso tramite dialisi. Durante un'emodialisi di 4 ore, le concentrazioni plasmatiche di lisinopril diminuiscono in media del 60% con una clearance della dialisi tra 40 e 55 ml/min.

Scompenso cardiaco

Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con scompenso cardiaco hanno una esposizione maggiore a lisinopril (un aumento dell'AUC in media del 125%), ma sulla base del recupero urinario di lisinopril, si nota una riduzione dell'assorbimento di circa il 16%.

Anziani

Rispetto ai soggetti giovani, i pazienti anziani hanno aumenti delle concentrazioni ematiche e dell'AUC (incremento approssimativo del 60%).

Idroclorotiazide

Con il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si è osservato che l'emivita plasmatica variava in un range di 5,6-14,8 ore.

Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata entro 24 ore. Dopo somministrazione orale di idroclorotiazide l'effetto diuretico inizia entro 2 ore, raggiunge il picco in circa 4 ore e dura da 6 a 12 ore. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella ematoencefalica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Lisinopril

La sicurezza del lisinopril è stata studiata esaurientemente negli animali da laboratorio. La DL 50 orale di lisinopril era superiore ai 20 g/kg in topi e ratti.

Sembra che la tossicità del lisinopril in ratti e cani sia correlata principalmente ad una esasperazione degli effetti farmacologici. C'era un ampio divario fra la dose terapeutica per l'uomo e le dosi tossiche per gli animali.

Il rapporto della dose non tossica per i cani (5 mg/kg/die) rispetto a quella raccomandata per l'uomo di 40 mg/die era in questa specie sensibile 6 volte maggiore.

Nell'uomo, con una dose di 40 mg/die, si raggiungeva una concentrazione plasmatica massima di 468 ng/ml, notevolmente inferiore agli 11.370 ng/ml del livello plasmatico determinato da una dose nefrotossica nei cani.

I principali segni di tossicità nei cani erano correlati alle alterazioni della funzione renale (concentrazioni elevate di azotemia e creatininemia), talvolta associate a degenerazione dei tubuli renali. Quest'ultima non è stata osservata nei ratti, anche se sono stati rilevati aumenti dell'azotemia. Queste modificazioni della funzione renale rappresentano probabilmente variazioni pre-renali dell'azotemia farmaco-indotta correlata all'attività farmacologica del lisinopril. Un apporto salino supplementare migliora o previene la tossicità del lisinopril nei ratti così come nei cani, ad ulteriore sostegno dell'ipotesi di una tossicità basata sul meccanismo di azione.

Carcinogenesi, mutagenesi e studi sulla fertilità

Non sono stati evidenziati effetti oncogenici quando lisinopril è stato somministrato per 105 settimane a ratti maschi e femmine a dosaggi fino a 90 mg/kg/die (circa 110 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo). Lisinopril è stato anche somministrato per 92 settimane a topi (maschi e femmine) a dosi fino a 135 mg/kg/die (circa 170 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo) e non ha mostrato alcun segno di carcinogenicità. Lisinopril non ha mostrato proprietà mutagene nel test mutageno microbico di Ames con o senza attivazione metabolica. È risultato negativo in un'analisi di mutazione precoce che utilizza cellule di polmone di criceto cinese. Lisinopril non ha prodotto rotture del filamento singolo del DNA in un'analisi in vitro di eluzione alcalina in epatociti di ratto. Il lisinopril non ha prodotto, inoltre, aumento delle aberrazioni cromosomiche in un test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese e in uno studio in vivo sul midollo osseo di topo. Non si sono verificati effetti avversi sulla capacità riproduttiva in maschi e femmine di ratti trattati con dosi di lisinopril fino a 300 mg/kg/die.

Teratogenesi

Lisinopril non si è dimostrato teratogeno nel topo trattato con dosi fino a 1000 mg/kg/die (1250 volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo) dal 6° al 15° giorno di gestazione.

Non si è verificato un aumento di riassorbimenti fetali con dosi inferiori a 100 mg/kg; a dosi di 1000 mg/kg ciò è stato prevenuto da un apporto supplementare di sale. Non si è verificata fetotossicità o teratogenicità in ratti trattati con dosi di lisinopril fino a 300 mg/kg/die (375 volte la dose massima raccomandata) dal 6° al 17° giorno di gestazione.

In ratti che avevano ricevuto lisinopril dal 15° giorno di gestazione fino ad oltre il 21° giorno post-partum, si è verificato un aumento dell'incidenza delle morti dei nati fra il 2° e il 7° giorno post-partum. Inoltre il 21 ° giorno post-partum il peso medio corporeo dei nati risultò inferiore. Con un apporto supplementare di sale alla madre non si è verificato né l'aumento delle morti né una diminuzione ponderale nei nati. Nei conigli, lisinopril non ha mostrato teratogenicità quando somministrato durante l'intero periodo organogenetico a dosaggi fino a 1 mg/kg/die in presenza di un apporto supplementare di sale.

