Coumadin - Foglio Illustrativo

Indicazioni Perché si usa Coumadin? A cosa serve?

COUMADIN è un anticoagulante, cioè aiuta a prevenire la formazione di coaguli (grumi) nel sangue.

COUMADIN è una medicina con un indice terapeutico ristretto, ciò significa che piccole variazioni della dose possono avere gravi conseguenze, infatti troppo medicinale può causare sanguinamento, poco medicinale può portare alla formazione di coaguli sanguigni pericolosi.

Il medico le ha prescritto COUMADIN per prevenire la formazione di coaguli. Questi coaguli sono pericolosi perché possono bloccare il normale flusso sanguigno. Per esempio, se un coagulo arriva al cervello può causare un ictus (interruzione del flusso di sangue al cervello).

COUMADIN è usato per trattare e prevenire i coaguli:

• nelle gambe e nei polmoni
• associati a un battito cardiaco irregolare e veloce, chiamato "fibrillazione atriale";
• associati a sostituzione di valvole cardiache.

Se lei ha avuto un infarto (attacco di cuore) COUMADIN è usato per:

• diminuire il rischio di avere un altro infarto;
• diminuire il rischio di ictus;
• diminuire il rischio che i coaguli arrivino alle gambe o ai polmoni.

Si rivolga al medico se non si sente meglio o se si sente peggio.

Controindicazioni Quando non dev'essere usato Coumadin

Non prenda COUMADIN

• Se è allergico al warfarin sodico o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo Cosa contiene).
• Se ha un rischio di sanguinamento o un sanguinamento in corso.
• Se è incinta o potrebbe esserlo.
• Se è una donna in età fertile che non usa contraccettivi
• Se è incinta e rischia di perdere il bambino o ha la pressione del sangue molto alta.
• Se si è recentemente sottoposto o sta per sottoporsi ad un'operazione, anche in anestesia locale (interruzione del dolore in una zona del corpo).
• Se deve essere sottoposto ad una procedura in ospedale, inclusa una puntura nella schiena.
• Se soffre di pressione del sangue molto alta, che può causare un danno agli occhi (ipertensione maligna).
• Se sta assumendo preparazioni a base di erba di san Giovanni - Hypericum perforatum (medicinale a base di erbe per trattare la depressione) (vedere paragrafo Altri medicinali e Coumadin).

Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Coumadin

• Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere COUMADIN
• Se nota qualsiasi sanguinamento insolito o se le capitano segni o sintomi di sanguinamento (vedere Possibili effetti indesiderati).
• Se ha o ha avuto in passato valori di rapporto internazionale normalizzato (INR), un indice della coagulazione del sangue, superiori a 4,0 o molto variabili.
• Se ha avuto un sanguinamento di stomaco e intestino.
• Se soffre di pressione del sangue alta.
• Se soffre di una malattia dei vasi sanguigni della testa.
• Se soffre di una diminuzione dell'emoglobina, una proteina che trasporta l'ossigeno ai tessuti, nel sangue (anemia).
• Se ha un tumore maligno (cancro).
• Se soffre di una malattia dei reni.
• Se qualcuno nella sua famiglia soffre di una malattia del sangue.
• Se le hanno detto che dovrà prendere COUMADIN per molto tempo.
• Se è anziano (età maggiore o uguale a 65 anni). Il suo medico deciderà qual è la dose giusta per lei. Questa dose può cambiare di volta in volta.
• Se le dita del piede le diventano blu e le fanno male. Interrompa la terapia con COUMADIN e si rivolga al medico che le prescriverà un altro medicinale (vedere paragrafo Possibili effetti indesiderati).
• Se soffre di una diminuzione del numero di piastrine, un tipo di cellule del sangue, in seguito a trattamento con eparina, un medicinale per rendere il sangue più fluido.
• Se soffre di una malattia del fegato, da lieve a grave. Il suo medico deciderà qual è la dose giusta per lei.
• Se durante la terapia con COUMADIN ha vomito, diarrea o un'infezione.
• Se durante la terapia con COUMADIN nota che una parte del corpo o della pelle diventa nera (necrosi della pelle o dei tessuti) (vedere paragrafo Possibili effetti indesiderati)
• Se le hanno applicato un catetere (tubicino piccolo e flessibile).
• Se ha una malattia che riguarda la proteina C, una proteina naturalmente presente nell'organismo che rende il sangue più fluido.
• Se deve essere sottoposto ad un'operazione all'occhio.
• Se batte la testa o fa una brutta caduta.
• Se soffre di un aumento delle cellule del sangue, rilevabile dagli esami del sangue
• Se soffre di un'infiammazione dei vasi sanguigni.
• Se soffre di diabete mellito (aumento dei livelli di zucchero nel sangue).
• Se mangia poco.
• Se soffre di una carenza di vitamina K.
• Se sta assumendo medicinali o cibi che contengono vitamina K (vedere paragrafi Altri medicinali e COUMADIN; COUMADIN con cibi, bevande e alcol).
• Se il suo corpo non reagisce in maniera adeguata al trattamento con warfarin.
• Se deve essere sottoposto ad un'operazione, anche dal dentista. Informi qualsiasi operatore sanitario che le presta assistenza (dentista compreso) che sta prendendo COUMADIN poiché la terapia con COUMADIN deve essere sospesa o diminuita prima, durante e immediatamente dopo l'intervento.

Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Coumadin

nformi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Informi il medico se nota qualsiasi cambiamento del suo stato di salute, apporta cambiamenti alle medicine che sta prendendo, al suo stile di vita (viaggi, condizioni ambientali, attività fisica).

