Cordarone - Foglio Illustrativo
Principi attivi: Amiodarone (amiodarone cloridrato)
CORDARONE 200 mg compresse
I foglietti illustrativi di Cordarone sono disponibili per le confezioni:Indicazioni Perché si usa Cordarone? A cosa serve?
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antiaritmico, classe III
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
- Terapia e prevenzione di gravi disturbi del ritmo resistenti alle altre terapie specifiche: tachicardie sopraventricolari (parossistiche e non parossistiche), extrasistoli atriali, flutter e fibrillazione atriale.
- Tachicardie parossistiche sopraventricolari reciprocanti come in corso di Sindrome di Wolff-Parkinson-White. Extrasistoli e tachicardie ventricolari.
- Trattamento profilattico delle crisi di angina pectoris.
Controindicazioni Quando non dev'essere usato Cordarone
- Ipersensibilità allo iodio o ad amiodarone o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Bradicardie sinusali; blocco senoatriale; disturbi gravi di conduzione, senza elettrostimolatore (blocchi atrio-ventricolari gravi, blocchi bi- o trifascicolari).
- Malattia sinusale senza elettrostimolatore (rischio di arresto sinusale).
- Associazione con farmaci in grado di determinare "torsade de pointes" (vedere Interazioni).
- Distiroidismi o antecedenti tiroidei. Nei casi dubbi (antecedenti incerti, anamnesi familiare di disturbi della tiroide) fare un esame della funzionalità tiroidea prima del trattamento.
- Gravidanza, eccetto casi eccezionali (vedere Avvertenze speciali).
- Allattamento (vedere Avvertenze speciali).
Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Cordarone
Poiché gli effetti indesiderati (vedere Effetti indesiderati) sono generalmente dose-dipendenti, si deve somministrare la dose minima efficace di mantenimento.
Avvertire i pazienti di evitare di esporsi al sole e di usare misure protettive durante il trattamento (vedere Effetti indesiderati).
Monitoraggio (vedere Avvertenze speciali ed Effetti indesiderati).
Prima di iniziare il trattamento con amiodarone si raccomanda di effettuare l'ECG e di misurare il potassio sierico. Durante il trattamento si consiglia di monitorare le transaminasi (vedere sezione Avvertenze speciali ) e l'ECG. Inoltre poiché amiodarone può provocare ipotiroidismo o ipertiroidismo in particolare in quei pazienti con anamnesi personale di disturbi della tiroide, o nei soggetti anziani, si raccomanda di effettuare monitoraggi clinici e biologici (usTSH) prima di iniziare e durante il trattamento, e per parecchi mesi dopo la sospensione. Nel caso di sospetta disfunzione tiroidea si devono misurare i livelli sierici di usTSH.
In particolare nel contesto della somministrazione cronica di farmaci antiaritmici, sono stati segnalati casi di aumento della defibrillazione ventricolare e/o della soglia di stimolazione del pacemaker o del dispositivo defibrillatore cardioversore impiantabile, che possono potenzialmente modificarne l'efficacia. Pertanto, si raccomanda una ripetuta verifica del funzionamento del dispositivo prima e durante la terapia con amiodarone
Tossicità polmonare
L'amiodarone può dare luogo frequentemente a tossicità polmonare: occorre prestare la massima attenzione soprattutto in pazienti affetti da cardiomiopatie e gravi malattie coronariche. Nel caso insorgano sintomi quali tosse produttiva, difficoltà respiratoria, febbre, calo ponderale, è necessario che i pazienti si rivolgano al proprio medico al fine di effettuare le indagini diagnostiche e intraprendere le opportune misure terapeutiche. In taluni casi la tossicità polmonare può manifestarsi tardivamente, anche dopo settimane dalla sospensione della terapia: soprattutto i soggetti con funzionalità organiche non ottimali che potrebbero eliminare il farmaco più lentamente, non devono sottovalutare i suddetti sintomi.
Anomalie tiroidee (vedere Effetti indesiderati)
La presenza di iodio nella molecola di amiodarone può interferire con la fissazione dello iodio radioattivo. Comunque i test di funzionalità tiroidea (T3 libero, T4 libero, TSH ultrasensibile) rimangono interpretabili.
Amiodarone inibisce la conversione periferica di tiroxina (T4) a triiodotironina (T3) e può causare isolate alterazioni biochimiche (aumento sierico di T4 libero, mentre T3 libero diminuisce leggermente o anche rimane a livelli normali) nei pazienti clinicamente eutiroidei. In tali casi non c'è motivo di interrompere il trattamento con amiodarone.
Si deve prendere in considerazione il sospetto di ipotiroidismo se si presentano i seguenti segni clinici generalmente lievi: aumento di peso, intolleranza al freddo, ridotta attività, eccessiva bradicardia. La diagnosi è supportata da un chiaro aumento di usTSH sierico. Generalmente si torna ad eutiroidismo entro 1-3 mesi dopo interruzione del trattamento. In situazioni di pericolo di vita, si può continuare la terapia con amiodarone in associazione a L-tiroxina. La dose di L-tiroxina è aggiustata secondo i livelli di TSH.
Pazienti in età pediatrica
In questi pazienti la sicurezza e l'efficacia di amiodarone non sono state dimostrate. Pertanto non è raccomandato l'uso in questi pazienti.
Anestesia (vedere Interazioni e Effetti indesiderati).
Prima di un intervento chirurgico l'anestesista deve essere informato che il paziente è in trattamento con amiodarone.
Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Cordarone
Informare il medico o il farmacista se si è recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.
Farmaci che inducono Torsade de Pointes o prolungamento del QT
Farmaci che inducono Torsade de Pointes
L'associazione con farmaci in grado di dare "torsade de pointes" è controindicata (vedere "Controindicazioni"):
- antiaritmici come quelli della Classe IA, sotalolo, bepridil.
- non anti-aritmici come vincamina, alcuni farmaci neurolettici tra cui sultopride, cisapride, eritromicina E.V., pentamidina (per somministrazione parenterale) poiché si può avere un aumento del rischio di "torsade de pointes" potenzialmente letali.
Farmaci che prolungano il QT.
La concomitante somministrazione di amiodarone con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT richiede un'attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici per ciascun paziente dal momento che il rischio di torsade de pointes può aumentare e i pazienti devono essere monitorati per il prolungamento del QT.
I fluorochinoloni devono essere evitati in pazienti in terapia con amiodarone.
Farmaci IMAO
L'associazione con farmaci IMAO è controindicata
Farmaci che riducono la frequenza cardiaca o causano disturbi dell'automatismo e/o della conduzione.
L'associazione con questi farmaci è sconsigliata:
- Betabloccanti e calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca (verapamil, diltiazem) per la possibilità di disturbi di automatismo (bradicardia eccessiva) e di conduzione.
Fattori che possono indurre ipopotassiemia
L'associazione con farmaci che possono indurre ipopotassiemia è sconsigliata:
- Lassativi stimolanti: per la comparsa di una possibile ipopotassiemia aumentando di conseguenza il rischio di "torsade de pointes"; si devono quindi utilizzare altri tipi di lassativi.
