Cubicin - Foglio Illustrativo

Indicazioni Perché si usa Cubicin? A cosa serve?

Il principio attivo di Cubicin polvere per soluzione iniettabile o per infusione è la daptomicina. La daptomicina è un antibatterico che può arrestare la crescita di alcuni batteri. Cubicin viene impiegato negli adulti e nei bambini e adolescenti (età da 1 a 17 anni) per trattare le infezioni della pelle e dei tessuti sottocutanei (sottopelle). E' anche utilizzato negli adulti per il trattamento delle infezioni dei tessuti che rivestono l'interno del cuore (incluse le valvole cardiache) causate da un batterio denominato Staphyloccocus aureus e per il trattamento delle infezioni del sangue causate dallo stesso batterio quando sono associate a infezioni della pelle e dei tessuti sottocutanei.

A seconda del tipo di infezione(i) da cui è affetto, il medico potrebbe anche prescrivere altri antibatterici durante il trattamento con Cubicin.

Controindicazioni Quando non dev'essere usato Cubicin

Non le deve essere somministrato Cubicin

Se è allergico alla daptomicina o all'idrossido di sodio o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6). Se questo è il suo caso, informi il medico o l'infermiere.

Se pensa di poter essere allergico, consulti il medico o l'infermiere.

Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Cubicin

Si rivolga al medico o all'infermiere prima che le sia somministrato Cubicin.

• Se ha o ha avuto in precedenza problemi renali. Il medico potrebbe aver bisogno di modificare la dose di Cubicin (vedere paragrafo 3 del presente foglio illustrativo).
• I pazienti trattati con Cubicin, a volte, presentano sofferenza o dolore o debolezza muscolare (vedere paragrafo 4 di questo foglio illustrativo per maggiori informazioni). In tale evenienza informi il medico. Il medico si accerterà che venga sottoposto a un esame del sangue e le consiglierà se continuare o no la somministrazione di Cubicin. I sintomi, di regola, scompaiono in pochi giorni dopo la sospensione di Cubicin.
• Se è in sovrappeso. E' possibile che i livelli di Cubicin nel sangue siano più elevati di quelli osservati nelle persone di peso medio, per cui è possibile che lei debba essere controllato con maggior attenzione in caso di effetti collaterali.

Se rientra in uno di questi casi, informi il medico o l'infermiere prima che le venga somministrato Cubicin.

Informi il medico immediatamente se compare uno dei seguenti sintomi:

• Reazioni allergiche gravi, acute si sono osservate in pazienti trattati con quasi tutti i medicinali antibatterici, compreso Cubicin. Informi immediatamente il medico o l'infermiere se avverte sintomi che possono fare pensare ad una reazione allergica come respiro sibilante, difficoltà a respirare, gonfiore del viso, del collo e della gola, eruzioni cutanee e orticaria, febbre (vedere il paragrafo 4 di questo foglio illustrativo per ulteriori informazioni).
• Formicolio o intorpidimento insoliti delle mani o dei piedi, perdita di sensibilità o difficoltà di movimento. Se ciò accade, informi il medico che deciderà se continuare il trattamento.
• Diarrea, specialmente se nota la presenza di sangue o di muco o se la diarrea diventa grave o persistente.
• Comparsa o peggioramento di febbre, tosse, difficoltà a respirare. Questi possono essere segni di una malattia polmonare rara ma grave, chiamata polmonite eosinofila. Il medico controllerà le condizioni dei polmoni e deciderà se deve continuare o meno il trattamento con Cubicin.

Cubicin può interferire con analisi di laboratorio eseguite per misurare la coagulazione del sangue. I risultati possono suggerire una difficoltà di coagulazione del sangue, anche se in realtà non esiste alcun problema. E' pertanto importante che il medico tenga presente che sta prendendo Cubicin. Informi il medico che è in trattamento con Cubicin.

Il medico effettuerà degli esami del sangue per controllare le condizioni dei muscoli sia prima di iniziare il trattamento che frequentemente durante il trattamento con Cubicin.

Bambini e adolescenti

Cubicin non deve essere somministrato a bambini di età inferiore ad un anno in quanto studi condotti su animali hanno indicato che in questo gruppo di età possono verificarsi gravi effetti indesiderati.

Uso negli anziani

Le persone di età superiore a 65 anni possono prendere la stessa dose degli adulti, a condizione che abbiano una funzione renale normale.

Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Cubicin

Informi il medico o l'infermiere se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

E' particolarmente importante che comunichi se sta assumendo:

• Medicinali chiamati statine o fibrati (per abbassare il colesterolo) oppure la ciclosporina (un medicinale utilizzato nei trapianti per prevenire il rigetto d'organo o in altre condizioni come l'artrite reumatoide o la dermatite atopica). Se assume questi medicinali (ed altri che possono provocare effetti sui muscoli) durante la terapia con Cubicin, è possibile che il rischio di effetti collaterali sui muscoli sia più elevato. Il medico potrebbe decidere di non prescriverLe Cubicin oppure di sospendere l'uso degli altri medicinali per un certo periodo di tempo.
• Analgesici chiamati farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) oppure gli inibitori della COX-2 (ad es. celecoxib). Questi potrebbero interferire con gli effetti di Cubicin a livello renale.
• Anticoagulanti orali (p.e.warfarin) che sono medicinali che impediscono al sangue di coagulare. Può essere necessario che il medico controlli il tempo di sanguinamento.

Avvertenze È importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Cubicin non viene generalmente somministrato alle donne in gravidanza. Se è in corso una gravidanza o se sta allattando con latte materno, se sospetta o sta pianificando una gravidanza chieda consiglio al medico o al farmacista prima che le sia somministrato questo medicinale.

Non allatti se sta prendendo Cubicin, poiché Cubicin può passare nel latte materno e, di conseguenza, potrebbe avere effetti sul bambino.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Cubicin non ha effetti noti sulla capacità di guidare e di utilizzare macchinari.

Dosi e modo d'uso Come usare Cubicin: Posologia

Cubicin viene di regola somministrato dal medico o dall'infermiere. La dose somministrata dipende dal suo peso e dal tipo di infezione da trattare. Negli adulti la dose normale è di 4 mg per ogni chilogrammo (kg) di peso corporeo, somministrata una volta al giorno per le infezioni cutanee o 6 mg per ogni kg di peso corporeo somministrata una volta al giorno per un'infezione del cuore o un'infezione del sangue associata ad infezione cutanea o cardiaca. Nei pazienti adulti, questa dose viene iniettata direttamente nel circolo sanguigno (nella vena) o come infusione della durata di circa 30 minuti o come iniezione della durata di circa 2 minuti. La stessa dose è raccomandata per persone di età superiore a 65 anni, a condizione che abbiano una funzione renale normale.

Bambini e adolescenti (da 1 a 17 anni)

La dose per bambini e adolescenti (da 1 a 17 anni) da utilizzare per il trattamento di infezioni cutanee dipende dall'età del paziente. Le dosi raccomandate in base all'età sono mostrate nella tabella di seguito:

Gruppo di età	Dosaggio	Durata del trattamento
da 12 a 17 anni	5 mg/kg una volta ogni 24 ore da somministrare per infusione nell'arco di 30 minuti	Fino a 14 giorni
da 7 a 11 anni	7 mg/kg una volta ogni 24 ore da somministrare per infusione nell'arco di 30 minuti	Fino a 14 giorni
da 2 a 6 anni	9 mg/kg una volta ogni 24 ore da somministrare per infusione nell'arco di 60 minuti	Fino a 14 giorni
da 1 a < 2 anni	10 mg/kg una volta ogni 24 ore da somministrare per infusione nell'arco di 60 minuti	Fino a 14 giorni

Se ha una funzione renale alterata, potrebbe prendere Cubicin meno frequentemente, ad esempio a giorni alterni. Se è in dialisi e la dose successiva di Cubicin deve essere somministrata il giorno stesso della dialisi, di regola le verrà somministrato Cubicin dopo la fine della dialisi.

