Detrusitol - Foglio Illustrativo
Principi attivi: Tolterodina
Detrusitol 1 mg e 2 mg compresse rivestite con film
I foglietti illustrativi di Detrusitol sono disponibili per le confezioni:IndicazioniPerché si usa Detrusitol? A cosa serve?
Il principio attivo di Detrusitol è la tolterodina. La tolterodina appartiene alla classe dei medicinali denominati antimuscarinici.
Detrusitol viene utilizzato nel trattamento sintomatico della Sindrome da Vescica Iperattiva. Se soffre di sindrome da vescica iperattiva, noterà una incapacità di controllare la minzione, la necessità di precipitarsi alla toilette frequentemente senza avere alcun segnale premonitore.
ControindicazioniQuando non dev'essere usato Detrusitol
Non prenda Detrusitol
- Se è allergico (ipersensibile) alla tolterodina o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale
- Se ha difficoltà nel far passare l'urina dalla vescica (ritenzione urinaria)
- Se ha un glaucoma ad angolo stretto non controllato (pressione oculare elevata con perdita della vista, non trattata in modo adeguato)
- Se soffre di miastenia grave (eccessiva debolezza dei muscoli)
- Se soffre di colite ulcerativa grave (ulcera e infiammazione del colon)
- Se soffre di megacolon tossico (dilatazione acuta del colon)
Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Detrusitol
Faccia particolare attenzione con Detrusitol
- Se ha difficoltà nel far passare l'urina e/o ha un flusso di urina scarso
- Se ha disturbi gastro-intestinali che alterano il passaggio e/o la digestione dei cibi.
- Se ha problemi ai reni (insufficienza renale)
- Se ha problemi al fegato
- Se soffre di malattie nervose, che hanno effetto sulla pressione sanguigna, l'intestino o la funzione sessuale (qualsiasi neuropatia del sistema nervoso autonomo).
- Se ha l'ernia iatale (erniazione di un organo addominale)
- Se soffre di una riduzione della motilità intestinale o soffre di grave stipsi (riduzione della motilità gastro-intestinale)
- Se ha problemi al cuore quali:
- Tracciato alterato del cuore (ECG)
- Battito del cuore rallentato (bradicardia)
- Importanti malattie cardiache pre-esistenti, quali:
- cardiomiopatia (indebolimento del muscolo cardiaco)
- ischemia miocardica (ridotto flusso sanguigno al cuore),
- aritmia (battito cardiaco irregolare)
- insufficienza cardiaca
- Se ha livelli particolarmente bassi di potassio (ipopotassiemia), calcio (ipocalcemia) o magnesio (ipomagnesiemia) nel sangue.
Se rientra in uno qualsiasi di questi casi, informi il suo medico o il farmacista prima di iniziare il trattamento.
InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Detrusitol
La tolterodina, principio attivo di Detrusitol, può interagire con altri medicinali.
Non è raccomandato l'impiego della tolterodina con:
- alcuni antibiotici (contenenti per es. eritromicina, claritromicina);
- medicinali per il trattamento delle infezioni fungine (per es. chetoconazolo, itraconazolo);
- medicinali usati per il trattamento dell'HIV.
Detrusitol deve essere utilizzato con cautela quando assunto in combinazione con:
- medicinali che influenzano il passaggio del cibo (contenenti per es. metoclopramide e cisapride)
- medicinali per il trattamento del battito cardiaco irregolare (contenenti per es. amiodarone, sotalolo, quinidina, procainamide)
- altri medicinali con meccanismo di azione simile al Detrusitol (proprietà antimuscariniche) oppure medicinali con meccanismo di azione opposto al Detrusitol (proprietà colinergiche). Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico.
Informi il medico se sta assumendo o se ha recentemente assunto altri medicinali, anche quelli per cui non è necessaria la ricetta del medico.
Assunzione di Detrusitol con cibi e bevande
Detrusitol può essere assunto prima, dopo o durante i pasti.
AvvertenzeÈ importante sapere che:
Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Detrusitol non deve essere assunto durante la gravidanza. Contatti immediatamente il medico se è incinta, se pensa di poter essere incinta o se sta pianificando una gravidanza.