Occorre cautela quando i seguenti farmaci vengono associati con Cordarone:
- diuretici in grado di dare ipopotassiemia, soli o associati
- glucocorticoidi e mineralcorticoidi sistemici, tetracosactide
- amfotericina B per via E.V. È necessario prevenire l'ipopotassiemia (e correggerla) si deve monitorare l'intervallo QT e, in caso di "torsade de pointes", non somministrare antiaritmici (si deve iniziare una stimolazione ventricolare; si può utilizzare magnesio per via E.V.).
Anestesia generale (vedere "Precauzioni per l'uso" e "Effetti indesiderati")
In pazienti sottoposti ad anestesia generale sono state riportate complicazioni potenzialmente gravi: bradicardia (insensibile all'atropina), ipotensione, disturbi della conduzione, diminuzione della gittata cardiaca.
Sono stati osservati casi molto rari di complicazioni respiratorie gravi (sindrome da distress respiratorio acuto dell'adulto) qualche volta fatali, generalmente nel periodo immediatamente seguente un intervento chirurgico. Ciò può essere correlato ad una possibile interazione con un'alta concentrazione di ossigeno
Effetto di Cordarone su altri medicinali
Amiodarone e/o il suo metabolita, desetilamiodarone, inibiscono il CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina-P e possono aumentare l'esposizione ai loro substrati.
A causa della lunga emivita di amiodarone, le interazioni possono essere osservate per diversi mesi dopo l'interruzione di amiodarone.
- Substrati delle PgP
Amiodarone è un inibitore delle P-glicoproteine (P-gp). Ci si attende che la somministrazione concomitante con i substrati P-gp porti ad un aumento della loro esposizione.
Possono presentarsi disturbi nell'automatismo (eccessiva bradicardia) e nella conduzione atrioventricolare (azione sinergica); inoltre è possibile un aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina dovuto ad una diminuzione della clearance della digossina.
Deve quindi essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico e dei livelli plasmatici di digossina; e si devono monitorare i pazienti osservando i segni clinici relativi alla tossicità della digitale. Può essere necessario aggiustare la posologia della digitale.
Dabigatran
Occorre cautela nella somministrazione di amiodarone con dabigatran a causa del rischio di sanguinamento. Potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di dabigatran secondo quanto riportato nelle informazioni del prodotto autorizzate.
- Substrati del CYP2C9
Amiodarone aumenta le concentrazioni dei substrati del CYP2C9 come warfarin o fenitoina per inibizione del citocromo P450 2C9.
Warfarin
L'associazione di warfarin e amiodarone può potenziare l'effetto dell'anticoagulante orale, aumentando così il rischio di sanguinamento. Ènecessario monitorare i livelli di protrombina (INR) in modo più regolare ed aggiustare la posologia degli anticoagulanti sia durante il trattamento con amiodarone che dopo la sua interruzione.
Fenitoina
L'associazione di fenitoina con amiodarone può portare a sovradosaggio di fenitoina che si manifesta con sintomi neurologici. Si deve effettuare un monitoraggio clinico e non appena appaiono sintomi da sovradosaggio si deve ridurre il dosaggio della fenitoina; si devono determinare i livelli plasmatici della fenitoina.
- Substrati del CYP 2D6
Flecainide
Amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di flecainide per inibizione del citocromo CYP 2D6. Quindi si deve aggiustare il dosaggio di flecainide.
- Substrati del CYP P450 3A4
Quando tali farmaci sono co-somministrati con amiodarone, inibitore del CYP 3A4, si può verificare un innalzamento delle loro concentrazioni plasmatiche che può comportare un aumento della loro tossicità.
Statine: il rischio di tossicità muscolare è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con statine metabolizzate dal CYP 3A4 quali simvastatina, atorvastatina e lovastatina. Si raccomanda di usare una statina non metabolizzata dal CYP 3A4 quando co-somministrata con amiodarone.
Ciclosporina l'associazione con amiodarone può aumentare i livelli plasmatici di ciclosporina. Si deve adattare il dosaggio.
Fentanil:l'associazione con amiodarone può accrescere gli effetti farmacologici di fentanil e aumentarne il rischio di tossicità.
Altri farmaci metabolizzati dal CYP 3A4: lidocaina, tacrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina
Effetto di altri medicinali su Cordarone Inibitori del CYP 3A4 e CYP 2C8 sono potenzialmente in grado di inibire il metabolismo dell'amiodarone e aumentare la sua esposizione. Si raccomanda di evitare gli inibitori del CYP 3A4 (per es. succo di pompelmo e alcuni medicinali) durante il trattamento con amiodarone.
Avvertenze È importante sapere che:
L'amiodarone può provocare manifestazioni collaterali di frequenza e gravità diverse.
Le manifestazioni osservate con maggiore frequenza non giustificano la sospensione del trattamento (vedere "Effetti indesiderati"). Tuttavia sono stati segnalati effetti collaterali gravi, in particolare a carico del polmone o lesioni da epatite cronica. In ogni caso la riduzione della posologia o la sospensione del trattamento dovranno venire considerate in funzione sia della potenziale gravità dell'effetto collaterale sia della gravità della forma cardiaca in atto.
Il farmaco quindi deve essere utilizzato solo dopo aver valutato accuratamente le condizioni del paziente al fine di valutare se i benefici attesi compensano gli ipotetici svantaggi; inoltre il paziente dovrà essere attentamente sorvegliato dal punto di vista clinico e di laboratorio per poter cogliere le manifestazioni avverse ai loro primi segni ed adottare le misure idonee.
Alterazioni cardiache (vedere "Effetti indesiderati")
L'azione farmacologica dell'amiodarone provoca cambiamenti elettrocardiografici: prolungamento del QT (correlato ad un allungamento della ripolarizzazione), con eventuale comparsa di onde U. Tuttavia questi non sono segni di tossicità.
Nei pazienti anziani può essere più accentuato il rallentamento della frequenza cardiaca.
Il trattamento deve essere interrotto in caso di insorgenza di blocco A-V di 2° o 3° grado, di blocco senoatriale o di blocco bifascicolare.
Sono stati segnalati casi di insorgenza di nuove aritmie o peggioramento di aritmie trattate, talvolta fatali. È importante, ma difficile, differenziare una perdita di efficacia del farmaco da un effetto proaritmico, in ogni caso questo è associato ad un peggioramento della condizione cardiaca. Gli effetti proaritmici sono segnalati più raramente con amiodarone che con altri antiaritmici e generalmente si presentano nel contesto di fattori che prolungano l'intervallo QT come interazioni con altri farmaci e/o disturbi elettrolitici (vedere "Interazioni" e "Effetti indesiderati").
In caso di contemporanea prescrizione di altri farmaci cardiologici, assicurarsi che non esistano interazioni medicamentose note (vedere "Interazioni").
In relazione al ridotto effetto inotropo negativo, l'amiodarone può venire utilizzato per via orale in caso di insufficienza cardiaca.