In particolare informi il medico se sta assumendo:

• preparazioni a base di erbe, specialmente Hypericum perforatum (usato per trattare la depressione) (vedere paragrafo Non prenda COUMADIN)
• medicinali per trattare le infezioni (amoxicillina, benzilpenicillina, penicillina G, piperacillina, ticarcillina, cefaclor, cefamandolo, cefazolina, cefixime, cefotetan, cefonicid, cefotiam, cefoxitina, ceftriaxone, cefuroxima, doxiciclina, tetraciclina, tigeciclina, azitromicina, claritromicina, eritromicina, roxitromicina, telitromicina, neomicina, ciprofloxacina, levofloxacina, acido nalidixico, moxifloxacina, norfloxacina, pefloxacina, ofloxacina, sulfadossina, sulfafurazolo, sulfametizolo, sulfametoxazolo/trimetoprim, sulfisoxazolo, acido aminosalicilico, isoniazide, cloramfenicolo, vancomicina, clindamicina, dicloxacillina, nafcillina, rifampicina, rifapentina)
• medicinali per trattare le infezioni causate da funghi (miconazolo, econazolo, fluconazolo, chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, griseofulvin)
• medicinali per prevenire e trattare le infezioni causate da parassiti (proguanil, metronidazolo, nimorazolo, tinidazolo, chinina)
• medicinali per trattare le infezioni causate da virus (delavirdina, efavirenz, etravirina, nevirapina, atazanivir, ritonavir, peginterferon alfa-2b, ribavirina, darunavir)
• medicinali per trattare il rigetto d'organo nei pazienti trapiantati (ciclosporina)
• medicinali per trattare l'infiammazione e il dolore (paracetamolo, acido acetilsalicilico, diflunisal, propoxifene, tramadolo, diclofenac, indometacina, ketorolac, sulindac, fenoprofene, ibuprofene, chetoprofene, naproxene, oxaprozin, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, acido mefenamico, acido meclofenamico, lornoxicam, iroxicam, glucosamina, desametasone, metilprednisolone, prednisone, cortisone)
• medicinali per rendere il sangue più fluido (prasugrel, ticlopidina, abciximab, tirofiban, eparina, argatroban, bivalirudina, desirudina, lepidurina)
• medicinali per sciogliere i coaguli di sangue (streptochinasi, alteplasi)
• medicinali per trattare la depressione (desvenlafaxina, duloxetina, venlafaxina, citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, viloxazina, trazodone)
• medicinali per trattare l'epilessia, malattia caratterizzata da movimenti incontrollati del corpo e perdita di coscienza (acido valproico, valproato, fosfenitoina, fenitoina, fenobarbital, primidone, carbamazepina)
• medicinali per trattare i disturbi mentali e l'ansia (aloperidolo, clordiazepossido)
• medicinali per trattare la Malattia di Parkinson, malattia del sistema nervoso centrale che si manifesta ad esempio con tremore, rigidità muscolare, rallentamento nei movimenti, difficoltà nel mantenere l'equilibrio (entacapone, tolcapone, ropinirolo)
• medicinali per trattare la demenza, malattia caratterizzata da perdita di memoria, orientamento nello spazio e nel tempo, difficoltà a parlare (Ginko biloba, memantina)
• medicinali che stimolano il cervello (metilfenidato)
• medicinali per trattare l'insonnia (idrato di cloralio, glutetimide, butobarbital, pentobarbital, secobarbital)
• medicinali per trattare le malattie dei polmoni (zafirlukast)
• medicinali per trattare la tosse (noscapina, oxolamina)
• medicinali per trattare nella donna i disturbi legati alla menopausa (interruzione definitiva del ciclo femminile) (tibolone, lasofoxifene, raloxifene)
• medicinali per trattare i tumori (tamoxifene, toremifene, megestrolo, bicalutamide, flutamide, nilutamide, ciclofosfamide, ifosfamide, carboplatino, capecitabina, fluorouracile, tegafur, paclitaxel, trastuzumab, etoposide, erlotinib, gefitinib, imatinib, sorafenib, romidepsin, vorinostat, aminoglutetimide, mercaptopurina, mitotano)
• medicinali per la contraccezione (pillola) (medrossiprogesterone, contraccettivi orali contenenti estrogeno)
• medicinali per trattare i disturbi sessuali (testosterone)
• medicinali per trattare il ciclo femminile irregolare (danazolo)
• medicinali che aumentano il metabolismo (metandienone, oxandrolone, ossimetanolone,stanozololo)
• vaccini (vaccino antiinfluenzale)
• vitamine (vitamina E, C, K)
• medicinali per trattare le malattie della pelle (isotretinione, etretinato, cloruro di benzetonio)
• medicinali per trattare la dipendenza dall'alcol (disulfiram)
• pomate per trattare il dolore (metil salicilato unguento, trolamina salicilato unguento)
• medicinali per trattare l'obesità (orlistat)
• medicinali per trattare gli alti livelli di zucchero nel sangue (diabete) (exenatide)
• medicinali per trattare i bassi livelli di zucchero nel sangue (glucagone)
• medicinali per trattare le malattie della tiroide, una ghiandola del collo (levotiroxina, liotironina, estratti tiroidei, metimazolo, propiltiouracile)
• medicinali per trattare l'incapacità a trattenere l'urina (incontinenza urinaria) (tolterodina)
• medicinali per trattare l'ingrossamento della prostata, la ghiandola che nell'uomo produce il liquido seminale (tamsulosin)
• medicinali per trattare l'artrite reumatoide, malattia caratterizzata da infiammazione delle giunture, gonfiore, difficoltà di movimento e dolore (leflunomide, azatioprina)
• medicinali per trattare i disturbi del ritmo del cuore (chinidina, propafenone, amiodarone, disopiramide)
• medicinali per trattare la pressione del sangue alta (propanololo, pentossifillina, benziodarone)
• medicinali per trattare la pressione del sangue alta nell'arteria polmonare (bosentan)
• medicinali per trattare le malattie del cuore (acido etacrinico, acido tienilico, spironolattone, clortalidone)
• medicinali per trattare la mancata produzione di coenzima Q10, una sostanza utile all'organismo (ubichinone o ubidecarenone
• medicinali per trattare i livelli elevati di grassi nel sangue (benzafibrato, clofibrato, ciprofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, ezetimibe, colesevelam, colestiramina)
• medicinali per trattare il bruciore di stomaco (cimetidina, ranitidina, esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo, sucralfato)
• medicinali per trattare il vomito (aprepitant, fosaprepitant)
• medicinali per trattare i calcoli o sassolini, nella colecisti, l'organo che immagazzina la bile, una sostanza importante nei processi di digestione (chenodiolo)
• medicinali per trattare i disturbi della digestione (cisapride)
• medicinali per trattare le infiammazioni dell'intestino (olsalazina)
• medicinali per trattare gli accumuli di acido urico che danno dolore alle articolazioni (gotta) allopurinolo, benzbromarone, sulfinpirazone)
• corticotropina, medicinale diagnostico
• medicinali contenenti alcol (vedere paragrafo COUMADIN con cibi, bevande e alcol)