Allattamento
Non sono disponibili dati relativi all'eliminazione della tolterodina nel latte materno.
L'allattamento non è consigliato durante la somministrazione di Detrusitol.
Si rivolga al medico o al farmacista per un consiglio prima di prendere qualsiasi medicinale.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Detrusitol può causare capogiri, stanchezza o influire sulla vista. La capacità di guidare o azionare macchinari può essere alterata.
Dosi e Modo d'usoCome usare Detrusitol: Posologia
Dosaggio
Prenda sempre Detrusitol seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi ne parli con il medico o il farmacista.
La dose usuale è una compressa da 2 mg due volte al giorno, ad eccezione dei pazienti che hanno problemi ai reni e al fegato o riportano effetti indesiderati, per i quali il medico potrà ridurre la dose a una compressa da 1 mg due volte al giorno.
Detrusitol non è raccomandato nei bambini.
Le compresse sono per uso orale e devono essere inghiottite intere.
Durata del trattamento
Il medico le dirà per quanto tempo utilizzare Detrusitol. Non interrompa il trattamento prima del previsto perché non riscontra un effetto immediato. La vescica avrà bisogno di tempo per adattarsi. Porti a termine il ciclo di trattamento delle compresse prescritte dal suo medico. Se per quella data non avrà notato alcun effetto ne parli con il medico.
I benefici del trattamento dovrebbero essere rivalutati dopo 2 o 3 mesi.
Consulti sempre il medico se pensa di interrompere il trattamento.
Se dimentica di prendere Detrusitol
Se dimentica di prendere una dose al solito orario, può prenderla appena se ne ricorda a meno che non sia troppo vicino l'orario della dose successiva. In quel caso trascuri la dose dimenticata e prosegua con il normale schema posologico.
Non prenda una dose doppia per compensare l'eventuale dimenticanza di una dose.
Se ha un qualsiasi dubbio sull'uso di questo prodotto, si rivolga al medico o al farmacista.
SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Detrusitol
Se lei o un'altra persona ha preso troppe compresse, contatti subito il medico o il farmacista.
Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Detrusitol
Come tutti i medicinali, Detrusitol può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.
Si rechi immediatamente dal suo medico o al pronto soccorso, in caso di comparsa di sintomi di angioedema, quali:
- gonfiore al viso, lingua o faringe
- difficoltà nella deglutizione
- orticaria e difficoltà nella respirazione
È necessario contattare il medico anche nel caso di reazioni di ipersensibilità (per esempio prurito, eruzione cutanea, orticaria, difficoltà nella respirazione). Ciò si presenta non comunemente (si verifica in meno di 1 paziente su 100).
Consulti immediatamente il suo medico o si rechi al pronto soccorso se nota qualcuno dei sintomi seguenti:
- dolore al torace, difficoltà nella respirazione o tendenza a stancarsi facilmente (anche a riposo), difficoltà nella respirazione notturna, gonfiore alle gambe.
Questi possono essere sintomi di insufficienza cardiaca. Ciò si presenta non comunemente (si verifica in meno di 1 paziente su 100).
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati durante il trattamento con Detrusitol con la seguente frequenza:
Effetti indesiderati molto comuni (si verificano in più di un paziente su 10):
Effetti indesiderati comuni (si verificano in meno di 1 paziente su 10):
- Bronchite
- Capogiri, sonnolenza, sensazione di formicolio a mani e piedi
- Secchezza degli occhi, visione offuscata
- Vertigine
- Palpitazioni
- Difficoltà nella digestione (dispepsia), stipsi, dolore addominale, eccessiva quantità di aria o gas nello stomaco o nell'intestino, vomito
- Secchezza della pelle
- Minzione dolorosa o difficoltosa, incapacità di svuotare la vescica
- Affaticamento, dolore al torace, presenza di liquidi corporei in eccesso che causano gonfiore (es. alle caviglie)
- Aumento di peso
- Diarrea
Effetti indesiderati non comuni (si verificano in meno di 1 paziente su 100):
- Reazioni allergiche
- Nervosismo
- Aumento della frequenza cardiaca, insufficienza cardiaca, battito cardiaco irregolare
- Bruciore di stomaco
- Compromissione della memoria
Altre reazioni riportate includono reazioni allergiche gravi, confusione, allucinazioni , arrossamento della cute, angioedema e disorientamento. Sono stati inoltre segnalati casi di peggioramento dei sintomi della demenza nei pazienti sottoposti a trattamento per la demenza.