Di regola, per le infezioni della pelle un ciclo di trattamento ha una durata da 1 a 2 settimane. Per le infezioni del sangue o del cuore e le infezioni della pelle il medico deciderà per quanto tempo dovrà essere trattato.

Istruzioni dettagliate per l'uso e la manipolazione si trovano alla fine di questo foglio illustrativo.

Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Cubicin

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Gli effetti indesiderati più gravi sono descritti si seguito:

Effetti indesiderati gravi molto rari (possono interessare meno di 1 paziente su 10.000)

In alcuni casi durante la somministrazione di Cubicin è stata segnalata una reazione di ipersensibilità (grave reazione allergica che comprende anafilassi, angioedema, eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)). Questa grave reazione allergica richiede immediato intervento medico. Informi immediatamente il medico o l'infermiere se compare uno qualsiasi dei seguenti sintomi:

• Dolore o senso di oppressione al torace,
• Eruzione cutanea (della pelle) con formazione di vesciche che, a volte, colpiscono la bocca e i genitali,
• Gonfiore intorno alla gola,
• Battito cardiaco rapido o debole,
• Respiro sibilante,
• Febbre,
• Brividi o tremori,
• Vampate,
• Capogiri,
• Svenimento,
• Sapore metallico in bocca.

Se nota la comparsa di dolore, sensibilità o debolezza muscolare inspiegabili, informi il medico immediatamente. In casi molto rari (segnalati in meno di 1 su 10.000 pazienti) i problemi muscolari possono essere gravi, compresa la distruzione dei muscoli (rabdomiolisi) che può causare danno renale.

Effetti indesiderati gravi con frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita in base ai dati disponibili)

Una malattia polmonare rara ma potenzialmente grave, chiamata polmonite eosinofila, è stata riportata in pazienti ai quali è stato somministrato Cubicin, nella maggior parte dei casi dopo oltre 2 settimane di trattamento. I sintomi possono includere difficoltà a respirare, comparsa o peggioramento di tosse o comparsa o peggioramento di febbre. Se avverte questi sintomi, informi immediatamente il medico o l'infermiere.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono descritti di seguito:

Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 paziente su 10)

• Infezioni micotiche come candidosi orale,
• Infezioni delle vie urinarie,
• Riduzione del numero dei globuli rossi del sangue (anemia),
• Capogiri, ansietà, difficoltà a prendere sonno,
• Mal di testa,
• Febbre, debolezza (astenia),
• Pressione sanguigna alta o bassa,
• Stitichezza, dolore addominale,
• Diarrea, sensazione di nausea o vomito,
• Flatulenza,
• Gonfiore o tensione addominale,
• Eruzione cutanea (della pelle) o prurito,
• Dolore, prurito o arrossamento a livello del sito di infusione,
• Dolore alle braccia o alle gambe,
• Aumento dei livelli degli enzimi epatici (del fegato) o della creatinina fosfochinasi (CPK) evidenziato dagli esami del sangue.

Altri effetti indesiderati che possono verificarsi in seguito al trattamento con Cubicin sono descritti di seguito:

Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 paziente su 100)

• Alterazioni del sangue (come aumento del numero di piccole particelle chiamate piastrine, che potrebbero aumentare la tendenza alla coagulazione del sangue o aumento dei livelli di certi tipi di globuli bianchi),
• Diminuzione dell'appetito,
• Formicolio o intorpidimento alle mani o ai piedi, alterazione del gusto,
• Tremore,
• Variazioni del ritmo cardiaco, vampate,
• Indigestione (dispepsia), infiammazione della lingua,
• Eruzione cutanea (della pelle) associata a prurito,
• Dolore o debolezza muscolare, infiammazione dei muscoli (miosite), dolore articolare,
• Problemi renali,
• Infiammazione e irritazione vaginale,
• Dolore o debolezza generale, stanchezza (affaticamento),
• Esami del sangue che mostrano aumento dei livelli di zuccheri nel sangue, della creatinina sierica, mioglobina o lattato deidrogenasi (LDH), prolungato tempo di sanguinamento o squilibrio salino.

Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a 1 paziente su 1.000)

• Ingiallimento della pelle e degli occhi,
• Prolungamento del tempo di protrombina.

Frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili)

Colite associata all'uso di antibatterici, compresa la colite pseudomembranosa (diarrea grave e persistente contenente sangue e/o muco, associata a dolore addominale o febbre).

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e conservazione

• Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sull'etichetta dopo EXP/Scad. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.
• Conservare in frigorifero (2°C - 8°C)

Cosa contiene Cubicin

• Il principio attivo è la daptomicina. Un flaconcino di polvere contiene 350 mg di daptomicina.
• L'altro componente è l'idrossido di sodio.

Descrizione dell'aspetto di Cubicin e contenuto della confezione

Cubicin polvere per soluzione iniettabile o per infusione è fornito sotto forma di liofilizzato o polvere di colore da giallo chiaro a marrone chiaro in un flaconcino di vetro. Prima della somministrazione viene miscelato con un solvente per formare un liquido.

Cubicin è disponibile in confezioni contenenti 1 flaconcino o 5 flaconcini.

Ulteriori informazioni su Cubicin sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

CUBICIN 350 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene daptomicina 350 mg.

Dopo la ricostituzione con 7 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) 1 ml contiene 50 mg di daptomicina.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione iniettabile o per infusione.

Liofilizzato o polvere di colore da giallo pallido a marrone chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Cubicin è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

- Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI).

- Endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus. Si raccomanda che la decisione di utilizzare daptomicina sia presa considerando la sensibilità antibatterica dell'organismo e basata sul parere di un esperto. Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.

- Batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB) quando è associata a RIE o a cSSTI.

La daptomicina è attiva solo contro i batteri Gram-positivi (vedere paragrafo 5.1). Nelle infezioni miste, in cui si sospetta la presenza di batteri Gram-negativi e/o di alcuni tipi di anaerobi, Cubicin deve essere somministrato in concomitanza con uno o più agenti antibatterici appropriati.

Vanno prese in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Gli studi clinici sui pazienti sono stati condotti somministrando daptomicina mediante infusione della durata di 30 minuti. Non c'è esperienza clinica nei pazienti per la somministrazione di daptomicina mediante iniezione della durata di 2 minuti. Questo modo di somministrazione è stato studiato solo nei volontari sani. Tuttavia, se paragonato alle stesse dosi somministrate per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nel profilo di sicurezza della daptomicina (vedere anche i paragrafi 4.8 e 5.2).

Posologia

- cSSTI senza concomitante batteriemia da Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg/kg viene somministrato una volta ogni 24 ore per 7-14 giorni o fino alla risoluzione dell'infezione (vedere paragrafo 5.1).

- cSSTI con concomitante batteriemia da Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg/kg viene somministrato una volta ogni 24 ore. Per l'aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale vedere di seguito. Può essere necessario prolungare la durata della terapia per più di 14 giorni in funzione del possibile rischio di complicazioni nel singolo paziente.