Ipertiroidismo (vedere "Precauzioni per l'uso" e "Effetti indesiderati")
Può presentarsi durante il trattamento con amiodarone oppure fino a numerosi mesi dopo la sua interruzione. Segni clinici, generalmente lievi, come perdita di peso, insorgenza di aritmia, angina, insufficienza cardiaca congestizia dovrebbero allertare il medico. La diagnosi è supportata da una chiara diminuzione del livello sierico di TSH ultrasensibile (usTSH). In tal caso si deve interrompere il trattamento con amiodarone. Generalmente si ottiene la guarigione entro pochi mesi dall'interruzione del trattamento; la guarigione clinica precede la normalizzazione dei test di funzionalità tiroidea. Casi gravi, con manifestazione clinica di tirotossicità, talvolta fatali, richiedono un intervento terapeutico di emergenza. Il trattamento deve essere adattato al singolo caso: farmaci antitiroidei (che possono essere non sempre efficaci) ed eventuale terapia corticosteroidea
Disturbi epatici (vedere "Effetti indesiderati")
Si raccomanda uno stretto monitoraggio della funzionalità epatica (transaminasi) all'inizio della terapia con amiodarone, e con regolarità durante il trattamento. Si possono verificare disordini epatici acuti (inclusa grave insufficienza epatocellulare o insufficienza epatica, a volte fatale) e disordini epatici cronici con amiodarone per via orale e endovenosa e entro le prime 24 ore dalla somministrazione E.V. Pertanto, la dose di amiodarone deve essere ridotta o il trattamento interrotto se l'aumento delle transaminasi è superiore a 3 volte il limite superiore della norma.
I segni clinici e biologici dei disordini epatici cronici dovuti ad amiodarone per via orale possono essere minimi (epatomegalia, aumento delle transaminasi fino a 5 volte il valore corrispondente al limite superiore della norma) e reversibili con la sospensione del trattamento, tuttavia sono stati riportati casi con esito fatale.
In caso di epatomegalia o sospetta colestasi il farmaco dovrebbe essere tempestivamente interrotto ed il paziente sottoposto a controllo ecografico. Per questi motivi il farmaco non può essere utilizzato nei pazienti con evidenti segni clinici e di laboratorio di epatopatia in atto; nei casi più lievi esso potrà essere impiegato solo quando indispensabile e dovrà essere sospeso allorché si manifesti un peggioramento del danno epatico
Disturbi neuromuscolari (vedere "Effetti indesiderati")
Amiodarone può indurre neuropatia periferica sensomotoria e/o miopatia. Generalmente si ottiene la guarigione entro numerosi mesi dopo interruzione di amiodarone, ma talvolta può essere incompleta.
Disturbi oculari (vedere "Effetti indesiderati")
In caso di offuscamento visivo o di diminuzione dell'acuità visiva, eseguire subito un esame oftalmologico completo comprendente la fundoscopia. La comparsa di neuropatia ottica e/o neurite ottica richiede l'interruzione di amiodarone per evitare una potenziale progressione a cecità.
Interazioni farmacologiche (vedere "Interazioni")
Non è raccomandato l'uso concomitante di amiodarone con i seguenti farmaci: betabloccanti, calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca (verapamil, diltiazem), lassativi stimolanti che possono causare ipopotassiemia.
Disturbi polmonari
L'insorgenza di dispnea o di tosse non-produttiva possono essere correlati a tossicità polmonare (vedere "Effetti indesiderati").
Viene raccomandato il controllo periodico della funzionalità polmonare; in caso di comparsa di tosse non produttiva, dispnea isolata o associata ad un decadimento dello stato generale (affaticamento, dimagrimento), febbre, è indicato un controllo radiografico polmonare e, se necessario, gli opportuni accertamenti clinici e strumentali. In caso di tossicità polmonare occorre prendere in considerazione la necessità di ridurre o sospendere il trattamento con amiodarone, impostando una terapia cortisonica. Si tenga presente che il tempo di insorgenza della tossicità polmonare può essere molto variabile (da alcuni giorni a mesi) e che in molti casi un ritardo nella diagnosi può determinare esito fatale.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
Ogni compressa contiene 71 mg di lattosio, pertanto in accordo al dosaggio raccomandato la quantità massima di lattosio che è possibile assumere con Cordarone è di 213 mg al giorno. Queste compresse possono non essere adatte per persone con intolleranza al lattosio, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
Gravidanza e allattamento
Amiodarone è controindicato in gravidanza, eccetto il caso in cui il beneficio superi il rischio, a causa dei suoi effetti sulla tiroide del feto.
Amiodarone è controindicato nelle madri che allattano poiché viene escreto nel latte materno in quantità significative.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Sulla base dei dati di sicurezza di amiodarone, non è stata evidenziata nessuna influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Associazione con statine
Si raccomanda di usare una statina non metabolizzata dal CYP 3A4 quando co-somministrata con amiodarone (vedere Interazioni).
Dosi e modo d'uso Come usare Cordarone: Posologia
L'amiodarone ha peculiari caratteristiche farmacologiche (assorbimento orale del 50%, estesa distribuzione tissutale, lenta eliminazione, ritardata risposta terapeutica per via orale) ampiamente variabili da individuo ad individuo; per questo la via di somministrazione, il dosaggio iniziale e quello di mantenimento debbono essere valutati caso per caso, adattandoli alla gravità dell'affezione e alla risposta clinica.
I dosaggi raccomandati sono:
Trattamento dei disturbi del ritmo:
Il dosaggio medio iniziale consigliato (dose di carico) è di 600 mg al giorno fino ad ottenere una buona risposta terapeutica, in media entro due settimane.
Successivamente la dose può essere gradualmente ridotta fino a stabilire la dose di mantenimento abitualmente compresa tra 100-400 mg al giorno.
Quando sia difficile stabilire una soddisfacente dose giornaliera di mantenimento, si può ricorrere ad una terapia discontinua (2/3 settimane al mese o 5 giorni a settimana).
Trattamento profilattico delle crisi di angor:
attacco: 600 mg al giorno per circa 7 giorni;
mantenimento: 100-400 mg al giorno o in maniera discontinua (5 giorni a settimana o 2/3 settimane al mese).
Terapia concomitante
Per i pazienti che assumono amiodarone in concomitanza a statine, vedere i paragrafi PRECAUZIONI e INTERAZIONI.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di amiodarone nei bambini non è stata stabilita.
Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Cordarone
Non sono disponibili molte informazioni relative al sovradosaggio acuto con amiodarone. È stato riportato qualche caso di bradicardia sinusale, arresto cardiaco, tachicardia ventricolare, "torsade de pointes", insufficienza circolatoria e danno epatico.
Il trattamento deve essere sintomatico. Amiodarone e i suoi metaboliti non sono dializzabili.
In caso di assunzione accidentale di una dose eccessiva di CORDARONE avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al più vicino ospedale.
SE HA QUALSIASI DUBBIO SULL'USO DI CORDARONE, RIVOLGERSI AL MEDICO O AL FARMACISTA.
Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Cordarone
Come tutti i medicinali, CORDARONE può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
Le seguenti reazioni avverse sono classificate per classe sistemico organica e per frequenza usando la seguente convenzione:
molto comune (>= 10%), comune (>= 1% e < 10%), non comune (>= 0,1% e < 1%), raro (>= 0,01% e < 0,1%), molto raro (< 0,01%).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro:
- Anemia emolitica.
- Anemia aplastica.
- Trombocitopenia
Frequenza non nota:
- granuloma del midollo osseo.
Comune: Bradicardia, generalmente moderata e dose-dipendente.
Non comune:
- disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco A-V di vario grado) (vedere "Precauzioni per l'uso").
- insorgenza o di peggioramento di aritmia, seguiti a volte da arresto cardiaco (vedere "Avvertenze speciali" e "Interazioni").
Molto raro: Bradicardia marcata o arresto sinusale in pazienti con disfunzione del nodo sinusale e/o in pazienti anziani.