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio rivolgersi al medico o al farmacista. Gli effetti indesiderati possono, inoltre, essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. La segnalazione degli effetti indesiderati contribuisce a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
Scadenza e Conservazione
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Non utilizzare Detrusitol dopo la data di scadenza riportata sulla confezione. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.
Non ci sono particolari precauzioni per la conservazione.
I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.
Altre informazioni
Cosa contiente Detrusitol
Il principio attivo è tolterodina tartrato.
Ogni compressa di Detrusitol 1 mg contiene 1 mg di tolterodina tartrato, corrispondente a 0,68 mg di tolterodina
Ogni compressa di Detrusitol 2 mg contiene 2 mg di tolterodina tartrato, corrispondente a 1,37 mg di tolterodina
Gli eccipienti sono:
- Nucleo: Cellulosa microcristallina Calcio fosfato dibasico diidrato Sodio amido glicollato (tipo B) Magnesio stearato Silice colloidale anidra
- Pellicola di rivestimento: Ipromellosa Cellulosa microcristallina Acido stearico Titanio diossido (E171)
Descrizione dell'aspetto di Detrusitol e contenuto della confezione
Le compresse di Detrusitol 1 mg sono bianche, tonde, biconvesse con tacche di incisione sopra e sotto le lettere "TO" .
Le compresse di Detrusitol 2 mg sono bianche, tonde, biconvesse con tacche di incisione sopra e sotto le lettere "DT".
Detrusitol 1 mg e 2 mg compresse sono disponibili nelle seguenti confezioni:
Blister contenenti:
- 20 compresse (2 x 10)
- 30 compresse (3 x 10)
- 50 compresse (5 x 10)
- 100 compresse (10 x10)
- 14 compresse (1 x 14)
- 28 compresse (2 x 14)
- 56 compresse (4 x 14)
- 280 compresse
- 560 compresse
Flaconi contenenti 60 o 500 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate.
Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -
DETRUSITOL COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA -
Ogni compressa rivestita con film contiene: tolterodina tartrato 1 mg o 2 mg corrispondenti rispettivamente a 0,68 mg e 1,37 mg di tolterodina.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA -
Compresse rivestite con film.
Le compresse rivestite con film sono bianche, rotonde e biconvesse.
La compressa da 1 mg ha tacche di incisione sopra e sotto le lettere TO e la compressa da 2 mg ha tacche di incisione sopra e sotto le lettere DT.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE -
04.1 Indicazioni terapeutiche -
Trattamento sintomatico dell'incontinenza da urgenza e/o dell'aumentata frequenza e urgenza urinaria in pazienti con sindrome da vescica iperattiva.
04.2 Posologia e modo di somministrazione -
Adulti (compresi i pazienti anziani) :
La dose raccomandata è di 2 mg due volte al giorno, tranne che in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o grave alterazione della funzionalità renale [GFR (clearance inulina)
L'effetto del trattamento deve essere rivalutato dopo 2-3 mesi (Vedi paragrafo 5.1).
Pazienti pediatrici :
Non è stata dimostrata l'efficacia di Detrusitol nei bambini (Vedi paragrafo 5.1). Pertanto Detrusitol non è raccomandato nei bambini.