- Nota o sospetta endocardite infettiva del cuore destro da Staphylococcus aureus. Cubicin 6 mg/kg viene somministrato una volta ogni 24 ore. Per l'aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale vedere di seguito. La durata della terapia deve essere in accordo con le raccomandazioni ufficiali disponibili.

Cubicin viene somministrato per via endovenosa in soluzione di sodio cloruro 0,9% (vedere paragrafo 6.6). La frequenza di somministrazione non deve essere superiore ad una volta al giorno.

Compromissione della funzionalità renale

La daptomicina viene eliminata principalmente per via renale.

Alla luce della limitata esperienza clinica (vedere la tabella e le sottostanti annotazioni) Cubicin deve essere utilizzato in pazienti con qualsiasi grado di compromissione della funzionalità renale (Cr Cl creatinfosfochinasi (CPK) devono essere attentamente monitorati in tutti i pazienti con qualsiasi grado di compromissione della funzionalità renale (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).

Aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale sulla base dell'indicazione e della clearance della creatinina

Indicazione d'uso	Clearance della creatinina	Raccomandazione posologica	Commenti
cSSTI senza batteriemia da S. aureus	≥ 30 ml/min	4 mg/kg una volta al giorno	Vedere paragrafo 5.1
		4 mg/kg ogni 48 ore	(1, 2)
RIE o cSSTI associata a batteriemia da S. aureus	≥ 30 ml/min	6 mg/kg una volta al giorno	Vedere paragrafo 5.1
		6 mg/kg ogni 48 ore	(1,2)

(1) La sicurezza e l'efficacia dell'aggiustamento dell'intervallo di dose non sono state valutate in sperimentazioni cliniche controllate e le raccomandazioni derivano da studi di farmacocinetica e dai risultati di modelli farmacocinetici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

(2) Gli stessi aggiustamenti posologici derivanti dai dati di farmacocinetica nei volontari e dai modelli farmacocinetici, sono raccomandati per pazienti in emodialisi (HD) o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Quando possibile, Cubicin deve essere somministrato alla fine della dialisi nel giorno della dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando Cubicin viene somministrato ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata (Classe B di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Dal momento che non sono disponibili i dati per i pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (Classe C di Child-Pugh), è richiesta cautela nella somministrazione di Cubicin a questa tipologia di pazienti.

Pazienti anziani

Le dosi raccomandate devono essere somministrate ai pazienti anziani, ad eccezione di quelli che presentano grave compromissione della funzionalità renale (vedere punto precedente e paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Cubicin nei bambini e negli adolescenti di età al di sotto di 18 anni non è stata stabilita. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Cubicin viene somministrato per infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.6) della durata di 30 minuti o per iniezione endovenosa (vedere paragrafo 6.6) della durata di 2 minuti.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Generali

Se viene identificato un focolaio di infezione diverso da cSSTI o RIE dopo l'inizio della terapia con Cubicin, si deve prendere in considerazione l'istituzione di una terapia antibatterica alternativa che si sia dimostrata efficace nel trattamento dello specifico tipo di infezione(i) presente(i).

Reazioni anafilattiche e di ipersensibilità

Sono state riportate con Cubicin reazioni anafilattiche e di ipersensibilità. Se si verifica un reazione allergica a Cubicin, si deve interrompere l'uso e istituire una terapia appropriata.

Polmonite

Gli studi clinici hanno dimostrato che Cubicin non è efficace nel trattamento della polmonite. Cubicin non è quindi indicato nel trattamento della polmonite.

RIE da Staphylococcus aureus

I dati clinici sull'uso di Cubicin nel trattamento della RIE da Staphylococcus aureus si limitano a 19 pazienti (vedere "Dati derivanti dalle sperimentazioni cliniche" al paragrafo 5.1).

Non è stata dimostrata l'efficacia di Cubicin in pazienti con infezioni di protesi valvolari o con endocardite infettiva del cuore sinistro daStaphylococcus aureus.

Infezioni profonde

I pazienti con infezioni profonde devono essere sottoposti, senza indugio, ad eventuali interventi chirurgici necessari (come sbrigliamento, rimozione di dispositivi protesici, intervento di sostituzione valvolare).

Infezioni da enterococchi

Non ci sono evidenze sufficienti a consentire di trarre conclusioni sulla possibile efficacia clinica di Cubicin verso le infezioni da enterococchi, compresi Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium.

Inoltre, le dosi di daptomicina che potrebbero essere adeguate per il trattamento di infezioni enterococciche, con o senza batteriemia, non sono state determinate. Sono stati riportati fallimenti della terapia con daptomicina nel trattamento di infezioni enterococciche, nella maggior parte dei casi associate a batteriemia. In alcuni casi il fallimento terapeutico è stato correlato alla selezione di organismi con sensibilità ridotta o conclamata resistenza alla daptomicina (vedere paragrafo 5.1).

Microrganismi non sensibili

L'uso di antibatterici può promuovere l'iperproliferazione di microrganismi non sensibili. Se, in corso di terapia, viene a manifestarsi una sovrainfezione si devono adottare misure appropriate per il suo trattamento.

Diarrea associata a Clostridium difficile

Con Cubicin è stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) (vedere paragrafo 4.8).

In caso di CDAD sospetta o confermata, può essere necessario interrompere l'uso di Cubicin e iniziare un trattamento appropriato, come indicato dal punto di vista clinico.

Interazioni con esami diagnostici

Sono stati osservati un falso prolungamento del tempo di protrombina (PT) e l'innalzamento del rapporto internazionale normalizzato (INR) quando venivano utilizzati per gli esami alcuni reagenti di tromboplastina ricombinante (vedere anche pararafo 4.5).

Creatina fosfochinasi e miopatia

Durante la terapia con Cubicin, sono stati segnalati aumenti dei livelli plasmatici di creatina fosfochinasi (CPK, isoenzima MM), associati a dolori muscolari e/o debolezza e casi di miosite, mioglobinemia e rabdomiolisi (vedere anche paragrafi 4.5, 4.8 e 5.3). Negli studi clinici, l'aumento marcato nella CPK plasmatica a > 5 volte il limite massimo della norma (ULN) senza sintomi muscolari è stato osservato con maggior frequenza nei pazienti trattati con Cubicin (1,9%) rispetto a quelli trattati con i farmaci di confronto (0,5%). Alla luce di queste osservazioni, si raccomanda:

• di misurare la CPK plasmatica alla valutazione basale e, successivamente, ad intervalli regolari (almeno una volta alla settimana) durante la terapia in tutti i pazienti.

• di misurare la CPK più frequentemente (es. ogni 2-3 giorni almeno durante le prime due settimane di trattamento) nei pazienti che presentano un rischio più elevato di insorgenza di miopatia, ad esempio nei pazienti con compromissione renale di qualsiasi grado (clearance della creatinina HMG-CoA reduttasi, fibrati e ciclosporina).

• di prendere in considerazione, all'avvio della terapia con daptomicina, la possibilità che i pazienti, con valori di CPK che superano di 5 volte il limite maggiore della norma al basale, siano a maggior rischio di ulteriori aumenti in corso di terapia con daptomicina, dal momento che tale possibilità non può essere esclusa; nel caso in cui la daptomicina venga somministrata, questa tipologia di pazienti deve essere monitorata con frequenza superiore ad una volta alla settimana.

• di non somministrare Cubicin ai pazienti che assumono altri medicinali associati a miopatia, a meno che non si ritenga che il beneficio per il paziente superi il rischio.

• di sottoporre i pazienti ad esami regolari in corso di terapia, per accertare la presenza di eventuali segni e sintomi che possono essere suggestivi di miopatia.