Frequenza non nota Torsade de pointes (vedere "Interazioni")
Patologie oculari
Molto comune: Microdepositi corneali, generalmente limitati all'area sotto la pupilla. Possono accompagnarsi alla percezione di aloni colorati in luce abbagliante o a visione offuscata. I microdepositi corneali sono costituiti da depositi lipidici complessi e sono reversibili dopo sospensione del trattamento.
Molto raro: Neuropatia/nevrite ottica che può progredire a cecità (vedere "Avvertenze speciali").
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Fotosensibilizzazione (vedere "Precauzioni per l'uso").
Comune: Pigmentazioni della pelle di colore grigio ardesia o bluastro in caso di trattamento prolungato con dosaggi giornalieri elevati; tali pigmentazioni scompaiono lentamente dopo interruzione del trattamento.
Molto raro:
- eritema durante radioterapia
- rash cutanei generalmente non specifici
- dermatite esfoliativa
- alopecia
Frequenza non nota: orticaria
Patologie endocrine (vedere Avvertenze speciali e "Precauzioni per l'uso")
Comune:
- Ipotiroidismo
- Ipertiroidismo talvolta fatale.
Molto raro: Sindrome della secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH)
Patologie epatobiliari (vedere Avvertenze speciali e Precauzioni per l'uso)
Molto comune: aumento isolato delle transaminasi sieriche, generalmente moderato (da 1,5 a 3 volte rispetto ai valori normali) All'inizio della terapia. Possono ritornare normali con la riduzione della dose o anche spontaneamente.
Comune: Epatopatia acuta con elevati livelli sierici di transaminasi e/o ittero; comprendente insufficienza epatica talvolta fatale.
Molto raro: Epatopatie croniche (epatiti pseudo-alcooliche, cirrosi) talvolta fatali.
Frequenza non nota: Granuloma epatico.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (vedere "Avvertenze speciali")
Si può manifestare grave tossicità polmonare talvolta fatale, soprattutto se non viene diagnosticata tempestivamente. Tale tossicità comprende alveolite polmonare, polmonite, sintomi asmatici, polmonite lipoide e fibrosi polmonare. La tossicità polmonare, la tosse e la dispnea possono essere accompagnate da segni radiografici e funzionali di polmonite interstiziale (alterazione della diffusione alveolo-capillare); l'emergere di questi segni clinici richiede la sospensione della terapia e la somministrazione di farmaci corticosteroidei. Tale sintomatologia può manifestarsi anche tardivamente dopo sospensione della terapia: è quindi richiesto un attento e prolungato monitoraggio del paziente al fine di individuare possibili alterazioni della funzionalità polmonare.
- Nei pazienti che manifestano dispnea da sforzo, da sola o associata a un decadimento dello stato generale (affaticamento, diminuzione di peso, febbre) deve essere effettuato un esame radiologico del torace.
- I disturbi polmonari sono generalmente reversibili dopo una precoce interruzione della terapia con amiodarone. Generalmente i segni clinici si risolvono entro 3-4 settimane, seguiti da un miglioramento più lento della funzionalità polmonare e del quadro radiologico (parecchi mesi). Quindi si deve riconsiderare la terapia con amiodarone e si deve valutare la terapia con i corticosteroidi.
Comune: tossicità polmonare (polmonite alveolare/interstiziale o fibrosi, pleurite, bronchiolite obliterante con polmonite organizzata/BOOP), talvolta fatale (vedere Avvertenze speciali).
Molto raro: broncospasmo nei pazienti con insufficienza respiratoria grave, e specialmente nei pazienti asmatici, sindrome da distress respiratorio acuto dell'adulto, talvolta fatale, in genere immediatamente dopo un intervento chirurgico (possibile interazione con un'alta concentrazione di ossigeno) (vedere Avvertenze speciali, Precauzioni per l'uso e Interazioni).
Frequenza non nota: emorragia polmonare.
Disturbi del sistema immunitario
Frequenza non nota: edema angioneurotico (edema di Quincke)
Patologie gastrointestinali
Molto comune: disturbi gastrointestinali benigni (nausea, vomito, disgeusia) che generalmente si presentano con la dose di carico e si risolvono con la riduzione della dose
Molto raro: aumento della creatinina nel sangue.
Patologie del sistema nervoso
Comune:
- tremore extrapiramidale
- incubi
- disturbi del sonno
Non comune:
neuropatia periferica sensomotoria e/o miopatia, generalmente reversibile con l'interruzione del farmaco (vedere Avvertenze speciali).
Molto raro:
- atassia cerebellare
- ipertensione intracranica benigna (pseudo-tumor cerebri)
- cefalea
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro:
Patologie vascolari
Molto raro:
Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informare il medico o il farmacista.
Scadenza e conservazione
Scadenza: vedere la data di scadenza riportata sulla confezione. La data di scadenza indicata si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.
Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.
I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.
Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
COMPOSIZIONE
Una compressa contiene
amiodarone cloridrato: 200 mg
Eccipienti:
lattosio monoidrato, amido di mais, polividone, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
20 compresse di 200 mg
Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate.
Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
CORDARONE 200 MG COMPRESSE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una compressa contiene:
amiodarone cloridrato 200 mg
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
03.0 FORMA FARMACEUTICA
Compresse divisibili.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Terapia e prevenzione di gravi disturbi del ritmo resistenti alle altre terapie specifiche: tachicardie sopraventricolari (parossistiche e non parossistiche) extrasistoli atriali, flutter e fibrillazione atriale.
Tachicardie parossistiche sopraventricolari reciprocanti come in corso di Sindrome di Wolff-Parkinson-White. Extrasistoli e tachicardie ventricolari.
Trattamento profilattico delle crisi di angina pectoris.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
L'amiodarone ha peculiari caratteristiche farmacologiche (assorbimento orale del 50%, estesa distribuzione tissutale, lenta eliminazione, ritardata risposta terapeutica per via orale) ampiamente variabili da individuo ad individuo; per questo la via di somministrazione, il dosaggio iniziale e quello di mantenimento debbono essere valutati caso per caso, adattandoli alla gravità dell'affezione e alla risposta clinica.
I dosaggi raccomandati sono:
Trattamento dei disturbi del ritmo:
Il dosaggio medio iniziale consigliato è di 600 mg al giorno fino ad ottenere una buona risposta terapeutica, in media entro due settimane. Successivamente la dose può essere gradualmente ridotta fino a stabilire la dose di mantenimento abitualmente compresa tra 100-400 mg al giorno.
Quando sia difficile stabilire una soddisfacente dose giornaliera di mantenimento, si può ricorrere ad una terapia discontinua (es. 2/3 settimane al mese o 5 giorni a settimana).
Trattamento profilattico delle crisi di angor:
attacco: 600 mg al giorno per circa 7 giorni
mantenimento: 100-400 mg al giorno o in maniera discontinua (5 giorni a settimana o 2/3 settimane al mese).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di amiodarone nei bambini non è stata stabilita.
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2.
Terapia concomitante
Per i pazienti che assumono amiodarone in concomitanza a inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
04.3 Controindicazioni
• Ipersensibilità allo iodio o ad amiodarone o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Bradicardie sinusali; blocco senoatriale; disturbi gravi di conduzione, senza elettrostimolatore (blocchi atrio-ventricolari gravi, blocchi bi- o trifascicolari).