04.3 Controindicazioni -
Tolterodina è controindicata in pazienti con:
- Glaucoma ad angolo stretto non controllato
- Nota ipersensibilità alla tolterodina o agli eccipienti
- Colite ulcerativa grave
04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego -
Tolterodina deve essere usata con cautela in pazienti con:
- Significativa ostruzione al deflusso vescicale con rischio di ritenzione urinaria
- Disturbi gastrointestinali ostruttivi, es. stenosi pilorica
- Alterazione della funzione renale (Vedi paragrafo 4.2)
- Malattia epatica (Vedi paragrafo 4.2 e 5.2)
- Neuropatia a carico del sistema nervoso autonomo
- Rischio di diminuita motilità gastrointestinale
È stato osservato che la somministrazione di dosi giornaliere multiple da 4 mg (terapeutiche) e 8 mg (sovraterapeutiche) di tolterodina a rilascio immediato determina un prolungamento dell'intervallo QTc (Vedi paragrafo 5.1). La rilevanza clinica di questi dati non è chiara e dipende dai fattori di rischio e dalle sensibilità del singolo paziente. La tolterodina deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per un prolungamento del QT compresi:
- Prolungamento del QT congenito o acquisito e documentato
- Disturbi elettrolitici quali ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia
- Malattie coronariche importanti pre-esistenti (cardiomiopatia, ischemia miocardica, aritmia, scompenso cardiaco)
- Somministrazione concomitante di farmaci che prolungano l'intervallo QT inclusi farmaci di Classe 1A (p.es. chinidina, procainamide) e di Classe III (p.es. amiodarone, sotalolo), antiaritmici.
In particolare la somministrazione di tolterodina deve essere effettuata con cautela in caso di assunzione di un potente inibitore del CYP3A4 (Vedi paragrafo 5.1). Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (Vedi paragrafo 4.5 Interazioni).
Come per tutti gli altri trattamenti per sintomi di urgenza urinaria o incontinenza da urgenza prima del trattamento, devono essere prese in considerazione possibili cause organiche per l'urgenza e la frequenza.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione -
Nei metabolizzatori lenti di CYP2D6, il trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 quali gli antibiotici macrolidi (es: eritromicina e claritromicina), agenti antimicotici (es: chetoconazolo e itraconazolo) e inibitori delle proteasi non è raccomandato a causa di aumenti delle concentrazioni sieriche della tolterodina, con (conseguente) rischio di sovradosaggio (Vedi paragrafo 4.4.).
Il trattamento concomitante con altri farmaci che posseggono proprietà antimuscariniche può determinare effetto terapeutico e reazioni avverse più pronunciati. Al contrario, l'effetto terapeutico della tolterodina può essere ridotto a seguito del trattamento concomitante con agonisti del recettore muscarinico colinergico.
L'effetto di farmaci procinetici come metoclopramide e cisapride può essere diminuito dalla tolterodina .
Il trattamento concomitante con fluoxetina, (un potente inibitore del CYP2D6), non determina un'interazione clinicamente significativa poiché la tolterodina e il suo metabolita CYP2D6-dipendente, 5-idrossimetil tolterodina, sono equivalenti.
Studi di interazione del farmaco non hanno evidenziato interazioni con warfarina o contraccettivi orali in associazione (etinilestradiolo/levonorgestrel).
Uno studio clinico ha indicato che la tolterodina non è un inibitore metabolico di CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 o 1A2. Pertanto non è prevedibile un aumento dei livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati attraverso questi isoenzimi quando somministrati in combinazione con la tolterodina.
04.6 Gravidanza ed allattamento -
Gravidanza
Non esistono dati adeguati sull'uso di tolterodina in donne in stato di gravidanza.
Studi condotti nell'animale hanno dimostrato effetti di tossicità sulla riproduzione (Vedi paragrafo 5.3). Il potenziale rischio nell'uomo non è noto.
Pertanto DETRUSITOL non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento
Non sono disponibili dati relativi all'escrezione della tolterodina nel latte materno. L'uso di tolterodina deve essere evitato durante l'allattamento.
04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari -
Poiché questo farmaco può causare disturbi di accomodazione o influenzare il tempo di reazione, la capacità di guidare e di usare macchinari può essere modificata negativamente.
04.8 Effetti indesiderati -
In considerazione del suo effetto farmacologico, la tolterodina può causare effetti antimuscarinici da lievi a moderati, come secchezza delle fauci, dispepsia e occhi asciutti.