• di monitorare i livelli di CPK ogni 2 giorni nei pazienti in cui insorgono inspiegabilmente dolore, sensibilità, debolezza e crampi muscolari; se il livello di CPK supera di 5 volte il limite massimo della norma, la somministrazione di Cubicin deve essere sospesa in presenza di una sintomatologia muscolare inspiegabile.

Neuropatia periferica

I pazienti che, durante la terapia con Cubicin, manifestano segni e sintomi suggestivi di neuropatia periferica vanno esaminati e si deve prendere in considerazione l'opportunità di sospendere il trattamento con daptomicina (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

Polmonite eosinofila

Sono stati segnalati casi di polmonite eosinofila nei pazient a cui è stato somministrato Cubicin (vedere paragrafo 4.8). Nella maggioranza dei casi segnalati associati a Cubicin, i pazienti hanno sviluppato febbre, dispnea con insufficienza respiratoria ipossica e infiltrati polmonari diffusi. La maggioranza dei casi si è verificata dopo oltre 2 settimane di trattamento con Cubicin e sono migliorati dopo sospensione di Cubicin e inizio di terapia steroidea. Dopo una nuova esposizione sono state segnalate recidive di polmoniti eosinofile.I pazienti che sviluppano questi segni e sintomi durante il trattamento con Cubicin devono essere sottoposti ad una tempestiva visita medica, comprensiva, dove appropriato, di lavaggio broncoalveolare per escludere altre cause (es. infezioni batteriche, infezioni da funghi, parassiti, altri medicinali). Il trattamento con Cubicin deve essere interrotto immediatamente e se appropriato si deve iniziare il trattamento con steroidi per via sistemica.

Compromissione della funzionalità renale

Sono stati segnalati casi di compromissione della funzionalità renale durante il trattamento con Cubicin. La presenza di compromissione grave della funzionalità renale può, di per sé, predisporre il paziente all'aumento dei livelli di daptomicina, che, a sua volta, può aumentare il rischio di insorgenza di miopatia (vedere punti precedenti).

Nei pazienti con clearance della creatinina

Prima di iniziare la terapia con Cubicin, cautela è richiesta nella somministrazione di Cubicin ai pazienti che presentano già un certo grado di compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina

Si consiglia il monitoraggio della funzione renale anche nel caso di somministrazione concomitante di agenti potenzialmente nefrotossici, a prescindere dallo stato della funzione renale preesistente (vedere anche paragrafo 4.5).

Obesità

Nei soggetti obesi con un indice di massa corporea (IMC) > 40 kg/m² ma con una clearance della creatinina > 70 ml/min, l'AUC0-∞ della daptomicina è risultata significativamente più elevata (media superiore a 42%) rispetto all'identico gruppo di controllo di non obesi. Alla luce del fatto che i dati sulla sicurezza e l'efficacia della daptomicina nei pazienti molto obesi sono limitati, si raccomanda cautela nel suo uso. Allo stato attuale delle conoscenze, non esistono tuttavia evidenze della necessità di ridurre la dose (vedere paragrafo 5.2).

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Il metabolismo della daptomicina non è mediato, o lo è in misura lieve, dal citocromo P450 (CYP450). È poco probabile che la daptomicina possa inibire o indurre il metabolismo di medicinali metabolizzati dal sistema P450.

Gli studi di interazione di Cubicin sono stati condotti con aztreonam, tobramicina, warfarin e probenecid. La daptomicina non ha effetto sulla farmacoconetica di warfarin o probenecid, né questi medicinali alterano la farmacocinetica della daptomicina. La farmacocinetica della daptomicina non viene significativamente alterata dall'aztreonam.

Sebbene si siano osservate piccole modifiche della farmacocimetica di daptomicina e tobramicina quando somministrate contemporaneamente mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti usando una dose di Cubicin di 2 mg/kg, tali modifiche non sono risultate statisticamente significative.

Alle dosi approvate di Cubicin, l'interazione tra daptomicina e tobramicina non è nota. Si raccomanda cautela quando Cubicin è co-sommininistrato con tobramicina.

L'esperienza sulla somministrazione concomitante di Cubicin e warfarin è limitata. Non sono stati condotti studi su Cubicin con anticoagulanti diversi dal warfarin. L'attività anticoagulante nei pazienti che ricevono Cubicin e warfarin deve essere controllata sin dall'inizio per diversi giorni dopo che è stata istituita la terapia con Cubicin.

L'esperienza sulla somministrazione concomitante della daptomicina e di altri medicinali che possono scatenare la miopatia (ad esempio inibitori dell'HGM-CoA reduttasi) è limitata. Sono stati tuttavia osservati alcuni casi di innalzamento marcato nei livelli di CPK e di rabdomiolisi nei pazienti che assumevano uno di questi medicinali in concomitanza con Cubicin. Si raccomanda pertanto di sospendere temporaneamente, se possibile, l'uso degli altri medicinali associati a miopatia durante il trattamento con Cubicin, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Qualora sia impossibile evitare la co-somministrazione, i livelli di CPK vanno misurati con frequenza superiore ad una volta alla settimana; i pazienti vanno inoltre monitorati attentamente per accertare l'eventuale presenza di segni o sintomi suggestivi di miopatia. Vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.3.

Considerato che la daptomicina viene eliminata principalmente per filtrazione renale, i livelli plasmatici possono risultare aumentati durante la co-somministrazione di medicinali che riducono la filtrazione renale (ad es. FANS ed inibitori della COX-2). È inoltre possibile che si verifichi un'interazione farmacodinamica durante la co-somministrazione, causata dal sovrapporsi degli effetti renali. Pertanto, è richiesta cautela nella co-somministrazione della daptomicina e di qualsiasi altro medicinale, noto per la capacità di ridurre la filtrazione renale.

Durante l'osservazione post-marketing, sono stati segnalati casi di interferenza tra la daptomicina e particolari reagenti impiegati in alcuni saggi per determinare il tempo di protrombina/rapporto di normalizzazione internazionale (TP/INR). Tale interferenza ha provocato un falso prolungamento del TP e un aumento dell'INR. Qualora vengano osservate anomalie inspiegabili nel TP/INR nei pazienti in terapia con daptomicina, deve essere presa in considerazione una possibile interazione in vitro con il test di laboratorio. La possibilità di risultati errati può essere minimizzata posticipando il più possibile il prelievo dei campioni per gli esami del TP e l'INR fino a quando la concentrazione di daptomicina nel plasma è ai livelli più bassi (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Per la daptomicina non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Cubicin non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità, ossia solo se il beneficio atteso superi il possibile rischio.

Allattamento

In uno studio su un singolo caso nell'uomo, Cubicin è stato somministrato per via endovenosa ogni giorno per 28 giorni ad una madre che allattava, ad una dose di 500 mg/giorno e al giorno 27 sono stati raccolti campioni del latte della paziente nel corso delle 24 ore. La più alta concentrazione di daptomicina misurata nel latte materno è risultata essere 0,045 mcg/ml, che corrisponde ad una concentrazione bassa. Pertanto, sino a quando si avrà una maggiore esperienza, l'allattamento deve essere interrotto quando Cubicin viene somministrato a donne che allattano.