Avvertenze È importante sapere che:

COUMADIN con cibi, bevande e alcol

• Non inizi una dieta senza prima aver consultato il suo medico.
• Non effettui bruschi cambiamenti delle sue abitudini alimentari, come iniziare a mangiare grandi quantità di cibi che contengono vitamina K (ortaggi a foglia verde come spinaci, lattuga, broccoli, cavolfiore, cavoletti di Bruxelles e, in quantità inferiori, cereali, carne e latticini)
• Se il bambino sta assumendo latte artificiale, la terapia con COUMADIN potrebbe risultarne influenzata.
• Non assuma aglio, Ginko biloba, ginseng, echinacea, succo di pompelmo e idraste durante il trattamento con COUMADIN. Per un elenco completo degli alimenti e delle erbe da evitare si rivolga al medico.
• Eviti il consumo di alcol.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non prenda COUMADIN durante la gravidanza, se sospetta di esserlo o potrebbe andare incontro a gravidanza

Se è una donna in età fertile che non usa contraccettivi.

Infatti questo medicinale può causare danni al nascituro.

Se prende COUMADIN parli con il medico prima di pianificare una gravidanza.

Allattamento

COUMADIN non passa nel latte materno e i neonati allattati al seno da madri che prendevano COUMADIN non hanno avuto cambiamenti del tempo di protrombina. Prenda COUMADIN con cautela durante l'allattamento al seno e monitori il neonato per la comparsa di lividi e sanguinamento.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

La terapia con COUMADIN non influenza la sua capacità di guidare o di azionare macchinari.

COUMADIN contiene lattosio

Questo medicinale contiene lattosio (zucchero del latte). Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

Dose, modo e tempo di somministrazione Come usare Coumadin: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico e alla stessa ora ogni giorno. Può prendere COUMADIN sia ai pasti che lontano dai pasti. La dose che prende può variare nel tempo, in base alla sua risposta a COUMADIN e in base alle condizioni del suo fegato.

• Per decidere che dose somministrarle, il suo medico le prescriverà un esame del sangue per misurare il tempo di protrombina (PT); i valori dei tempi di protrombina sono spesso registraticome INR (Rapporto Internazionale Normalizzato), che è un modo standard di esprimerli.
• Gli esami per valutare il PT/INR sono molto importanti, poiché aiutano il medico a capire quanto ci mette il sangue a coagulare e a valutare se deve cambiare la dose di COUMADIN.
• Quando inizia la terapia con COUMADIN dovrà effettuare i controlli del PT/INR molto spesso, in seguito potranno essere diradati. Questo però non avverrà se lei soffre di una malattia dei reni. Questi esami, e le visite regolari dal suo medico, sono molto importanti per la riuscita della terapia con COUMADIN. Per tutto il corso della terapia con COUMADIN dovrà controllare il PT/INR periodicamente (circa una volta al mese) e mantenerlo nell'intervallo migliore per le sue condizioni di salute.

Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

La compressa può essere divisa in parti uguali.

Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Coumadin

Se prende più COUMADIN di quanto deve

Se ha preso una quantità troppo elevata di COUMADIN contatti immediatamente il suo medico o una struttura sanitaria per ricevere un adeguato supporto.

Se dimentica di prendere COUMADIN

Cerchi sempre di prendere COUMADIN come le è stato prescritto dal medico. Se le dovesse capitare di saltare una dose, avverta subito il suo medico. Prenda la dose dimenticata lo stesso giorno appena se lo ricorda. Se ormai è tempo di prendere la dose successiva, non assuma anche quella dimenticata, ma vada avanti con il suo normale schema di dosaggio.

Se interrompe il trattamento con COUMADIN

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Coumadin

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Gli effetti indesiderati gravi comprendono:

• sanguinamento (emorragia) in vari distretti del corpo (intorno al cuore, del surrene, dell'occhio, dell'intestino, della parte posteriore dell'addome, del fegato, della testa, nel polmone)
• una parte del corpo o della pelle diventa nera (necrosi cutanea o di altri tessuti),
• ostruzione di un vaso sanguigno dovuta a del grasso (ateroemboli sistemici e microemboli di colesterolo). In questo caso potrebbe accorgersi che le dita del piede diventano blu e fanno male (Sindrome del dito blu)*.

Nel caso manifestasse uno degli effetti indesiderati sopra citati INTERROMPA il trattamento con COUMADIN e si rivolga al medico.

Inoltre, gli effetti indesiderati che si possono osservare, indicati secondo la frequenza, sono non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

• Diminuzione dell'emoglobina, una proteina che trasporta l'ossigeno ai tessuti, nel sangue (anemia)*
• Dolore al petto*
• Gonfiore nella zona della pancia (distensione dell'addome), dolore alla pancia*, diarrea, sapore metallico in bocca (disgeusia), difficoltà a deglutire (disfagia)*, emissione di gas (flatulenza), sanguinamento delle gengive, vomito con sangue (ematemesi), sangue nelle feci (ematochezia), feci scure e maleodoranti (melena), nausea, vomito
• Debolezza (astenia)*, brividi, affaticamento*, malessere*, dolore*, pallore*, gonfiore causato da ritenzione di liquidi (tumefazione)*
• Infezione del fegato (epatite)
• Reazione allergica (anafilattica), allergia (ipersensibilità)
• Alterazione degli esami del sangue (enzima epatico aumentato)
• Dolore alle articolazioni (artralgia)*, raccolta di sangue intorno ad un'articolazione (emartrosi), dolore ai muscoli (mialgia)*
• Capogiro*, mal di testa*, intorpidimento (parestesia)*, perdita totale o parziale della capacità di movimento (paralisi)*, raccolta di sangue intorno alla colonna vertebrale (ematoma vertebrale)
• Stato di sonno profondo con ridotta risposta ai normali stimoli (letargia)*
• Sangue nelle urine (ematuria)
• Eccessiva perdita di sangue durante il ciclo femminile (menorragia), sanguinamento della vagina
• Sangue dal naso (epistassi), difficoltà a respirare (dispnea)*, sangue con un colpo di tosse (emottisi), versamento di sangue nel torace (emotorace), deposito di sali di calcio nel polmone (calcificazione del polmone)
• Perdita di peli e capelli (alopecia), irritazione della pelle (dermatite), irritazione della pelle con bolle (dermatite bollosa), lividi (ecchimosi), macchie della pelle (petecchie), prurito, eruzione della pelle, arrossamento della pelle accompagnato da prurito (orticaria)
• Ostruzione di un'arteria dovuta ad una bolla di gas (embolia arteriosa), abbassamento della pressione del sangue (ipotensione)*, diminuzione della pressione del sangue con grave riduzione della funzionalità del cuore (shock)*, svenimento (sincope)*, infiammazione dei vasi sanguigni (vasculite)