La tabella che segue riporta i dati ottenuti con DETRUSITOL negli studi clinici e quelli provenienti dall'esperienza post-marketing. La reazione avversa riportata più comunemente è stata la secchezza delle fauci, che si è verificata nel 35% dei pazienti trattati con DETRUSITOL compresse e nel 10% dei pazienti trattati con placebo. La cefalea è stata anche riportata molto comunemente, e si è verificata nel 10,1% dei pazienti trattati con le compresse di DETRUSITOL e nel 7,4% dei pazienti trattati con placebo.
| Molto comune(≥1/10) | Comune (≥1/100 e ≤1/10) | Non comune(≥1/1000 e ≤1/100) | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) | |
| Infezioni ed Infestazioni | Bronchite | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità non altrimenti specificata | Reazioni anafilattoidi | ||
| Disturbi psichiatrici | Nervosismo | Confusione, allucinazioni, disorientamento | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiri, sonnolenza, parestesia | Compromissione della memoria | |
| Patologie dell'occhio | Occhi asciutti, visione anormale (inclusa accomodazione anormale) | |||
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | Vertigini | |||
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Tachicardia, insufficienza cardiaca, aritmia | ||
| Patologie vascolari | Arrossamento della cute | |||
| Patologie gastrointestinali | Secchezza delle fauci | Dispepsia, stitichezza, dolore addominale, flatulenza, vomito, diarrea | Riflusso gastroesofageo | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Cute secca | Angioedema | ||
| Patologie renali e urinarie | Disuria, ritenzione urinaria | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, dolore toracico, edema periferico | |||
| Esami diagnostici | Aumento ponderale |
Dopo l'inizio della terapia con tolterodina in pazienti che assumevano inibitori della colinesterasi per il trattamento della demenza, sono stati segnalati casi di peggioramento dei sintomi della demenza (es. confusione, disorientamento, illusione).
Pazienti pediatrici
In due studi pediatrici di fase III in doppio cieco controllati verso placebo randomizzati condotti su 710 pazienti pediatrici per 12 settimane, la percentuale di pazienti con infezione del tratto urinario, diarrea e comportamento anomalo è stata più alta nei pazienti trattati con tolterodina rispetto a quelli trattati con placebo (infezione del tratto urinario: tolterodina 6,8%, placebo 3,6%; diarrea: tolterodina 3,3%, placebo 0,9%; comportamento anomalo: tolterodina 1,6%, placebo 0,4% (Vedi paragrafo 5.1).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio -
La dose più elevata di tolterodina L-tartrato somministrata come dose singola, a volontari sani, è stata di 12,8 mg. Gli effetti avversi più gravi osservati, sono stati disturbi dell'accomodazione e difficoltà di minzione.
In caso di sovradosaggio, praticare una lavanda gastrica e somministrare carbone attivo.
Trattare i sintomi come segue:
* gravi effetti anticolinergici centrali (es.allucinazioni, grave eccitazione): somministrare fisostigmina.
* Convulsioni o eccitazione pronunciata: somministrare benzodiazepine.
* Insufficienza respiratoria: praticare la respirazione artificiale.
* Tachicardia: somministrare β-bloccanti.
* Ritenzione urinaria: utilizzo del catetere.
* Midriasi: somministrazione gocce oculari di pilocarpina e/o tenere il paziente al buio.
Un aumento dell'intervallo QT è stato osservato con una singola dose giornaliera di 8 mg di tolterodina a rilascio immediato (due volte la dose giornaliera raccomandata della formulazione standard e tre volte l'esposizione massima della formulazione a rilascio prolungato) somministrata nell'arco di 4 giorni. In caso di sovradosaggio di tolterodina, devono essere adottate le misure standard di supporto per la gestione del prolungamento dell'intervallo QT.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE -
05.1 Proprieta' farmacodinamiche -
Gruppo farmacoterapeutico: antispastici urinari.
Codice ATC: G04BD07.
La tolterodina è uno specifico antagonista competitivo dei recettori muscarinici che in vivo dimostra selettività per la vescica urinaria rispetto alle ghiandole salivari. Uno dei metaboliti della tolterodina (5-idrossimetile derivato), mostra un profilo farmacologico simile a quello del composto progenitore. Nei metabolizzatori veloci questo metabolita contribuisce significativamente all'effetto terapeutico della tolterodina (vedi paragrafo 5.2).
Gli effetti del trattamento possono essere attesi entro 4 settimane.