Fertilità

Per la daptomicina non sono disponibili dati clinici relativi alla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse da farmaco, si ritiene improbabile che Cubicin induca effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici, Cubicin è stato somministrato a 2.011 soggetti. Nell'ambito di questi studi, 1.221 soggetti ricevevano una dose giornaliera di 4 mg/kg, di questi 1.108 erano pazienti e 113 volontari sani; 460 soggetti ricevevano una dose giornaliera di 6 mg/kg, di questi 304 erano pazienti e 156 volontari sani. Sono state segnalate reazioni avverse (ossia quelle che, secondo lo sperimentatore, sono possibilmente, probabilmente o definitivamente correlate al medicinale) con frequenze simili per Cubicin e per gli schemi posologici di confronto.

Le reazioni avverse riportate più frequentemente (con frequenza comune (≥ 1/100, vie urinarie, infezione da candida, anemia, ansia, insonnia, capogiro, cefalea, ipertensione, ipotensione, dolore gastrointestinale e addominale, nausea, vomito, stipsi, diarrea, flatulenza,gonfiore e tensione addominali, test di funzionalità epatica anormale (aumento di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o fosfatasi alcalina (ALP)), eruzione cutanea, prurito, dolore alle estremità, aumento della creatinfosfochinasi (CPK) serica, reazioni al sito di somministrazione, piressia, astenia.

Reazioni avverse riportate meno frequentemente ma più gravi comprendono reazioni di ipersensibilità, polmonite eosinofila, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), angioedema e rabdomiolisi.

Tabella delle reazioni avverse

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse durante la terapia e il follow-up, con frequenza corrispondente a molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1 Reazioni avverse da studi clinici e da segnalazioni post-marketing

Classificazione per sistemi e Organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Comune:	Infezioni micotiche, infezioni delle vie urinarie, infezione da candida
	Non comune:	Fungemia
	Non nota *:	Diarrea associata a Clostridium difficile**
Patologie del sistema Emolinfopoietico	Comune:	Anemia
	Non comune:	Trombocitemia, eosinofilia, aumento dell'INR (rapporto internazionale normalizzato)
	Raro:	Prolungamento del PT (tempo di protrombina)
Disturbi del sistema Immunitario	Non nota*:	Ipersensibilità**, riportata con segnalazioni isolate spontanee comprendenti, ma non limitate a: angioedema, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eosinofilia polmonare, eruzione vescicolobollosa con compromissione delle membrane mucose e sensazione di gonfiore orofaringeo
	Non nota*:	Anafilassi**
	Non nota*:	Reazioni all'infusione, che comprendevano i seguenti sintomi: tachicardia, sibilo respiratorio, piressia, rigidità, vampate sistemiche, vertigini, sincope e sapore metallico in bocca
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Non comune:	Riduzione dell'appetito, iperglicemia, squilibrio Elettrolitico
Disturbi psichiatrici	Comune:	Ansietà, insonnia
Patologie del sistema nervoso	Comune:	Capogiro, cefalea
	Non comune:	Parestesia, alterazione del gusto, tremore
	Non nota*:	Neuropatia periferica**
Patologie dell'orecchio e del Labirinto	Non comune:	Vertigini
Patologie cardiache	Non comune:	Tachicardia sopraventricolare, extrasistole
Patologie vascolari	Comune:	Ipertensione, ipotensione
	Non comune:	Vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non nota*:	Polmonite eosinofila1**, tosse
Patologie gastrointestinali	Comune:	Dolore gastrointestinale e addominale, nausea, vomito, stipsi, diarrea, flatulenza, gonfiore e tensione addominali
	Non comune:	Dispepsia, glossite
Patologie epatobiliari	Comune:	Test di funzionalità epatica anormale2 (aumento di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o fosfatasi alcalina (ALP))
	Raro:	Ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune:	Eruzione cutanea, prurito
	Non comune:	Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune:	Dolore alle estremità, aumento della creatinfosfochinasi (CPK)2, serica
	Non comune:	Miosite, aumento della mioglobina, debolezza muscolare, dolore muscolare, atralgia, aumento della lattato deidrogenasi (LDH) serica
	Non nota*:	Rabdomiolisi3 **
Patologie renali e urinarie	Non comune:	Compromissione della funzionalità renale, compresa l'insufficienza renale, aumento della creatinina serica
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Non comune:	Vaginite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune:	Reazioni a livello del sito di somministrazione, piressia, astenia
	Non comune:	Affaticamento, dolore

* Sulla base delle segnalazioni post-marketing. Poiché queste reazioni sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile definire in modo affidabile la loro frequenza, che è quindi classificata come non nota.

** Vedere paragrafo 4.4.

1 Sebbene non sia nota l'incidenza esatta della polmonite eosinofila associata a daptomicina, attualmente il numero di segnalazioni spontanee è molto basso (

2 In alcuni casi di miopatia accompagnata da innalzamento della CPK e sintomi muscolari, i pazienti presentavano anche un aumento delle transaminasi, probabilmente correlato agli effetti muscolo-scheletrici. Nella maggioranza dei casi, l'aumento delle transaminasi era di Grado 1-3 e si risolveva dopo la sospensione del trattamento.

3 Laddove erano disponibili i dati clinici dei pazienti si è visto che circa il 50% dei casi si è manifestato in presenza di compromissione della funzionalità renale preesistente o in presenza di terapia concomitante con medicinali noti per indurre la rabdomiolisi.

I dati sulla sicurezza della somministrazione di daptomicina mediante iniezione endovenosa da 2 minuti derivano da due studi di farmacocinetica in volontari sani. Sulla base dei risultati di questi studi, entrambi i metodi di somministrazione, l'iniezione endovenosa da 2 minuti e l'infusione endovenosa da 30 minuti, hanno avuto profili simili di sicurezza e tollerabilità. Non ci sono state differenze di rilievo nella tollerabilità locale o nella natura e frequenza delle reazioni avverse.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si consiglia una terapia di supporto. La daptomicina viene eliminata lentamente dall'organismo mediante emodialisi (circa il 15% della dose somministrata viene eliminata nell'arco di 4 ore) o dialisi peritoneale (circa l'11% della dose somministrata viene eliminata nell'arco di 48 ore).

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprieta' farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici.

Codice ATC: J01XX09.

Meccanismo d'azione

La daptomicina è un prodotto lipopeptidico ciclico naturale, attivo solo contro i batteri Gram-positivi.

Il meccanismo d'azione è dato dalla capacità della daptomicina di legarsi (in presenza di ioni di calcio) alle membrane batteriche delle cellule nella fase sia proliferativa che stazionaria, inducendo la depolarizzazione e la rapida inibizione della sintesi delle proteine, del DNA e dell'RNA. Questa azione porta alla morte cellulare dei batteri con lisi cellulare trascurabile.

Rapporto PK/PD

In vitro e in vivo nei modelli animali, la daptomicina mostra una rapida azione battericida, dipendente dalla concentrazione, contro gli organismi Gram-positivi. Nei modelli animali, l'AUC/MIC e la Cmax/MIC si correlano all'efficacia e alla prevista uccisione dei batteri in vivo a dosi singole equivalenti alle dosi di 4 mg/kg/die e di 6 mg/kg/die nell'uomo.

Meccanismi di resistenza

Sono stati segnalati ceppi con una diminuita sensibilità alla daptomicina, specialmente durante il trattamento di pazienti con infezioni difficili da trattare e/o dopo somministrazione per periodi prolungati. In particolare, in pazienti con infezioni da Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalise Enterococcus faecium, compresi pazienti con batteriemia, sono stati segnalati casi di fallimento terapeutico che sono stati correlati alla selezione di organismi con sensibilità ridotta o resistenza conclamata alla daptomicina.

Il(i) meccanismo(i) di resistenza alla daptomicina non è(sono) ancora completamente noto(i).