Gli effetti indesiderati contrassegnati con un asterisco (*) sono sintomi o condizioni mediche risultanti da sanguinamenti.

• Possono verificarsi inoltre variazioni, riscontrabili dagli esami del sangue, dei livelli di emoglobina (una proteina che trasporta l'ossigeno ai tessuti), dell'ematocrito (percentuale di sangue occupata dai globuli rossi) e degli enzimi che indicano lo stato del fegato e delle vie biliari (epatobiliari).

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione al sito https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale. Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola dopo Scadenza. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Descrizione dell'aspetto di COUMADIN e contenuto della confezione

COUMADIN si presenta sotto forma di compresse divisibili.

COUMADIN è disponibile in confezione da 30 compresse contenenti ciascuna 5 mg di warfarin sodico.

Cosa contiene COUMADIN

Il principio attivo è warfarin sodico.

Gli altri componenti sono amido, magnesio stearato, acido stearico, lattosio

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

COUMADIN 5 MG COMPRESSE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Principio attivo: warfarin sodico mg 5

Eccipiente con effetti noti: lattosio

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compresse

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Profilassi e terapia dell'embolia polmonare, della trombosi venosa profonda, della tromboembolia arteriosa associata a fibrillazione atriale cronica, a protesi valvolari cardiache meccaniche o biologiche, a trombosi murale intracardiaca, a infarto miocardico acuto. Profilassi del reinfarto.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Dose iniziale

La dose di COUMADIN deve essere individualizzata secondo la risposta del paziente al farmaco, come indicato dal monitoraggio giornaliero del tempo di protrombina (PT) ed espresso secondo il Rapporto Internazionale Normalizzato (INR). Una dose di carico elevata può aumentare il rischio di emorragia e di altre complicazioni, non offre una protezione più rapida contro la formazione dei trombi e non viene quindi raccomandata. Si raccomandano dosi iniziali basse nei pazienti anziani, debilitati o che possono avere un INR maggiore di quello previsto in risposta a COUMADIN. Si raccomanda di iniziare la terapia con COUMADIN usando dosi da 2,5 a 5 mg al giorno con aggiustamenti del dosaggio basati sulle determinazioni dell'INR.

Dose di mantenimento

La maggior parte dei pazienti viene mantenuta a dosaggi da 2,5 a 10 mg al giorno con risultati soddisfacenti. La dose individuale e gli intervalli di somministrazione devono essere determinati in base ai valori di INR del paziente.

La durata della terapia è individuale; in genere, la terapia anticoagulante deve essere continuata finché è superato il rischio di trombosi ed embolia.

A scopo informativo di seguito sono riportati i range terapeutici dell'INR raccomandati per ogni indicazione (vedere anche Nuova Guida alla Terapia con Anticoagulanti Orali della Federazione Centri Sorveglianza Anticoagulanti 1997).

Essendo a disposizione dati limitati, nei pazienti con valvole cardiache biologiche, si raccomanda la terapia con warfarin (INR 2-3) per 12 settimane a partire dall'inserimento della valvola. Una terapia a più lungo termine deve essere presa in considerazione per i pazienti con fattori di rischio aggiuntivi, quali fibrillazione atriale o pregressa tromboembolia .

* Salvo diversa indicazione medica, nella maggior parte dei pazienti, sembra che un INR maggiore di 4.0 non dia benefici terapeutici ulteriori e che sia associato ad un rischio di sanguinamento più elevato.

In caso di INR maggiore di 5 il paziente deve immediatamente sospendere l'assunzione di warfarin e consultare un medico.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio sebbene possa essere opportuno effettuare controlli più frequenti al fine di mantenere la dose di warfarin all'interno dell'intervallo terapeutico.

Compromissione epatica

La disfunzione epatica può potenziare la risposta al warfarin per effetto della diminuzione del suo metabolismo e a causa della compromissione della sintesi dei fattori di coagulazione. È pertanto necessaria una riduzione del dosaggio.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili informazioni sufficienti provenienti da studi clinici controllati sull'uso nei bambini.

La sicurezza e l'efficacia di COUMADIN nei bambini ed adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Pazienti anziani

Sono raccomandate dosi iniziali basse nei pazienti anziani e/o pazienti debilitati.

COUMADIN con eparina

Dato che intercorre un intervallo di circa 12-18 ore fra la somministrazione della dose iniziale ed il prolungamento terapeutico del tempo di protrombina e un ritardo di 36-72 ore per il raggiungimento dell'effetto anticoagulante globale, in situazioni di emergenza (es. embolia polmonare), somministrare inizialmente eparina sodica insieme a COUMADIN. La terapia concomitante con eparina non frazionata influenza i risultati del test di determinazione dell'INR per cui è consigliato eseguire il test almeno sei ore dopo la sospensione di eparina.

04.3 Controindicazioni

COUMADIN è controindicato nelle seguenti circostanze:

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Gravidanza

Nelle donne in età fertile che non adottano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6 "Gravidanza e allattamento").