Effetti del trattamento con Detrusitol 2 mg, due volte al giorno, rispettivamente dopo 4 e 12 settimane, in confronto a placebo (dati cumulativi). Variazioni assolute e percentuali rispetto al basale.
| Variabile | Studi a 4 settimane | Studi a 12 settimane | ||||
| Detrusitol 2 mg | Placebo | Significatività statistica vs. | Detrusitol 2 mg | Placebo | Significatività statistica vs. | |
| 2 volte die placebo | placebo | 2 volte die | placebo | |||
| Numero di minzioni | -1,6 | -0,9 | * | -2,3 | -1,4 | ** |
| nelle 24 ore | (-14%) | (-8%) | (-20%) | (-12%) | ||
| n=392 | n=189 | n=354 | n=176 | |||
| Numero di episodi di | -1,3 | -1,0 | n.s. | -1,6 | -1,1 | * |
| incontinenza nelle | (-38%) | (-26%) | (-47%) | (-32%) | ||
| 24 ore | n= 288 | n=151 | n=299 | n=145 | ||
| Volume medio per | +25 | +12 | *** | +35 | +10 | *** |
| minzione (ml) | (+17%) | (+8%) | (+22%) | (+6%) | ||
| n=385 | n=185 | n=354 | n=176 | |||
| Numero di pazienti | 16% | 7% | ** | 19% | 15% | n.s. |
| con assenza di o con minimi problemi alla vescica, dopo il trattamento (%) | n=394 | n=190 | n=356 | n=177 | ||
n.s. = non significativo; * = p
Gli effetti della tolterodina sono stati valutati in pazienti, sottoposti ad esame per la valutazione urodinamica di base che, a seguito del risultato dei test urodinamici sono stati collocati nei gruppi urodinamico positivo (urgenza motoria) o urodinamico negativo (urgenza sensitiva). Nell'ambito di ciascun gruppo, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere sia la tolterodina che il placebo. Lo studio non ha prodotto prove convincenti che la tolterodina abbia effetti rispetto al placebo in pazienti con urgenza sensitiva.
Gli effetti clinici della tolterodina sull'intervallo QT i si basano sugli ECG ottenuti da oltre 600 pazienti trattati, inclusi pazienti anziani e pazienti con pre-esistenti malattie cardiovascolari. Le alterazioni dell'intervallo QT non hanno presentato differenze significative tra il gruppo placebo ed il gruppo trattato con farmaco attivo.
L'effetto della tolterodina sul prolungamento del QT è stato analizzato ulteriormente su 48 volontari sani (maschi e femmine) di età 18-55 anni. Ai soggetti sono stati somministrati 2 mg bid e 4 mg bid di tolterodina nella formulazione a rilascio immediato. I risultati (corretti secondo la formula di Fridericia) alle concentrazioni massime di tolterodina (1 ora) hanno evidenziato un incremento medio dell'intervallo QTc di 5.0 e 11.8 msec per le dosi di tolterodina rispettivamente da 2 mg bid e 4 mg bid e di 19.3 msec per la mofloxacina (400 mg) utilizzata quale farmaco di controllo. Un modello di farmacocinetica/farmacodinamica ha evidenziato che l'intervallo QTc aumenta nei metabolizzatori lenti (privi di CYP2D6) trattati con tolterodina 2 mg bid in modo sovrapponibile a quanto osservato nei metabolizzatori veloci trattati con 4 mg bid. Ad entrambe le dosi di tolterodina, nessun soggetto, indipendentemente dal profilo metabolico, ha superato i 500 msec del valore assoluto di QTcF o ha evidenziato variazioni rispetto al basale di 60 msec. Tali variazioni sono considerate valori soglia particolarmente significativi. La dose di 4 mg bid corrisponde ad una esposizione massima (Cmax) pari a tre volte quella ottenuta con la dose terapeutica più alta delle capsule di Detrusitol a rilascio prolungato.
Pazienti pediatrici
L'efficacia nella popolazione pediatrica non è stata dimostrata. Sono stati condotti due studi di fase III in doppio cieco controllati verso placebo randomizzati della durata di 12 settimane con le capsule di tolterodina a rilascio prolungato. Sono stati studiati 710 pazienti pediatrici (486 trattati con tolterodina e 224 trattati con placebo) di età compresa tra 5 e 10 anni con aumentata frequenza urinaria e urgenza urinaria.