• Malattia sinusale senza elettrostimolatore (rischio di arresto sinusale).
• Associazione con farmaci in grado di determinare "torsade de pointes" (vedere paragrafo 4.5).
• Distiroidismi o antecedenti tiroidei. Nei casi dubbi (antecedenti incerti, anamnesi tiroidea familiare) fare un esame della funzionalità tiroidea prima del trattamento.
• Gravidanza, eccetto casi eccezionali (vedere paragrafo 4.6).
• Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Avvertenze speciali
L'amiodarone può provocare manifestazioni collaterali di frequenza e gravità diverse.
Le manifestazioni osservate con maggiore frequenza non giustificano la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia sono stati segnalati effetti collaterali gravi, in particolare a carico del polmone o lesioni da epatite cronica.
Tossicità Polmonare
La tossicità polmonare correlata all'assunzione di amiodarone è una frequente e grave reazione avversa che si può manifestare fin nel 10% dei pazienti e che può essere fatale in circa l'8% dei pazienti affetti, soprattutto a causa di una mancata diagnosi. Il tempo d'insorgenza della reazione durante la terapia varia da pochi giorni ad alcuni mesi o anni di assunzione; in alcuni casi l'insorgenza può avvenire anche dopo un certo periodo di tempo dalla sospensione del trattamento.
Il rischio di tossicità non rende tuttavia, sfavorevole il rapporto rischio/beneficio dell'amiodarone che mantiene la sua utilità. Occorre comunque prestare la massima attenzione per individuare immediatamente i primi segni di tossicità polmonare, in particolare nei pazienti affetti da cardiomiopatia e gravi malattie coronariche nei quali tale individuazione può essere più problematica.
Il rischio di tossicità polmonare da amiodarone aumenta con dosaggi superiori a 400 mg/die, ma può presentarsi anche a bassi dosaggi assunti per periodi inferiori a 2 anni.
La tossicità polmonare si manifesta con alveolite polmonare, polmonite, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, asma bronchiale. Pazienti che sviluppano tossicità polmonare spesso presentano sintomi non specifici, quali tosse non produttiva, dispnea, febbre e calo ponderale.
Tutti questi sintomi possono essere mascherati dalla patologia per la quale è indicato l'amiodarone, e possono essere considerevolmente gravi in pazienti oltre i 70 anni di età, i quali di norma presentano ridotte capacità funzionali o pre-esistenti patologie a carico dell'apparato cardio-respiratorio. La diagnosi precoce mediante controllo radiografico polmonare ed eventualmente i necessari accertamenti clinici e strumentali, è di cruciale importanza in quanto la tossicità polmonare è altamente reversibile, soprattutto nelle forme di bronchiolite obliterante e polmonite. La sintomatologia e la obiettività polmonare devono essere quindi controllate periodicamente, e la terapia deve essere sospesa in caso di sospetta tossicità polmonare, prendendo in considerazione la terapia cortisonica: la sintomatologia regredisce di norma entro 2-4 settimane della sospensione dell'amiodarone. In taluni casi la tossicità polmonare può manifestarsi tardivamente, anche dopo settimane dalla sospensione della terapia: i soggetti con funzionalità organiche non ottimali, che potrebbero eliminare il farmaco più lentamente debbono essere quindi monitorati attentamente.
In ogni caso la riduzione della posologia o la sospensione del trattamento dovranno venire considerate in funzione sia della potenziale gravità dell'effetto collaterale sia della gravità della forma cardiaca in atto.
Il farmaco quindi deve essere utilizzato solo dopo aver valutato accuratamente le condizioni del paziente al fine di valutare se i benefici attesi compensano gli ipotetici svantaggi; inoltre il paziente dovrà essere attentamente sorvegliato dal punto di vista clinico e di laboratorio per poter cogliere le manifestazioni avverse ai loro primi segni ed adottare le misure idonee.
Alterazioni cardiache (vedere paragrafo 4.8)
L'azione farmacologica dell'amiodarone provoca cambiamenti elettrocardiografici: prolungamento del QT (correlato ad un allungamento della ripolarizzazione), con eventuale comparsa di onde U. Tuttavia questi non sono segni di tossicità.
Nei pazienti anziani può essere più accentuato il rallentamento della frequenza cardiaca.
Il trattamento deve essere interrotto in caso di insorgenza di blocco A-V di 2° o 3° grado, di blocco senoatriale o di blocco bifascicolare.
Sono stati segnalati casi di insorgenza di nuove aritmie o peggioramento di aritmie trattate, talvolta fatali. È importante, ma difficile, differenziare una perdita di efficacia del farmaco da un effetto proaritmico, in ogni caso questo è associato ad un peggioramento della condizione cardiaca. Gli effetti proaritmici sono segnalati più raramente con amiodarone che con altri antiaritmici e generalmente si presentano nel contesto di fattori che prolungano l'intervallo QT come interazioni con altri farmaci e/o disturbi elettrolitici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
In caso di contemporanea prescrizione di altri farmaci cardiologici, assicurarsi che non esistano interazioni medicamentose note (vedere paragrafo 4.5).
In relazione al ridotto effetto inotropo negativo, l'amiodarone può venire utilizzato per via orale in caso di insufficienza cardiaca.
Ipertiroidismo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)
Può presentarsi durante il trattamento con amiodarone oppure fino a numerosi mesi dopo la sua interruzione. Segni clinici, generalmente lievi, come perdita di peso, insorgenza di aritmia, angina, insufficienza cardiaca congestizia dovrebbero allertare il medico. La diagnosi è supportata da una chiara diminuzione del livello sierico di TSH ultrasensibile (usTSH). In tal caso si deve interrompere il trattamento con amiodarone. Generalmente si ottiene la guarigione entro pochi mesi dall'interruzione del trattamento; la guarigione clinica precede la normalizzazione dei test di funzionalità tiroidea. Casi gravi, con manifestazione clinica di tirotossicità, talvolta fatali, richiedono un intervento terapeutico di emergenza. Il trattamento deve essere adattato al singolo caso: farmaci antitiroidei (che possono essere non sempre efficaci) ed eventuale terapia corticosteroide.
Disturbi epatici (vedere paragrafo 4.8)
Si raccomanda uno stretto monitoraggio della funzionalità epatica (transaminasi) all'inizio della terapia con amiodarone, e con regolarità durante il trattamento. Si possono verificare disordini epatici acuti (inclusa grave insufficienza epatocellulare o insufficienza epatica, a volte fatale) e disordini epatici cronici con amiodarone per via orale e endovenosa e entro le prime 24 ore dalla somministrazione EV. Pertanto, la dose di amiodarone deve essere ridotta o il trattamento interrotto se l'aumento delle transaminasi è superiore a 3 volte il limite superiore della norma.
I segni clinici e biologici dei disordini epatici cronici dovuti ad amiodarone per via orale possono essere minimi (epatomegalia, aumento delle transaminasi fino a 5 volte il valore corrispondente al limite superiore della norma) e reversibili con la sospensione del trattamento, tuttavia sono stati riportati casi con esito fatale.
In caso di epatomegalia o sospetta colestasi il farmaco dovrebbe essere tempestivamente interrotto ed il paziente sottoposto a controllo ecografico. Per questi motivi il farmaco non può essere utilizzato nei pazienti con evidenti segni clinici e di laboratorio di epatopatia in atto; nei casi più lievi esso potrà essere impiegato solo quando indispensabile e dovrà essere sospeso allorché si manifesti un peggioramento del danno epatico.