Breakpoint

Il breakpoint di concentrazione minima inibente (MIC) stabilito dall'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) per gli stafilococchi e streptococchi (ad eccezione di S. pneumoniae) sono Sensibile ≤ 1 mg/l e Resistente > 1 mg/l.

Sensibilità

Per specie selezionate, la prevalenza della resistenza può variare per aree geografiche e nel tempo, per cui è opportuno disporre di dati sulla resistenza, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi. Se del caso, si deve ricorrere alla consulenza di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere discutibile l'utilità dell'agente, almeno per alcuni tipi di infezione.

Specie comunemente sensibili

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus haemolyticus

Stafilococchi coagulase-negativi

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae sottospecie equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Streptococchi di gruppo G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Organismi intrinsecamente resistenti

Organismi Gram-negativi

* denota le specie contro le quali si ritiene che l'attività sia stata dimostrata in modo soddisfacente negli studi clinici.

Efficacia e sicurezza clinica

In due sperimentazioni cliniche sulle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, il 36% dei pazienti trattati con Cubicin soddisfaceva i criteri di sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). Il tipo più comune di infezione trattata era l'infezione delle lesioni (38% dei pazienti), mentre il 21% presentava ascessi maggiori. Nel decidere se utilizzare Cubicin, vanno prese in considerazione queste limitazioni della popolazione di pazienti trattata.

In uno studio clinico randomizzato controllato in aperto su 235 pazienti con batteriemia da Staphylococcus aureus (ossia almeno una coltura ematica positiva per Staphylococcus aureus prima di ricevere la prima dose) 19 pazienti, su 120 trattati con Cubicin, rispondevano ai criteri per la RIE. Di questi 19 pazienti 11 erano infetti da Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina e 8 da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina. Le percentuali di successo nei pazienti con RIE sono descritte nella tabella sottostante.

Popolazione	Daptomicina	Confronto	Differenze nel successo
	n/N (%)	n/N (%)	Tasso (IC 95%)
Popolazione ITT (intention to treat)
RIE	8/19 (42,1%)	7/16 (43,8%)	-1,6% (-34,6; 31,3)
Popolazione PP (per protocollo)
RIE	6/12 (50,0%)	4/8 (50,0%)	0,0% (-44,7; 44,7)

È stata osservata la mancata risposta al trattamento a causa di infezioni da Staphylococcus aureus persistenti o recidivanti in 19/120 (15,8%) pazienti trattati con Cubicin; in 9/53 (16,7%) pazienti trattati con vancomicina e in 2/62 (3,2%) pazienti trattati con penicillina semisintetica antistafilococco. Nell'ambito di queste mancate risposte sei pazienti trattati con Cubicin ed un paziente trattato con vancomicina erano infetti daStaphylococcus aureus e avevano sviluppato un aumento della MICs di daptomicina durante o a seguito della terapia (vedere sopra "Meccanismi di resistenza"). La maggior parte dei pazienti che non hanno risposto alla terapia, a causa di infezione da Staphylococcus aureus persistente o recidivante, presentavano infezione profonda e non erano stati sottoposti ai necessari interventi chirurgici.

05.2 Proprieta' farmacocinetiche

La farmacocinetica della daptomicina è di regola lineare ed indipendente dal tempo a dosi comprese tra 4 e 12 mg/kg somministrate in dose singola giornaliera mediante infusione endovenosa da 30 minuti per un periodo fino a 14 giorni nei volontari sani. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte alla terza dose giornaliera.

Nell'intervallo delle dosi terapeutiche approvate (da 4 a 6 mg/kg), la daptomicina somministrata mediante iniezione endovenosa da 2 minuti mostra anche una farmacocinetica proporzionale alla dose.

Nei volontari sani si è riscontrata una esposizione paragonabile (AUC e Cmax) dopo somministrazione di daptomicina per iniezione endovenosa da 2 minuti o per infusione endovenosa da 30 minuti.

Gli studi su animali hanno dimostrato che la daptomicina non viene assorbita in misura significativa con la somministrazione orale.

Distribuzione

Nei volontari adulti sani, il volume di distribuzione allo stato stazionario della daptomicina è risultato di circa 0,1 l/kg ed indipendente dalla dose. Gli studi di distribuzione tissutale nei ratti hanno evidenziato che la daptomicina sembra attraversare solo in minima parte la barriera ematoencefalica e placentare dopo la somministrazione di una dose singola o di dosi multiple.

La daptomicina lega reversibilmente le proteine plasmatiche umane in un modo indipendente dalla concentrazione. Nei volontari sani e nei pazienti trattati con daptomicina, il legame con le proteine era in media pari al 90%, compresi i soggetti con compromissione della funzionalità renale.

Biotrasformazione

Negli studi in vitro, la daptomicina non è stata metabolizzata dagli enzimi microsomiali epatici umani.

Gli studi in vitro con gli epatociti umani indicano che la daptomicina non inibisce nè induce l'attività delle seguenti isoforme del citocromo P450 umano: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1e 3A4. È improbabile che la daptomicina possa inibire o indurre il metabolismo di medicinali metabolizzati dal sistema P450.

Dopo infusione con daptomicina-14C in adulti sani, la radioattività plasmatica è risultata simile alla concentrazione determinata con la titolazione microbiologica. Nelle urine sono stati rilevati metaboliti inattivi, determinati mediante la differenza tra le concentrazioni radioattive totali e le concentrazioni microbiologicamente attive. In un altro studio nessun metabolita è stato osservato nel plasma, mentre nelle urine sono state trovate quantità trascurabili di tre metaboliti ossidativi e di un composto non identificato. Il sito del metabolismo non è stato identificato.

Eliminazione

La daptomicina viene escreta principalmente per via renale. Nell'uomo, la co-somministrazione di probenecid e daptomicina non ha effetti sulla farmacocinetica della daptomicina; questa osservazione suggerisce la bassa o assente secrezione tubulare attiva della daptomicina.

Successivamente alla somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica della daptomicina è di circa 7-9 ml/h/kg, mentre la clearance renale è di 4-7 ml/h/kg.

In uno studio sull'equilibrio di massa utilizzando materiale radiomarcato, il 78% della dose somministrata è stato rilevato dalle urine sulla base della radioattività totale, mentre la rilevazione urinaria della daptomicina immodificata era di circa il 50% della dose. Circa il 5% del radiomarcatore somministrato è stato escreto nelle feci.

Popolazioni particolari

Anziani

Dopo somministrazione di una dose endovenosa singola di 4 mg/kg di Cubicin mediante infusione della durata di 30 minuti, la clearance totale media della daptomicina è risultata inferiore di circa il 35% e l'AUC0-∞ media superiore di circa il 58% nei soggetti anziani (età ≥ 75 anni) rispetto a quelle nei soggetti giovani sani (età compresa ta 18 e 30 anni). Non ci sono state differenze nella Cmax. Molto probabilmente le differenze riscontrate sono dovute alla normale riduzione della funzionalità renale che si osserva nella popolazione anziana.

Non è richiesto aggiustare la dose unicamente in base all'età. Si deve tuttavia valutare la funzione renale e ridurre la dose in presenza di grave compromissione della funzionalità renale.