Tendenze emorragiche e discrasie ematiche

Intervento chirurgico recente o previsto associato ad elevato rischio di sanguinamento

Tendenze emorragiche associate ad ulcerazioni attive o sanguinamento in atto del: tratto gastrointestinale, genito-urinario e respiratorio; emorragia del sistema nervoso centrale; aneurisma cerebrale, aneurisma dissecante dell'aorta; pericardite, effusione pericardica; endocarditi batteriche

Minaccia d'aborto, eclampsia e preeclampsia

Pazienti non supervisionati con associato un elevato rischio di non aderenza al trattamento

Puntura spinale ed altre procedure diagnostiche o terapeutiche con rischio di sanguinamento incontrollabile

Anestesia lombare o regionale maggiore

Ipertensione maligna

Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum): preparazioni a base di Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con warfarin a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell'efficacia terapeutica di warfarin (vedere paragrafo 4.5 "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Emorragia

COUMADIN può causare sanguinamento maggiore o fatale. Il sanguinamento si verifica con maggiore probabilità nel primo mese. Fattori di rischio per il sanguinamento includono elevata intensità di anticoagulazione (INR > 4,0), età maggiore o uguale a 65 anni, storia di elevata variabilità dei valori di INR, storia di sanguinamento gastrointestinale, ipertensione, malattia cerebrovascolare, anemia, tumore maligno, trauma, danno renale, alcuni fattori genetici e prolungata terapia con il warfarin.

Nella maggior parte dei pazienti, sembra che un INR maggiore di 4,0 non dia ulteriori benefici terapeutici e che sia associato ad un rischio di sanguinamento più elevato.

Determinazioni periodiche dell'INR devono essere condotte in tutti i pazienti in corso di terapia. I pazienti a maggior rischio di sanguinamento possono trarre beneficio da controlli più frequenti dell'INR, da attenti aggiustamenti della dose per ottenere l'INR desiderato, e da una minore durata della terapia, appropriata alla condizione clinica. Tuttavia, il mantenimento dell'INR nell'intervallo terapeutico non elimina il rischio di sanguinamento.

Farmaci, modifiche della dieta e altri fattori possono influenzare i livelli di INR raggiunti con la terapia con COUMADIN. L'INR deve essere monitorato con maggior frequenza in caso di inizio o interruzione della terapia con altri farmaci, compresi quelli a base di erbe o in caso di modifica dei dosaggi con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5 "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").

I pazienti devono essere istruiti circa le misure per la minimizzazione del rischio di sanguinamento e di riportare i segni e i sintomi del sanguinamento.

Un forte innalzamento (>50 secondi) del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) con un PT/INR nell'intervallo desiderato è stato identificato come un indice di aumentato rischio di emorragia postoperatoria.

Necrosi dei tessuti

La necrosi e/o la cancrena della cute e di altri tessuti è un rischio non comune ma grave (amputazione del tessuto coinvolto, dell'arto, del seno, o del pene.

È richiesta un'attenta valutazione clinica per determinare se la necrosi è causata da una malattia latente. Sebbene siano stati tentati diversi trattamenti, nessuna terapia per la necrosi è stata considerata uniformemente efficace. Il trattamento con COUMADIN deve essere interrotto in caso di necrosi. Qualora sia necessario continuare la terapia anticoagulante, devono essere considerati farmaci alternativi.

Ateroemboli sistemici e i microemboli colesterinici

La terapia anticoagulante con COUMADIN può aumentare il rilascio di placche ateromatose emboliche. Gli ateroemboli sistemici e i microemboli colesterinici si possono manifestare con una serie di segni e sintomi in funzione del sito di embolizzazione. Gli organi viscerali più comunemente coinvolti sono i reni, seguiti da pancreas, milza e fegato. Alcuni casi hanno portato fino a necrosi o morte. Una sindrome distintiva dei microemboli è la sindrome del dito blu (piede). Il trattamento con COUMADIN deve essere interrotto qualora vengano osservati tali fenomeni. Qualora sia necessario continuare la terapia anticoagulante, devono essere considerati farmaci alternativi.

Trombocitopenia eparino-indotta

COUMADIN non deve essere usato come terapia iniziale nei pazienti con trombocitopenia eparino-indotta (HIT) e con trombocitopenia eparino-indotta con sindrome trombotica (HITTS). Si sono verificati casi di ischemia agli arti, necrosi e cancrena in pazienti con HIT e HITTS, quando il trattamento con eparina è stato interrotto e la terapia con warfarin iniziata o continuata. In alcuni pazienti le conseguenze hanno portato ad amputazione delle parti coinvolte e/o a morte. Il trattamento con COUMADIN può essere considerato in seguito alla normalizzazione della conta piastrinica.

Altri fattori che possono influenzare la risposta alla terapia con COUMADIN

Compromissione epatica da moderata a severa

Malattie infettive o disturbi nella flora intestinale (ad esempio sprue, terapia antibiotica)

Utilizzo di cateteri fissi

Deficit nella risposta anticoagulante mediata dalla proteina C: COUMADIN riduce la sintesi degli anticoagulanti naturali, proteina C e proteina S. Deficienze ereditarie o acquisite di proteina C o del suo cofattore, proteina S, sono state associate a necrosi di tessuto in seguito a somministrazione di warfarin. Una terapia anticoagulante concomitante con eparina per 5-7 giorni, durante l'inizio della terapia con COUMADIN, può minimizzare l'incidenza di necrosi di tessuto in questi pazienti. La terapia con warfarin deve essere sospesa quando c'è un sospetto che possa essere causa di sviluppo di necrosi e si deve prendere in considerazione una terapia anticoagulante con eparina.

Chirurgia dell'occhio: nell'intervento per cataratta, l'impiego di COUMADIN è stato associato con un incremento significativo delle complicanze minori dovute all'ago o al blocco della anestesia locale, ma non è stato associato con complicanze emorragiche operatorie potenzialmente pericolose per la vista. Poiché la sospensione o la riduzione della terapia con COUMADIN può portare a complicanze tromboemboliche gravi, la decisione di discontinuare il COUMADIN prima di una chirurgia dell'occhio meno invasiva e complessa, quale la chirurgia delle lenti, si deve basare sui rischi della terapia anticoagulante pesata verso i benefici.