Disturbi neuromuscolari (vedere paragrafo 4.8)
Amiodarone può indurre neuropatia periferica sensomotoria e/o miopatia. Generalmente si ottiene la guarigione entro numerosi mesi dopo interruzione di amiodarone, ma talvolta può essere incompleta.
Disturbi oculari (vedere paragrafo 4.8)
In caso di offuscamento visivo o di diminuzione dell'acuità visiva, eseguire subito un esame oftalmologico completo comprendente la fundoscopia.
La comparsa di neuropatia ottica e/o neurite ottica richiede l'interruzione di amiodarone per evitare una potenziale progressione a cecità.
Interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.5)
Non è raccomandato l'uso concomitante di amiodarone con i seguenti farmaci: betabloccanti, calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca (verapamil, diltiazem), lassativi stimolanti che possono causare ipopotassiemia.
Ogni compressa contiene 71 mg di lattosio, pertanto in accordo al dosaggio raccomandato la quantità massima di lattosio che è possibile assumere con Cordarone è di 213 mg al giorno. Queste compresse possono non essere adatte per persone con intolleranza al lattosio, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
Precauzioni d'impiego
Poiché gli effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.8) sono generalmente dose-dipendenti, si deve somministrare la dose minima efficace di mantenimento.
Avvertire i pazienti di evitare di esporsi al sole e di usare misure protettive durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)
Prima di iniziare il trattamento con amiodarone si raccomanda di effettuare l'ECG e di misurare il potassio sierico. Durante il trattamento si consiglia di monitorare le transaminasi (vedere paragrafo 4.4) e l'ECG. Inoltre, poiché amiodarone può provocare ipotiroidismo o ipertiroidismo, in particolare in quei pazienti con anamnesi personale di disturbi della tiroide o nei soggetti anziani si raccomanda di effettuare monitoraggi clinici e biologici (usTSH) prima di iniziare e durante il trattamento, e per parecchi mesi dopo la sospensione. Nel caso di sospetta disfunzione tiroidea si devono misurare i livelli sierici di usTSH.
In particolare nel contesto della somministrazione cronica di farmaci antiaritmici, sono stati segnalati casi di aumento della defibrillazione ventricolare e/o della soglia di stimolazione del pacemaker o del dispositivo defibrillatore cardioversore impiantabile, che possono potenzialmente modificarne l'efficacia. Pertanto, si raccomanda una ripetuta verifica del funzionamento del dispositivo prima e durante la terapia con amiodarone.
Anomalie tiroidee (vedere paragrafo 4.8).
La presenza di iodio nella molecola di amiodarone può interferire con la fissazione dello iodio radioattivo. Comunque i test di funzionalità tiroidea (T3 libero, T4 libero, TSH ultrasensibile) rimangono interpretabili.
Amiodarone inibisce la conversione periferica di tiroxina (T4) a triiodotironina (T3) e può causare isolate alterazioni biochimiche (aumento sierico di T4 libero, mentre T3 libero diminuisce leggermente o anche rimane a livelli normali) nei pazienti clinicamente eutiroidei. In tali casi non c'è motivo di interrompere il trattamento con amiodarone.
Si deve prendere in considerazione il sospetto di ipotiroidismo se si presentano i seguenti segni clinici generalmente lievi: aumento di peso, intolleranza al freddo, ridotta attività, eccessiva bradicardia. La diagnosi è supportata da un chiaro aumento di usTSH sierico. Generalmente si torna ad eutiroidismo entro 1-3 mesi dopo interruzione del trattamento. In situazioni di pericolo di vita, si può continuare la terapia con amiodarone in associazione a L-tiroxina. La dose di L-tiroxina è aggiustata secondo i livelli di TSH.
Pazienti in età pediatrica
In questi pazienti la sicurezza e l'efficacia di amiodarone non sono state dimostrate. Pertanto non è raccomandato l'uso in questi pazienti.
Anestesia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8)
Prima di un intervento chirurgico l'anestesista deve essere informato che il paziente è in trattamento con amiodarone.
Associazione con statine.
Si raccomanda di usare una statina non metabolizzata dal CYP 3A4 quando co-somministrata con amiodarone (vedere paragrafo 4.5).
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
• Farmaci che inducono Torsade de Pointes o prolungamento del QT
- Farmaci che inducono Torsade de Pointes
L'associazione con farmaci in grado di provocare "torsade de pointes" è controindicata (vedere paragrafo 4.3):
• antiaritmici come quelli della Classe IA, sotalolo, bepridil.
• non antiaritmici come vincamina, alcuni farmaci neurolettici tra cui sultopride, cisapride, eritromicina E.V., pentamidina (per somministrazione parenterale), poiché si può avere un aumento del rischio di "torsade de pointes" potenzialmente letali.
• Farmaci che prolungano il QT
La concomitante somministrazione di amiodarone con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT richiede un'attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici per ciascun paziente dal momento che il rischio di torsade de pointes può aumentare e i pazienti devono essere monitorati per il prolungamento del QT.
I fluorochinoloni devono essere evitati in pazienti in terapia con amiodarone.
• Farmaci IMAO
L'associazione con farmaci IMAO è controindicata.
• Farmaci che riducono la frequenza cardiaca o causano disturbi dell'automatismo e/o della conduzione.
L'associazione con questi farmaci è sconsigliata:
• betabloccanti e calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca (verapamil, diltiazem) per la possibilità di disturbi di automatismo (bradicardia eccessiva) e di conduzione.
• Fattori che possono indurre ipopotassiemia
L'associazione con farmaci che possono indurre ipotassiemia è sconsigliata:
• lassativi stimolanti: per la comparsa di una possibile ipopotassiemia aumentando di conseguenza il rischio di "torsade de pointes"; si devono quindi utilizzare altri tipi di lassativi.
Occorre cautela quando i seguenti farmaci vengono associati con Cordarone:
• diuretici in grado di dare ipopotassiemia, soli o associati
• glucocorticoidi e mineralcorticoidi sistemici, tetracosactide
• amfotericina B per via E.V.
È' necessario prevenire l'ipopotassiemia (e correggerla), si deve monitorare l'intervallo QT e, in caso di "torsade de pointes", non somministrare antiaritmici (si deve iniziare una stimolazione ventricolare; si può utilizzare magnesio per via E.V.).
• Anestesia generale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)
In pazienti sottoposti ad anestesia generale sono state riportate complicazioni potenzialmente gravi: bradicardia (insensibile all'atropina), ipotensione, disturbi della conduzione, diminuzione della gettata cardiaca.
Sono stati osservati casi molto rari di complicazioni respiratorie gravi (sindrome da distress respiratorio acuto dell'adulto) qualche volta fatali, generalmente nel periodo immediatamente seguente un intervento chirurgico. Ciò può essere correlato ad una possibile interazione con un'alta concentrazione di ossigeno.
Effetto di Cordarone su altri medicinali
Amiodarone e/o il suo metabolita, desetilamiodarone, inibiscono il CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina-P e possono aumentare l'esposizione ai loro substrati.
A causa della lunga emivita di amiodarone, le interazioni possono essere osservate per diversi mesi dopo l'interruzione di amiodarone.