In entrambi gli studi, non si è osservata nessuna variazione significativa rispetto al basale tra i due gruppi, per quanto riguarda il numero totale di episodi di incontinenza/settimana (vedi paragrafo 4.8).
05.2 Proprieta' farmacocinetiche -
Caratteristiche farmacocinetiche specifiche per questa formulazione: La tolterodina è rapidamente assorbita. Sia la tolterodina che il 5-idrossimetile metabolita raggiungono le massime concentrazioni sieriche 1-3 ore dopo la somministrazione.
L'emivita della tolterodina assunta sotto forma di compresse è di 2-3 ore nei metabolizzatori veloci e di circa 10 ore nei metabolizzatori lenti (privi di CYP2D6). Dopo la somministrazione delle compresse, le concentrazioni allo steady state sono raggiunte entro 2 giorni.
Nei metabolizzatori veloci, il cibo non influenza l'esposizione alla tolterodina non-legata e al metabolita attivo 5-idrossimetile, nonostante i livelli della tolterodina aumentino quando assunta con il cibo.
Analogamente non si prevedono modificazioni clinicamente significative nei metabolizzatori lenti.
Assorbimento: Dopo somministrazione orale, tolterodina è soggetta ad un metabolismo di primo passaggio a livello epatico catalizzato dal CYP2D6, che porta alla formazione del metabolita 5-idrossimetile, un metabolita maggiore farmacologicamente equipotente.
La biodisponibilità assoluta della tolterodina è del 17% nei metabolizzatori veloci e del 65% nei metabolizzatori lenti (deficit di CYP2D6).
Distribuzione: La tolterodina e il 5-idrossimetile metabolita si legano principalmente all'orosomucoide. Le frazioni non legate sono rispettivamente il 3,7% e il 36%. Il volume di distribuzione della tolterodina è di 113 litri.
Eliminazione: A seguito di somministrazione orale la tolterodina è ampiamente metabolizzata a livello del fegato.
La via metabolica primaria è mediata dall'enzima polimorfico CYP2D6 e porta alla formazione del 5- idrossimetile metabolita. Ulteriori metabolizzazioni portano alla formazione dei metaboliti acido 5-carbossilico e dell'acido 5-carbossilico N-dealchilato, che costituiscono rispettivamente il 51% e il 29% dei metaboliti ritrovati nelle urine. Una quota (circa il 7%) della popolazione è deficitaria dell'attività CYP2D6. Il profilo di metabolizzazione identificato per tali pazienti (con scarsa capacità di metabolizzazione) è la dealchilazione attraverso gli enzimi CYP3A4 alla N-tolterodina dealchilata, che non determina effetti clinici.
La rimanente parte della popolazione è costituita da metabolizzatori veloci. Nei metabolizzatori veloci la clearance sistemica sierica della tolterodina è di circa 30 l/ora. Nei metabolizzatori lenti la ridotta clearance determina concentrazioni sieriche significativamente aumentate di tolterodina (circa 7 volte) e vengono riscontrate concentrazioni non determinabili del 5-idrossimetile metabolita.
Il metabolita 5-idrossimetile è farmacologicamente attivo ed equipotente rispetto alla tolterodina. A causa delle differenze nelle caratteristiche del legame proteico della tolterodina e del 5-idrossimetile metabolita, l'esposizione (AUC) della tolterodina libera nei pazienti con scarsa capacità di metabolizzazione è simile a quella combinata di tolterodina libera e 5-idrossimetile derivato nei pazienti con attività CYP2D6, quando somministrata allo stesso dosaggio. La sicurezza, la tollerabilità e la risposta clinica sono simili, a prescindere dal fenotipo.
L'escrezione di radioattività dopo somministrazione di [14C]-tolterodina è circa il 77% nell'urina e il 17% nelle feci. Meno dell'1% della dose è escreto come farmaco invariato e circa il 4% come metabolita 5-idrossimetile. Il metabolita carbossilato e il corrispondente metabolita dealchilato rappresentano rispettivamente circa il 51% e il 29% del ricupero urinario.