Policitemia vera

Vasculite

Diabete mellito

Scarso stato nutrizionale

Carenza di vitamina K

Aumento di assunzione di vitamina K Resistenza ereditaria al warfarin

Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia possono mostrare un PT/INR maggiore del previsto, quindi sono necessari più frequenti controlli di laboratorio e dosi di COUMADIN ridotte.

Trattamento in corso di operazioni odontoiatriche e chirurgiche

Alcune procedure dentali o chirurgiche possono necessitare dell'interruzione o della modifica della dose della terapia con COUMADIN. Si devono considerare i rischi e i

benefici in caso di interruzione della terapia con COUMADIN, anche per brevi periodi. L'INR deve essere determinato immediatamente prima di ogni procedura dentistica o chirurgica. Nei pazienti che sono sottoposti a procedure minimamente invasive che devono essere anticoagulati prima, durante o immediatamente dopo tali procedure, un aggiustamento della dose del COUMADIN al fine di mantenere l'INR al livello più basso dell'intervallo terapeutico può consentire con sicurezza il mantenimento dell'anticoagulazione.

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sulla popolazione pediatrica e non sono note la dose ottimale, la sicurezza e l'efficacia in tale popolazione.

Uso negli anziani

Pazienti di età maggiore o uguale a 60 anni sembrano mostrare una risposta di INR all'effetto anticoagulante del warfarin maggiore di quanto atteso. Si deve prestare attenzione in caso di somministrazione di warfarin a pazienti anziani in ogni situazione o condizione fisica dove persiste un rischio aggiunto di emorragia. Per i pazienti anziani sono raccomandate bassi dosi iniziali di warfarin.

Farmacogenetica

La variabilità genetica in particolare in relazione ai geni che codificano per le proteine CYP2C9 e VKORC1 può influenzare significativamente la dose di warfarin necessaria ad ottenere l'effetto clinico desiderato. Se è nota un'associazione con questi polimorfismi è necessario adottare la massima cautela.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti:

Questo medicinale contiene lattosio pertanto i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Numerosi fattori, da soli o in combinazione, incluse variazioni dei farmaci, delle preparazioni a base di erbe e della dieta, possono influenzare la risposta del paziente agli anticoagulanti, compreso il warfarin.

I medicinali possono interagire con COUMADIN attraverso meccanismi farmacodinamici o farmacocinetici. I meccanismi farmacodinamici alla base dell'interazioni farmacologiche con COUMADIN sono sinergismo (ridotta emostasi, sintesi ridotta dei fattori della coagulazione), antagonismo competitivo (vitamina K), alterazioni del controllo fisiologico del metabolismo della vitamina K (resistenza ereditaria). I meccanismi farmacocinetici alla base delle interazioni farmacologiche con COUMADIN sono prevalentemente dovuti a induzione enzimatica, inibizione enzimatica e legame ridotto alle proteine plasmatiche. È importante notare che alcuni farmaci possono interagire con COUMADIN con più di un meccanismo.

Le determinazioni del PT/INR dovrebbero essere effettuate con maggiore frequenza nel caso di inizio o di sospensione di terapia con altri farmaci, comprese le preparazioni a base di erbe, o in caso di modifiche del dosaggio di altri farmaci, preparazioni a base di erbe, o in caso di modifiche del dosaggio di altri farmaci, inclusi i farmaci utilizzati per un breve periodo (come ad esempio, antibiotici, antifungini, corticosteroidi).

Al fine di ottenere ulteriori informazioni sulle interazioni con COUMADIN o sulle reazioni avverse relative al sanguinamento, consultare le informazioni sul prodotto di tutti i farmaci utilizzati in concomitanza.

Interazioni con il CYP450

Gli isoenzimi del CYP450 coinvolti nel metabolismo del warfarin includono il CYP2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 e 3A4. L'enantiomero S del warfarin, più potente, viene metabolizzato dal CYP2C9, mentre l'enantiomero R viene metabolizzato dal CYP1A2 e 3A4.

Gli inibitori del CYP2C9, 1A2, e/o 3A4 hanno il potenziale di aumentare l'effetto (incremento dell'INR) del warfarin, aumentando l'esposizione al warfarin.

Gli induttori del CYP2C9, 1A2, e/o 3A4 hanno il potenziale di diminuire l'effetto (diminuzione dell'INR) del warfarin, diminuendo l'esposizione al warfarin.

Farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento

Sono presentati di seguito farmaci appartenenti a classi specifiche note per aumentare il rischio di sanguinamento.

Poiché il rischio di sanguinamento viene aumentato quando tali medicinali sono somministrati in concomitanza con il warfarin, i pazienti che ricevono uno qualsiasi di questi medicinali con il COUMADIN devono essere monitorati attentamente.

Anticoagulanti

Antiaggreganti piastrinici

Trombolitici

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

Inibitori della ricaptazione della serotonina

Antibiotici e antifungini

Sono stati riportati casi di modificazioni dell'INR in pazienti in trattamento con warfarin e antibiotici o antifingini, ma studi di farmacocinetica clinica non hanno mostrato effetti consistenti di tali agenti sulle concentrazioni plasmatiche di warfarin. L'INR deve essere monitorato con attenzione quando si inizia o si interrompe un antibiotico o un antifungino in pazienti in trattamento con COUMADIN.

Gli antibiotici a largo spettro possono potenziare gli effetti del warfarin riducendo la flora batterica intestinale che produce vitamina K.

Farmaci che influenzano l'INR

I farmaci che possono interagire con il COUMADIN e causare un aumento dei valori di INR includono:

I farmaci che possono interagire con il COUMADIN e causare una diminuzione dei valori di INR includono:

Preparazioni a base di erbe e cibi

Si deve prestare attenzione quando preparazioni a base di erbe sono assunti unitamente a COUMADIN. Esistono pochi studi adeguati e ben controllati che valutano il potenziale per le interazioni metaboliche e/o farmacologiche tra le preparazioni a base di erbe e COUMADIN. A causa della mancanza di standardizzazione della produzione di medicinali a base di erbe, la quantità di sostanza attiva può variare. Ciò potrebbe ulteriormente confondere la capacità di valutare interazioni potenziali ed effetti sull'azione anticoagulante.