Bambini e adolescenti (età

La farmacocinetica della daptomicina dopo una dose singola di 4 mg/kg di Cubicin è stata valutata in tre gruppi di pazienti pediatrici con comprovata o sospetta infezione da Gram positivi (2-6 anni, 7-11 anni e 12-17 anni). La farmacocinetica di daptomicina dopo una singola dose di 4mg/ml in adolescenti di età compresa tra 12-17 anni è generalmente simile a quella osservata in soggetti adulti sani con normale funzione renale con un andamento verso valori inferiori della AUC e Cmax negli adolescenti. Nei gruppi dei più giovani (2-6 anni e 7-11 anni) la clearance totale è risultata superiore rispetto a quella degli adolescenti, con conseguenti minore esposizione (Cmax e AUC) e minore emivita di eliminazione. In questo studio l'efficacia non è stata valutata.

È stato condotto un altro studio per valutare la farmacocinetica della daptomicina dopo una dose singola di 8 mg/kg o 10 mg/kg di Cubicin mediante infusione di 1 o 2 ore in soggetti pediatrici di età compresa tra 2 e 6 anni, con comprovata o sospetta infezione da Gram positivi che stavano già ricevendo una terapia antibatterica standard.

Dopo la somministrazione di dosi singole di 8 and 10 mg/kg, l'esposizione media (AUC0-∞) è stata circa 429 e 550 mcg*ora/ml rispettivamente, simile all'esposizione osservata negli adulti per la dose di 4 mg/kg allo stato stazionario (495 mcg*ora/ml). La farmacoconetica della daptomicina sembra essere lineare, nell'intervallo di dosi studiato. L'emivita, la clearance e il volume di distribuzione sono risultati simili per entrambe le dosi.

Obesità

Rispetto ai soggetti non obesi, l'esposizione sistemica alla daptomicina, così come misurata dall'AUC, è risultata superiore di circa il 28% nei soggetti moderatamente obesi (Indice di massa corporea pari a 25-40 kg/m²) e del 42% in quelli estremamente obesi (Indice di massa corporea > 40 kg/m²). Non si ritiene, tuttavia, che sia necessario aggiustare la dose unicamente in base all'obesità.

Sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente significative correlate al sesso nella farmacocinetica della daptomicina.

Compromissione della funzionalità renale

Dopo la somministrazione di una dose endovenosa singola di 4 mg/kg o di 6 mg/kg di daptomicina mediante infusione della durata di 30 minuti a pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità renale, con il diminuire della funzionalità renale (clearance della creatinina) la clearance totale (CL) della daptomicina è diminuita, mentre è aumentata l'esposizione sistemica (AUC).

In base ai dati e ai modelli di farmacocinetica, l'AUC della daptomicina nel primo giorno dopo somministrazione di una dose di 6 mg/kg a pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua è risultata 2 volte superiore a quella osservata nei pazienti con normale funzionalità renale che hanno ricevuto la stessa dose. Nel secondo giorno di somministrazione di una dose di 6 mg/kg a pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua l'AUC della daptomicina è risultata circa 1,3 volte superiore a quella osservata dopo una seconda dose di 6 mg/kg nei pazienti con normale funzionalità renale. In base a quanto sopra descritto, si raccomada di somministrare la daptomicina ai pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua ogni 48 ore, alla dose raccomandata per il tipo di infezione in trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione della funzionalità epatica

Nei soggetti con compromisione della funzionalità epatica moderata (classificazione B della compromissione della funzionalità epatica di Child-Pugh), la farmacocinetica della daptomicina non è risultata alterata rispetto ai volontari sani identici per sesso, età e peso dopo la somministrazione di una dose singola di 4 mg/kg. Non è necessario alcun aggiustamento di dose quando la daptomicina viene somministrata a pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica. Non è stata valutata la farmacocinetica della daptomicina nei pazienti affetti da grave compromissione della funzionalità epatica (classificazione C di Child-Pugh).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di durata clinicamente rilevante (14-28 giorni), la somministrazione di daptomicina è risultata associata a lievi modifiche muscoloscheletriche degenerative/rigenerative nei ratti e nei cani.

Le modifiche microscopiche nel muscolo scheletrico sono risultate minime (riguardando circa lo 0,05% delle miofibre) e alle dosi più alte sono state accompagnate da innalzamenti della CPK. Non è stata osservata fibrosi o rabdomiolisi. A seconda della durata dello studio, tutti gli effetti sul muscolo, incluse le modifiche microscopiche, sono risultati completamente reversibili entro 1-3 mesi dopo la sospensione della somministrazione. Non sono state osservate modifiche funzionali o patologiche del muscolo liscio o cardiaco.

Nei ratti e nei cani la dose minima (LOEL) a cui si osserva miopatia corrisponde a livelli di esposizione da 0,8 a 2,3 volte i livelli terapeutici nell'uomo alla dose di 6 mg/kg (mediante infusione endovenosa da 30 minuti) per i pazienti con funzione renale normale. Poiché le proprietà farmacoconetiche (vedere paragrafo 5.2) sono paragonabili, i margini di sicurezza di entrambi i metodi di somministrazione sono molto simili.

Uno studio sul cane ha dimostrato che la miopatia scheletrica è stata ridotta dopo somministrazione singola giornaliera rispetto alla stessa dose totale giornaliera somministrata in modo frazionato, suggerendo che negli animali gli effetti miopatici siano principalmente correlati all'intervallo tra le dosi.

Sono stati osservati effetti neuroperiferici a dosi superiori rispetto a quelle associate agli effetti muscoloscheletrici nei ratti e nei cani adulti, ed erano principalmente correlati alla Cmax plasmatica. Le alterazioni neuroperiferiche erano caratterizzate da una degenerazione assonale minima o lieve ed erano frequentemente associate ad alterazioni funzionali. Gli effetti microscopici e funzionali si sono rivelati completamente reversibili entro 6 mesi post-dosaggio. I margini di sicurezza per gli effetti neuroperiferici nei ratti e nei cani sono rispettivamente di 8 e 6 volte sulla base del confronto dei valori di Cmax al NOAEL, con un Cmax raggiunto alla dose singola giornaliera di 6 mg/kg mediante infusione endovenosa da 30 minuti in pazienti con funzionalità renale normale.

I risultati degli studi in vitro e di alcuni studi in vivo disegnati per chiarire il meccanismo della miotossicità da daptomicina indicano che il bersaglio della tossicità è la membrana plasmatica di cellule muscolari differenziate che si contraggono spontaneamente. Non è stato identificato quale componente specifico della superficie cellulare sia il bersaglio diretto della daptomicina. Si è anche osservato danno/perdita mitocondriale; rimangono tuttavia da stabilire il ruolo ed il significato di questa evidenza sulla patologia complessiva. Questa evidenza non è stata associata ad un effetto sulla contrazione muscolare.

A differenza dei cani adulti, quelli giovani sembravano presentare una maggiore sensibilità alle lesioni neuroperiferiche rispetto alla miopatia scheletrica. I cani giovani hanno sviluppato lesioni neuroperiferiche e neurospinali a dosi inferiori rispetto a quelle associate a tossicità muscoloscheletrica.

I test di tossicità riproduttiva non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti sulla fertilità, sullo sviluppo embriofetale o postnatale. Tuttavia, la daptomicina può attraversare la barriera placentare nelle femmine di ratto gravide (vedere paragrafo 5.2). Non è stata studiata l'escrezione della daptomicina nel latte di animali in allattamento.

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine nei roditori. La daptomicina si è dimostrata non mutagena e non clastogenica in una serie di test di genotossicità in vivo e in vitro.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Sodio idrossido

06.2 Incompatibilità

Cubicin è incompatibile fisicamente o chimicamente con le soluzioni contenenti glucosio. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità

3 anni

Dopo la ricostituzione: la stabilità chimico-fisica durante l'uso della soluzione ricostituita nel flaconcino è stata dimostrata per 12 ore a 25° C e fino a 48 ore a 2° C - 8° C. È stato stabilito che la stabilità chimico-fisica della soluzione diluita in sacche da infusione è di 12 ore a 25°C o di 24 ore a 2° C - 8° C.