• Substrati delle PgP
Amiodarone è un inibitore delle P-glicoproteine (P-gp). Ci si attende che la somministrazione concomitante con i substrati P-gp porti ad un aumento della loro esposizione
• Digitale
Possono presentarsi disturbi nell'automatismo (eccessiva bradicardia) e nella conduzione atrioventricolare (azione sinergica); inoltre è possibile un aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina dovuto ad una diminuzione della clearance della digossina.
Deve quindi essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico e dei livelli plasmatici di digossina; e si devono monitorare i pazienti osservando i segni clinici relativi alla tossicità della digitale. Può essere necessario aggiustare la posologia della digitale.
• Dabigatran
Occorre cautela nella somministrazione di amiodarone con dabigatran a causa del rischio di sanguinamento. Potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di dabigatran secondo quanto riportato nelle informazioni del prodotto autorizzate.
• Substrati del CYP2C9
Amiodarone aumenta le concentrazioni dei substrati del CYP2C9 come warfarin o fenitoina per inibizione del citocromo P450 2C9.
• Warfarin
L'associazione di warfarin e amiodarone può potenziare l'effetto dell'anticoagulante orale, aumentando così il rischio di sanguinamento. È necessario monitorare i livelli di protrombina (INR) in modo più regolare ed aggiustare la posologia degli anticoagulanti sia durante il trattamento con amiodarone che dopo la sua interruzione.
• Fenitoina
L'associazione di fenitoina con amiodarone può portare a sovradosaggio di fenitoina che si manifesta con sintomi neurologici. Si deve effettuare un monitoraggio clinico e non appena appaiono sintomi da sovradosaggio si deve ridurre il dosaggio della fenitoina; si devono determinare i livelli plasmatici della fenitoina.
• Substrati del CYP2D6
• Flecainide
Amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di flecainide per inibizione del citocromo CYP 2D6. Quindi si deve aggiustare il dosaggio di flecainide.
• Substrati del CYP P450 3A4:
Quando tali farmaci sono co-somministrati con amiodarone, inibitore del CYP 3A4, si può verificare un innalzamento delle loro concentrazioni plasmatiche che può comportare un aumento della loro tossicità.
• Statine: il rischio di tossicità muscolare è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con statine metabolizzate dal CYP 3A4 quali simvastatina, atorvastatina e lovastatina. Si raccomanda di usare una statina non metabolizzata dal CYP 3A4 quando co-somministrata con amiodarone.
• Ciclosporina: l'associazione con amiodarone può aumentare i livelli plasmatici di ciclosporina. Si deve adattare il dosaggio.
• Fentanil: l'associazione con amiodarone può accrescere gli effetti farmacologici di fentanil e aumentarne il rischio di tossicità.
• Altri farmaci metabolizzati dal CYP 3A4: lidocaina, tacrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina.
Effetto di altri medicinali su Cordarone
Inibitori del CYP3A4 e CYP2C8 sono potenzialmente in grado di inibire il metabolismo dell'amiodarone e aumentare la sua esposizione.
Si raccomanda di evitare gli inibitori del CYP3A4 (per es. succo di pompelmo e alcuni medicinali) durante il trattamento con amiodarone.
04.6 Gravidanza ed allattamento
Gravidanza
Amiodarone è controindicato in gravidanza, eccetto il caso in cui il beneficio superi il rischio, a causa dei suoi effetti sulla tiroide del feto.
Allattamento
Amiodarone è controindicato nelle madri che allattano poiché viene escreto nel latte materno in quantità significative.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Sulla base dei dati di sicurezza di amiodarone, non è stata evidenziata nessuna influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Le seguenti reazioni avverse sono classificate per classe sistemico organica e per frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (>= 10%), comune (>= 1% e = 0,1% e = 0,01% e
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro:
• Anemia emolitica
Frequenza non nota:
• granuloma del midollo osseo
• Comune:
bradicardia, generalmente moderata e dose-dipendente.
• Non comune:
• disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco A-V di vario grado) (vedere paragrafo 4.4).
• insorgenza o peggioramento di aritmia, seguiti a volte da arresto cardiaco (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
• Molto raro:
Bradicardia marcata o arresto sinusale in pazienti con disfunzione del nodo sinusale e/o in pazienti anziani.
• Frequenza non nota:
Torsade de pointes (vedere paragrafo 4.5)
Patologie oculari
• Molto comune
Microdepositi corneali, generalmente limitati all'area sotto la pupilla. Possono accompagnarsi alla percezione di aloni colorati in luce abbagliante o a visione offuscata. I microdepositi corneali sono costituiti da depositi lipidici complessi e sono reversibili dopo sospensione del trattamento.
• Molto raro
Neuropatia/nevrite ottica che può progredire a cecità (vedere paragrafo 4.4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
• Molto comune
Fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.4)
• Comune
Pigmentazioni della pelle di colore grigio ardesia o bluastro in caso di trattamento prolungato con dosaggi giornalieri elevati; tali pigmentazioni scompaiono lentamente dopo interruzione del trattamento.
• Molto raro
• eritema durante radioterapia
• rash cutanei generalmente non specifici
• dermatite esfoliativa
• alopecia
• Frequenza non nota
Patologie endocrine (vedere paragrafo 4.4)
• Comune:
• Ipotiroidismo
• Ipertiroidismo talvolta fatale
• Molto raro:
Sindrome della secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH)
Patologie epatobiliari (vedere paragrafo 4.4)
• Molto comune:
Aumento isolato delle transaminasi sieriche, generalmente moderato (da 1,5 a 3 volte rispetto ai valori normali) all'inizio della terapia, possono ritornare normali con la riduzione della dose o anche spontaneamente.
• Comune:
Epatopatia acuta con elevati livelli sierici di transaminasi e/o ittero, comprendente insufficienza epatica talvolta fatale.
• Molto raro:
Epatopatie croniche (epatiti pseudo-alcooliche, cirrosi) talvolta fatali.
• Frequenza non nota:
Granuloma epatico.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (vedere paragrafo 4.4)
• Nel 10% circa dei pazienti si può manifestare grave tossicità polmonare talvolta fatale, soprattutto se non viene diagnosticata tempestivamente. Tale tossicità comprende alveolite polmonare, polmonite, sintomi asmatici, polmonite lipoide e fibrosi polmonare. La tossicità polmonare, la tosse e la dispnea possono essere accompagnate da segni radiografici e funzionali di polmonite interstiziale (alterazione della diffusione alveolo-capillare); l'emergere di questi segni clinici richiede la sospensione della terapia e la somministrazione di farmaci corticosteroidei. Tale sintomatologia può manifestarsi anche tardivamente dopo sospensione della terapia: è quindi richiesto un attento e prolungato monitoraggio del paziente al fine di individuare possibili alterazioni della funzionalità polmonare
• Nei pazienti che manifestano dispnea da sforzo, da sola o associata a un decadimento dello stato generale (affaticamento, diminuzione di peso, febbre) deve essere effettuato un esame radiologico del torace.
• I disturbi polmonari sono generalmente reversibili dopo una precoce interruzione della terapia con amiodarone. Generalmente i segni clinici si risolvono entro 3-4 settimane, seguiti da un miglioramento più lento della funzionalità polmonare e del quadro radiologico (parecchi mesi). Quindi si deve sospendere la terapia con amiodarone e si deve valutare la terapia con i corticosteroidi.