Nell'intervallo del dosaggio terapeutico, la farmacocinetica è lineare.
Particolari gruppi di pazienti
Alterazione della funzionalità epatica: nei soggetti affetti da cirrosi epatica viene riscontrata un'esposizione di circa 2 volte superiore di tolterodina libera e del suo metabolita 5-idrossimetile (Vedi paragrafo 4.2 e 4.4).
Alterazione della funzionalità renale: l'esposizione media di tolterodina libera e del suo metabolita 5- idrossimetile è raddoppiata nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale [clearance dell'inulina (GFR)
In tali pazienti i livelli plasmatici degli altri metaboliti erano notevolmente aumentati (sino a 12 volte). Non è nota la rilevanza clinica dell'aumentata esposizione di tali metaboliti. Non sono disponibili dati in caso di alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (Vedi paragrafo 4.2 e 4.4).
Pazienti pediatrici
L'esposizione della sostanza attiva per dose/mg è simile negli adulti e negli adolescenti. L'esposizione media della sostanza attiva per dose/mg è circa due volte superiore nei bambini tra 5 e 10 anni rispetto agli adulti (Vedi paragrafo 4.2 e 5.1)
05.3 Dati preclinici di sicurezza -
Negli studi di tossicologia, mutagenesi, carcinogenesi e di sicurezza farmacologica non sono stati osservati effetti clinicamente significativi, tranne quelli correlati con gli effetti farmacologici del farmaco.
Studi sulla riproduzione sono stati condotti sui topi e conigli.
Nel topo non c'erano effetti della tolterodina sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva.
La tolterodina ha determinato mortalità embrionale e malformazioni fetali a seguito di esposizione plasmatica (Cmax o AUC) di 20 o 7 volte più elevata rispetto a quelle osservate negli uomini trattati. Nei conigli non sono stati osservati effetti sulle malformazioni, ma gli studi furono condotti a valori di esposizione plasmatica (Cmax o AUC) di 20 o 3 volte più elevati rispetto a quelli attesi nell'uomo dopo dosi terapeutiche.
La tolterodina, così come i suoi metaboliti attivi nell'uomo, prolunga la durata del potenziale di azione (90% della ripolarizzazione) nelle fibre canine di purkinje (14-75 volte i livelli terapeutici) e blocca il flusso di K+ nei canali hERG (cloned human ether-a-go-go-related gene) (0,5-26,1 volte i livelli terapeutici).
Negli studi condotti nei cani a seguito di somministrazione di tolterodina e dei suoi metaboliti attivi nell'uomo (dosi da 3,1 a 61,0 volte superiori ai livelli terapeutici) è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT. Non è nota la rilevanza clinica di tale effetto.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE -
06.1 Eccipienti -
Nucleo :
Calcio fosfato dibasico diidrato
Sodio amido glicollato (tipo B)
Silice colloidale anidra
Pellicola di rivestimento :
Granuli di rivestimento contenenti:
Ipromellosa
Cellulosa microcristallina
Titanio diossido (E171)
06.2 Incompatibilita' -
Non pertinente.
06.3 Periodo di validita' -
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione -
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione -
Le compresse sono confezionate in blister di PVC/PVDC e foglio d'alluminio con un rivestimento termosaldante di PVDC o in flaconi di HDPE con tappi di LDPE..
Confezioni: Detrusitol compresse è disponibile in blister di 2x10, 3x10, 5x10 e 10x10 compresse, 1x14, 2x14 e 4x14 compresse, da 280 e 560 compresse e in flaconi da 60 e 500 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione -
Il prodotto inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito secondo la normativa locale.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -
Pfizer Italia S.r.l.
Via Isonzo, 71 - 04100 Latina
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -
DETRUSITOL 1 mg compresse rivestite con film - 28 compresse, AIC n. 034168017
DETRUSITOL 2 mg compresse rivestite con film - 28 compresse, AIC n. 034168029
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE -
12 gennaio 1999 / 23 marzo 2006
Vesiker - Foglietto Illustrativo