Per l'infusione endovenosa da 30 minuti, il periodo di conservazione complessivo (soluzione ricostituita nel flaconcino e soluzione diluita nella sacca da infusione; vedere paragrafo 6.6) a 25° C non deve superare le 12 ore (o 24 ore a 2° C - 8° C).

Per l'iniezione endovenosa da 2 minuti, il periodo di conservazione della soluzione ricostituita nel flaconcino (vedere paragrafo 6.6) non deve superare le 12 ore a 25° C (o 48 ore a 2° C - 8° C).

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Questo medicinale non contiene conservanti o agenti batteriostatici. Se non viene utilizzato immediatamente, l'utilizzatore è responsabile del periodo di conservazione durante l'uso che, di regola, non deve superare le 24 ore a 2° C - 8° C, a meno che la ricostituzione/diluizione sia effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2° C - 8° C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e dopo la ricostituzione e diluizione vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Flaconcini monouso in vetro trasparente di tipo I da 10 ml con tappo di gomma tipo I e capsula di chiusura in alluminio con sovracapsula di plastica gialla.

Disponibili in confezioni contenenti 1 flaconcino o 5 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

La daptomicina può essere somministrata per via endovenosa come infusione della durata di 30 minuti o come iniezione della durata di 2 minuti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La preparazione della soluzione per infusione richiede una ulteriore diluizione, come descritto qui di seguito.

Somministrazione di Cubicin per infusione endovenosa da 30 minuti

Si ottiene una concentrazione di 50 mg/ml di Cubicin per infusione mediante ricostituzione del liofilizzato con 7 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Per la dissoluzione del liofilizzato sono necessari circa 15 minuti. Il medicinale completamente ricostituito ha un aspetto limpido e possono esserci alcune bollicine o della schiuma attorno ai bordi del flaconcino.

Per la preparazione di Cubicin per infusione endovenosa ci si deve attenere alle seguenti istruzioni: Durante l'intera operazione di ricostituzione di Cubicin liofilizzato deve essere utilizzata una tecnica asettica.

1. Togliere la sovracapsula in polipropilene in modo da esporre la parte centrale del tappo di gomma. Prelevare 7 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) in una siringa e iniettarli lentamente nel flaconcino inserendo l'ago nella parte centrale del tappo di gomma con la punta diretta verso la parete del flaconcino.

2. Agitare il flaconcino con delicato movimento rotatorio per assicurarsi che il prodotto sia completamente bagnato dal liquido, quindi lasciare riposare per 10 minuti.

3. Agitare infine il flaconcino con delicato movimento rotatorio per qualche minuto fino ad ottenere una soluzione ricostituita limpida. Si deve evitare di agitare o scuotere energicamente il flaconcino per impedire la formazione di schiuma.

4. Prima dell'uso, la soluzione ricostituita deve essere controllata accuratamente per verificare che il prodotto sia completamente dissolto e ispezionata ad occhio nudo per riscontrare l'assenza di particolato. Il colore della soluzione ricostituita di Cubicin può variare da giallo pallido a marrone chiaro.

5. La soluzione ricostituita deve quindi essere diluita con una soluzione per infusione endovenosa di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) (volume tipico 50 ml).

6. Capovolgere il flaconcino per consentire alla soluzione di scendere verso il tappo. Utilizzando una nuova siringa inserire l'ago nel flaconcino capovolto. Mantenendo il flaconcino capovolto mantenere la punta dell'ago sul fondo della soluzione mentre si aspira la soluzione nella siringa.

Prima si estrarre l'ago dal flaconcino tirare indietro lo stantuffo fino alla fine del corpo della siringa per aspirare tutta la soluzione dal flaconcino capovolto.

7. Sostituire l'ago con un nuovo ago per l'infusione endovenosa.

8. Espellere l'aria, grosse bolle e la soluzione in eccesso fino ad ottenere la dose richiesta.

9. La soluzione ricostituita e diluita deve quindi essere iniettata lentamente per via endovenosa nel corso di 30 minuti, come descritto nel paragrafo 4.2.

È stato dimostrato che i seguenti agenti sono compatibili quando aggiunti alle soluzioni per infusione contenenti Cubicin: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxone, gentamicina, fluconazolo, levofloxacina, dopamina, eparina e lidocaina.

Somministrazione di Cubicin per iniezione endovenosa da 2 minuti

Per la ricostituzione di Cubicin per iniezione endovenosa non si deve utilizzare acqua. Cubicin deve essere ricostituito solo con cloruro di sodio allo 9 mg/ml (0,9%).

Si ottiene una concentrazione di 50 mg/ml di Cubicin per iniezione mediante ricostituzione del liofilizzato con 7 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Per la dissoluzione del liofilizzato occorrono circa 15 minuti. Il medicinale completamente ricostituito è di aspetto limpido e può avere alcune bollicine o della schiuma attorno ai bordi del flaconcino.

Per la preparazione di Cubicin per iniezione endovenosa ci si deve attenere alle seguenti istruzioni: Durante l'intera operazione di ricostituzione di Cubicin liofilizzato deve essere utilizzata una tecnica asettica.

1. Togliere la sovracapsula in polipropilene in modo da esporre la parte centrale del tappo di gomma. Prelevare 7 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) in una siringa e iniettarli lentamente nel flaconcino inserendo l'ago nella parte centrale del tappo di gomma con la punta diretta verso la parete del flaconcino.

2. Agitare il flaconcino con delicato movimento rotatorio per assicurarsi che il prodotto sia completamente bagnato dal liquido, quindi lasciare riposare per 10 minuti.

3. Agitare infine il flaconcino con delicato movimento rotatorio per qualche minuto fino ad ottenere una soluzione ricostituita limpida. Si deve evitare di agitare o scuotere energicamente il flaconcino per impedire la formazione di schiuma.

4. Prima dell'uso, la soluzione ricostituita deve essere controllata accuratamente per verificare che il prodotto sia completamente dissolto e ispezionata ad occhio nudo per riscontrare l'assenza di particolato. Il colore della soluzione ricostituita di Cubicin può variare da giallo pallido a marrone chiaro.

5. Capovolgere il flaconcino per consentire alla soluzione di scendere verso il tappo. Utilizzando una nuova siringa inserire l'ago nel flaconcino capovolto. Mantenendo il flaconcino capovolto posizionare la punta dell'ago sul fondo della soluzione mentre si aspira la soluzione nella siringa. Prima di estrarre l'ago dal flaconcino tirare indietro lo stantuffo fino alla fine del corpo della siringa per aspirare tutta la soluzione dal flaconcino capovolto.

6. Sostituire l'ago con un nuovo ago per l'iniezione endovenosa.

7. Espellere l'aria, grosse bolle e la soluzione in eccesso fino ad ottenere la dose richiesta.

8. La soluzione ricostituita deve essere iniettata lentamente per via endovenosa nel corso di 2 minuti, come descritto nel paragrafo 4.2.

I flaconcini di Cubicin sono esclusivamente monouso.

Dal punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente (vedere paragrafo 6.3).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/05/328/001

037151014

EU/1/05/328/003

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 19 gennaio 2006

Data del rinnovo più recente: 19 gennaio 2011

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

D.CCE Aprile 2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