• Comune:
tossicità polmonare (polmonite alveolare/interstiziale o fibrosi, pleurite, bronchiolite obliterante con polmonite organizzata/BOOP), talvolta fatale (vedere paragrafo 4.4).
• Molto raro:
broncospasmo nei pazienti con insufficienza respiratoria grave, e specialmente nei pazienti asmatici
sindrome da distress respiratorio acuto dell'adulto, talvolta fatale, in genere immediatamente dopo un intervento chirurgico (possibile interazione con un'alta concentrazione di ossigeno) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
• frequenza non nota: emorragia polmonare
Disturbi del sistema immunitario
Frequenza non nota: edema angioneurotico (edema di Quincke)
Patologie gastrointestinali
• Molto comune:
disturbi gastrointestinali benigni (nausea, vomito, disgeusia) che generalmente si presentano con la dose di carico e si risolvono con la riduzione della dose.
• Molto raro:
aumento della creatinina nel sangue.
Patologie del sistema nervoso
• Comune:
• tremore extrapiramidale.
• incubi.
• Non comune:
• neuropatia periferica sensomotoria e/o miopatia, generalmente reversibile con l'interruzione del farmaco (vedere paragrafo 4.4).
• Molto raro:
• ipertensione intracranica benigna (pseudo-tumor cerebri).
• cefalea.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
• Molto raro:
• epididimite.
• impotenza.
Patologie vascolari
• Molto raro:
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili molte informazioni relative al sovradosaggio acuto con amiodarone. È stato riportato qualche caso di bradicardia sinusale, arresto cardiaco, tachicardia ventricolare, "torsade de pointes", insufficienza circolatoria e danno epatico.
Il trattamento deve essere sintomatico. Amiodarone e i suoi metaboliti non sono dializzabili.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Sistema cardiovascolare, antiaritmici, classe III. Codice ATC: C01BD01
Proprietà anti-aritmiche:
• Allungamento della fase 3 del potenziale d'azione della fibra cardiaca dovuto principalmente ad una diminuzione della corrente del potassio (Classe III secondo la classificazione di Vaughan Williams); questo allungamento non è correlato con la frequenza cardiaca.
• Automaticità sinusale ridotta, che porta a bradicardia, insensibile alla somministrazione di atropina.
• Inibizione alfa- e beta-adrenergica non competitiva.
• Rallentamento nella conduzione senoatriale, atriale e nodale, che è più marcato quando la frequenza cardiaca è alta.
• Nessun cambiamento della conduzione intraventricolare.
• A livello atriale, nodale e ventricolare: aumento del periodo refrattario e diminuzione dell'eccitabilità del miocardio.
• Rallentamento della conduzione e prolungamento dei periodi refrattari in vie atrioventricolari accessorie.
Proprietà anti-ischemiche:
• Caduta moderata della resistenza periferica e diminuzione della frequenza cardiaca con conseguente riduzione del fabbisogno di ossigeno.
• Antagonismo non competitivo per i recettori alfa- e beta-adrenergici.
• Aumento della gettata coronarica dovuto ad un effetto diretto sulla muscolatura liscia delle arterie del miocardio.
• Mantenimento della gettata cardiaca dovuto a diminuzione della pressione aortica e della resistenza periferica.
Altro:
• Nessun effetto inotropo negativo significativo.
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi pediatrici controllati.
Negli studi pubblicati la sicurezza di amiodarone è stata valutata in 1118 pazienti pediatrici con varie aritmie. I seguenti dosaggi sono stati usati negli studi clinici pediatrici.
Via orale
• dose di carico: 10-20 mg/kg/die per 7 - 10 giorni (o 500 mg/m2/die se espressa per metro quadro)
• dose di mantenimento: deve essere usata la minima dose efficace; in base alla risposta individuale è compresa nell'intervallo tra 5 e 10 mg/kg/die (o 250 mg/ m2/die se espressa per metro quadro)
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Amiodarone viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e anche dal CYP2C8.
Amiodarone e il suo metabolita, desetilamiodarone, sono potenzialmente in grado di inibire in vitro il CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4. Amiodarone e desetilamiodarone sono anche potenzialmente in grado di inibire alcuni trasportatori come la P-gp. Dati in vivo descrivono le interazioni di amiodarone su CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e sui substrati della P-gp.
Dopo somministrazione orale, amiodarone è assorbito lentamente e in modo variabile.
Amiodarone ha un volume di distribuzione molto grande, ma variabile a causa del vasto accumulo in vari distretti (tessuto adiposo, organi altamente perfusi come il fegato, i polmoni e la milza).
La biodisponibilità orale varia tra il 30 e l'80%, a seconda del singolo paziente (il valore medio è circa il 50%). Dopo somministrazione singola, la concentrazione plasmatica al picco viene raggiunta dopo 3-7 ore. Gli effetti terapeutici si ottengono generalmente dopo una settimana (da pochi giorni a due settimane) a seconda della dose di carico.
Amiodarone ha un'emivita lunga e mostra una variabilità individuale considerevole (da 20 a 100 giorni). Durante i primi giorni di terapia, il farmaco si accumula in quasi tutti i tessuti, specialmente in quello adiposo. L'eliminazione si verifica dopo qualche giorno e la concentrazione plasmatica allo steady-state viene raggiunta tra uno e parecchi mesi, a seconda del singolo paziente.
Considerando le caratteristiche suddette, devono essere usate dosi di carico per ottenere rapidamente i livelli tissutali necessari ad avere un effetto terapeutico.
Ogni dose di 200 mg di amiodarone contiene 75 mg di iodio, dei quali 6 mg si staccano dalla molecola come iodio libero. Amiodarone viene escreto principalmente per via biliare e fecale. L'escrezione renale è trascurabile: ciò consente la somministrazione di dosi standard in pazienti con insufficienza renale.
Dopo interruzione del trattamento, l'eliminazione continua per parecchi mesi; quindi si deve tenere in considerazione la persistenza, da 10 giorni ad un mese, dell'effetto farmacodinamico.
Non sono stati effettuati studi pediatrici controllati. Nei limitati dati pubblicati disponibili in pazienti pediatrici non si sono riscontrate differenze rispetto agli adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta: DL50 nel ratto 170 mg/kg E.V., > 3000 mg/kg os, nel topo 450 mg/kg i.p., > 3000 mg/kg os, nel cane beagle 85-150 mg/kg E.V.
Tossicità cronica: non sono stati rilevati fenomeni di mortalità, cali ponderali o variazione dei parametri biologici a dosi orali fino a 37,5 mg/kg/die (4 settimane) e 16 mg/kg/die (52 settimane) nel ratto e fino a 12,5 mg/kg/die nel cane.
Teratogenesi: indagini effettuate nel ratto (100 mg/kg/die) e nel coniglio (75 mg/kg/die) non hanno evidenziato segni di tossicità fetale.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Lattosio monoidrato, amido di mais, polividone, silice colloidale anidra, magnesio stearato.
06.2 Incompatibilità
Non sono note incompatibilità.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione
Astuccio di cartone contenente 2 blister di 10 compresse ciascuno oppure 1 blister di 20 compresse.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Sanofi-Aventis S.p.A. - Viale L. Bodio, 37/B - Milano
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
A.I.C. n°025035015
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Rinnovo: 01.06.2010
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Determinazione AIFA del Giugno 2013