Quest'ultimo è stato usato per eliminare gli effetti tossici nella madre e consentire una valutazione del potenziale teratogeno al più alto livello di dosaggio possibile. Si è osservato che il coniglio è estremamente sensibile agli inibitori dell'enzima di conversione (captopril ed enalapril) mostrando effetti materno e feto-tossici a livelli di dosaggio uguali o inferiori a quelli terapeutici raccomandati per l'uomo.

Nei conigli la fetotossicità si è verificata con un aumento di incidenza di riassorbimento fetale a dosi di 1 mg/kg/die di lisinopril e con un aumento di incidenza di ossificazione incompleta alla più bassa dose testata (0,1 mg/kg/die). Una singola dose di 15 mg/kg/die di lisinopril somministrata per via endovenosa a femmine gravide di coniglio durante il 16°, 21° e 26° giorno di gestazione provocò dall'88 al 100% di morti fetali.

Idroclorotiazide

In studi di tossicologia acuta e cronica è stato osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicità relativamente bassa. In studi di tossicologia animale acuta la DL 50 nei topi è stata maggiore di 10 g/kg in sospensione per os.

I cani tollerarono almeno 2 g/kg per os senza segni di tossicità. L'idroclorotiazide è stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo. Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell'idroclorotiazide.

La prole cresciuta fino allo svezzamento o alla maturità non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento.

Carcinogenesi, mutagenesi e studi sulla fertilità.

L'idroclorotiazide è attualmente in studio nell'US Carcinogenesis Testing Program. L'idroclorotiazide non ha mostrato proprietà mutagene in vitro, nel test mutageno microbico di Ames a concentrazioni massime di 5 mg/piastra utilizzando ceppi TA98 e TA100. Campioni di urine di pazienti trattati con idroclorotiazide non hanno mostrato attività mutagena nel test di Ames. È stata misurata sull'Aspergillus nidulans la capacità di alcuni farmaci di indurre la non-disgiunzione e il crossing-over. Un elevato numero di farmaci, tra cui l'idroclorotiazide, hanno indotto la non-disgiunzione.

Teratogenesi

Studi sulla riproduzione nel coniglio, nel topo e nel ratto con dosi fino a 100 mg/kg/die (50 volte la dose massima per l'uomo) non hanno mostrato alcuna evidenza di anormalità esterne del feto dovute all'idroclorotiazide.

L'idroclorotiazide somministrato in uno studio di due generazioni in ratti a dosi di 4-5-6 mg/kg/die (circa 1-2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) non ha alterato la fertilità o prodotto anormalità della prole alla nascita.

Lisinopril/idroclorotiazide

La somministrazione di lisinopril con idroclorotiazide determina risposte tossiche a dosi più basse rispetto a quelle osservate con ciascun composto somministrato da solo. Dato che la tossicità di ciascun componente è dovuta alla sua attività terapeutica (ipotensione) e dato che si verifica un incremento della attività farmacologica del lisinopril quando somministrato in associazione a diuretici (idroclorotiazide), l'incremento della tossicità con i due farmaci era stata prevista. Benché a dosi elevate sia stato osservato un potenziamento della tossicità secondario al potenziamento dell'effetto farmacologico, non c'è motivo di prevedere nell'uomo una risposta tossica a dosi terapeutiche di entrambi i farmaci. La sicurezza del lisinopril e dell'idroclorotiazide somministrati in associazione a dosaggi terapeutici è stata dimostrata negli studi clinici. Lisinopril in associazione all'idroclorotiazide non ha mostrato proprietà mutagene in un test mutageno microbico che utilizzava Salmonella typhimurium (test di Ames) o Escherichia coli con o senza attivazione o in un test di mutazione che utilizzava cellule polmonari di criceto cinese. Lisinopril-idroclorotiazide non ha prodotto rotture della monoelica del DNA nel liquido di eluzione alcalina nel test in vitro con epatociti di ratto. Inoltre, non ha prodotto aumenti di aberrazione cromosomica nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese o nello studio in vivo del midollo osseo del topo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Mannitolo (E421), calcio fosfato dibasico diidrato, amido di mais, amido pregelatinizzato, magnesio stearato (E572).

06.2 Incompatibilità

Non note.

06.3 Periodo di validità

36 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare le compresse nell'astuccio per tenerle al riparo dalla luce.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister in PVC e alluminio

Confezione da 14 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6- 20136 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

ENSOR 20 mg + 12,5 mg compresse, 14 compresse AIC n. 038520019

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

21 Agosto 2009

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Luglio 2009

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