Alcune preparazioni a base di erbe possono causare sanguinamento quando assunte da sole (ad esempio, l'aglio e il Ginkgo biloba) e possono avere proprietà anticoagulanti, antipiastriniche e/o fibrinolitiche. Ci si aspetta che tali effetti siano additivi agli effetti anticoagulanti del COUMADIN. Al contrario, alcuni prodotti a base di erbe possono diminuire l'effetto di COUMADIN (ad esempio il coenzima Q10, l'erba di San Giovanni, il ginseng). Alcune preparazioni a base di erbe e cibi possono interagire con COUMADIN attraverso interazioni con il CYP450 (ad esempio, echinacea, succo di pompelmo, ginko, idraste, erba di San Giovanni).

La risposta del paziente deve essere monitorata con ulteriori determinazioni dell'INR qualora venga iniziata o sospesa l'assunzione di qualsiasi preparazione a base di erbe.

Alcune preparazioni a base di erbe che possono influenzare la coagulazione sono elencate di seguito per riferimento, sebbene tale lista non debba essere considerata esaustiva. Molte preparazioni a base di erbe hanno diversi nomi comuni e nomi scientifici. I nomi comuni più largamente conosciuti delle preparazioni a base di erbe sono riportate di seguito.

^a Contiene cumarinici, ha proprietà antipiastriniche, e può avere proprietà coagulanti dovute al possibile contenuto di vitamina K.

^b Contiene cumarinici e salicilati.

^c Contiene cumarinici e ha proprietà fibrinolitiche.

^d Contiene cumarinici e ha proprietà antipiastriniche.

^e Ha proprietà antipiastriniche e fibrinolitiche.

L'efficacia terapeutica di warfarin potrebbe essere ridotta dalla somministrazione contemporanea di preparazioni a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò a seguito dell'induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni che pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con warfarin. L'effetto di induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con prodotti a base di Hypericum perforatum.

Se un paziente sta assumendo in concomitanza con warfarin prodotti a base di Hypericum perforatum i valori di INR devono essere controllati e la terapia con questi ultimi deve essere interrotta.

Monitorare attentamente i valori di INR, in quanto questi potrebbero aumentare dopo l'interruzione dell'assunzione di Hypericum perforatum. Il dosaggio di warfarin potrebbe necessitare di un aggiustamento.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

COUMADIN è controindicato in gravidanza nelle donne in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza poiché il farmaco attraversa la barriera placentare e può causare emorragie fatali del feto in utero (vedere paragrafo 4.3 "Controindicazioni").

Sono stati anche riportati casi di malformazioni congenite in bambini le cui madri erano state trattate con warfarin durante la gravidanza.L'esposizione al COUMADIN in corso di gravidanza causa una serie nota di malformazioni congenite maggiori (embriopatia e fetotossicità da warfarin), emorragia del feto, e un aumentato rischio di aborto spontaneo e mortalità fetale. Gli effetti di COUMADIN sulla riproduzione e sullo sviluppo non sono stati valutati negli animali. Se questo medicinale viene usato durante la gravidanza, o se una paziente intraprende una gravidanza durante l'assunzione di questo medicinale, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Nell'uomo, il warfarin attraversa la placenta e le concentrazioni nel plasma del feto si avvicinano ai valori materni. L'esposizione al warfarin durante il primo trimestre della gravidanza ha causato una serie di malformazioni congenite in circa il 5% della prole esposta. L' embriopatia da warfarin è caratterizzata da ipoplasia nasale con o senza epifisi appuntite (crondrodisplasia puntata) e ritardo nella crescita (incluso basso peso alla nascita). Sono state riportate anche anomalie del sistema nervoso centrale e anomalie dell'occhio, incluse displasia della linea mediana dorsale, caratterizzata da agenesi del corpo calloso; malformazione di Dandy-Walker, atrofia cerebellare della linea mediana e displasia della linea mediana ventrale, caratterizzata da atrofia ottica. L'esposizione al warfarin durante il secondo e il terzo trimestre è stata associata a ritardo mentale, cecità, schizoencefalia, microcefalia, idrocefalo ed altri esiti avversi della gravidanza.

Allattamento

Sulla base dei dati pubblicati su 15 madri in allattamento, il warfarin non è stato rilevato nel latte umano. Fra i 15 neonati nati a termine, 6 neonati in allattamento hanno mostrato tempi di protrombina all'interno dell'intervallo atteso. I tempi di protrombina non sono stati ottenuti per gli altri 9 neonati in allattamento. Gli effetti sui neonati prematuri non sono stati valutati.

Pertanto, occorre esercitare attenzione quando COUMADIN viene somministrato a donne in allattamento in quanto il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. È consigliabile un controllo dei parametri coagulativi del neonato e un monitoraggio per contusioni e sanguinamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

COUMADIN non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

04.8 Effetti indesiderati

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state riportate con COUMADIN:

Emorragia

Emorragia, da sanguinamenti minori a gravi (inclusi esiti fatali), possono aver luogo in corso di terapia con COUMADIN. L'emorragia può aver luogo in ogni tessuto o organo, e può manifestarsi come sanguinamento interno o esterno con sintomi associati e complicazioni.

Tipicamente, i seguenti sistemi del corpo possono essere affetti:

tratto gastrointestinale superiore (sanguinamento gengivale, ematemesi) o inferiore (melena, ematochezia, sanguinamento del retto)

Può verificarsi anche emorragia retroperitoneale.

tratto respiratorio (epistassi, emottisi), inclusi rari casi di emorragia alveolare polmonare

tratto genitourinario (ematuria, sanguinamento della vagina, menorragia)

cute (contusione, ecchimosi e petecchie)

Possono verificarsi anche emorragia del sistema nervoso centrale, compresi emorragia intracranica o ematoma vertebrale, emorragia oculare, emorragia intra-articolare, emorragia della pleura, emorragia pericardica, emorragia surrenale ed emorragia epatica.

Alcune complicazioni emorragiche si possono presentare come segni e sintomi che non sono immediatamente identificati come derivanti da emorragia. Tali reazioni avverse sono segnate nella tabella sottostante con un asterisco (*).

Necrosi della cute e di altri tessuti

Ateroemboli sistemici e microemboli di colesterolo

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante l'esperienza successiva alla commercializzazione del warfarin. Poiché tali reazioni sono state riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni non certe, non è sempre possibile stimare le frequenze in modo affidabile.

Nella seguente tabella sono elencate le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi, secondo la terminologia MedDRA e per frequenza.

Le frequenze sono definite come: molto comune (ge; 1/10); comune (ge; 1/100,

* Sintomi o condizioni mediche risultanti da complicazioni emorragiche.

Risultati di laboratorio

Possono verificarsi variazioni dei livelli di emoglobina, dell'ematocrito e degli enzimi epatobiliari.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

04.9 Sovradosaggio

Segni e sintomi: sanguinamento anormale sospetto o manifesto (es. presenza di sangue nelle feci o nell'urina, ematuria, flusso mestruale eccessivo, melena, petecchie, predisposizione ai lividi, o sanguinamento persistente da ferite superficiali) è un segno precoce di un'anticoagulazione ad un livello di non soddisfacente sicurezza.

Trattamento: l'eccessiva anticoagulazione, con o senza sanguinamento, può essere controllata interrompendo la terapia con COUMADIN e, se necessario, somministrando 1-2 mg di vitamina K1 (fitomenadione) per via parenterale od orale. Un uso siffatto della vitamina K 1 riduce la risposta ad una seguente terapia con COUMADIN. In seguito della rapida inversione di un PT/INR elevato, i pazienti possono tornare allo stato trombotico di prima del trattamento. La ripresa della somministrazione di COUMADIN inverte l'effetto della vitamina K, e, con attenti aggiustamenti del dosaggio, si può raggiungere nuovamente un PT/INR terapeutico. Se è indicata un'anticoagulazione rapida, per la terapia di inizio può essere preferibile l'eparina.

Se un piccolo sanguinamento progredisce verso uno più esteso, somministrare da 5 a 25 mg (raramente fino a 50 mg) di vitamina K1 per via parenterale.

In situazioni di emergenza dovute a grave emorragia, i fattori della coagulazione possono essere riportati ai livelli normali, somministrando 15 mg/kg di sangue fresco intero o plasma fresco congelato, oppure somministrando il complesso protrombinico concentrato 30-50 unità/kg.

L'uso di emoderivati è associato a rischio di epatite e di altre malattie virali e adun aumentato rischio di trombosi. Perciò l'uso di queste preparazioni deve essere riservato solo in caso di sanguinamento esteso, dovuto ad un sovradosaggio di COUMADIN, che metta in pericolo la vita del paziente.

Le preparazioni a base di fattore IX purificato non devono essere usate perché non aumentano i livelli di protrombina e dei fattore VII e X, che sono depressi, insieme al fattore IX, come risultato del trattamento con COUMADIN. In caso di una cospicua perdita di sangue, si possono somministrare eritrociti ammassati. In pazienti anziani o con malattie cardiache, le trasfusioni di sangue o di plasma devono essere attentamente monitorate per evitare che precipitino un'embolia polmonare.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agente antitrombotico - Antagonista della vitamina K Codice ATC: B01AA03

Il principio attivo di COUMADIN (warfarin sodico) è il sale sodico della 3-(- acetonilbenzil)-4-idrossicumarina e appartiene al gruppo degli anticoagulanti indiretti di tipo dicumarolico.

COUMADIN e gli altri anticoagulanti cumarinici agiscono inibendo la sintesi dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti, che comprendono i Fattori II, VII, IX e X e le proteine anticoagulanti C e S. Le emivite sono: Fattore II 60 ore; Fattore VII 4-6 ore; Fattore IX 24 ore; Fattore X 48-72 ore; Proteina C 8 ore e Proteina S 30 ore. L'effetto risultante in vivo è una depressione sequenziale dell'attività dei Fattore VII, IX, X e II. La vitamina K è un fattore essenziale per la sintesi post-ribosomiale dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti. La vitamina K promuove la biosintesi di residui di acido -carbossiglutammico, essenziali per l'attività biologica delle proteine. Si pensa che il warfarin interferisca con la sintesi dei fattori della coagulazione inibendo la rigenerazione dell'epossido della vitamina K1. Il grado di depressione dipende dal dosaggio somministrato. Dosi terapeutiche di warfarin diminuiscono la quantità totale della forma attiva di ciascun fattore della coagulazione vitamina K dipendente dal 30 al 50%.

L'effetto anticoagulante generalmente appare nelle 24 ore dopo la somministrazione del farmaco, ma l'effetto anticoagulante di picco può presentarsi anche dopo 72-96 ore. La durata di azione di una singola dose di warfarin racemico è di 2-5 giorni.

Il farmaco non ha effetto diretto su trombosi stabilizzate, né reverte il danno ischemico; tuttavia, quando si è avuta una trombosi, l'obiettivo del trattamento anticoagulante è di prevenire l'ulteriore estensione e le relative complicanze, che possono portare a conseguenze gravi, anche fatali.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

COUMADIN è una miscela racemica degli enantiomeri R e S. Nell'uomo, l'enanatiomero S ha un attività anticoagunate 5 volte maggiore dell'enantiomero R, ma in genere ha una clerance più rapida.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento è sostanzialmente completo e si raggiungono le massime concentrazioni plasmatiche entro 1-9 ore. Approssimativamente il 97% si lega all'albumina presente nel plasma. Di solito COUMADIN induce ipoprotrombinemia entro 36-72 ore e la sua durata d'azione può persistere per 4-5 giorni, producendo in tal modo una curva di risposta regolare e di lunga durata.

Fino al 92% della dose somministrata per via orale è ritrovata nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

DL50 (mg/kg): topo p.o. = 700; i.v. = 160 ratto p.o. = 8,7; i.v. = 25

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Amido, magnesio stearato, acido stearico, lattosio.

06.2 Incompatibilità

Nessuna

06.3 Periodo di validità

24 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister in PVC e alluminio

Confezione da 30 compresse divisibili

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bristol-Myers Squibb S.r.l., Via Virgilio Maroso, 50 - Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC 016366027

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Maggio 2010

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