Competact - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Competact? A cosa serve?

Competact contiene pioglitazone e metformina. È un medicinale anti-diabetico usato negli adulti per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (non-insulino dipendente) quando il trattamento con la metformina non è sufficiente. Questo tipo di diabete insorge di solito negli adulti in particolare in conseguenza del sovrappeso e laddove l'organismo non è in grado di produrre una quantità sufficiente di insulina (un ormone che controlla i livelli di zucchero nel sangue), o non è in grado di utilizzare in modo efficace l'insulina che produce. Il medico verificherà se Competact funziona 3-6 mesi dopo l'inizio del trattamento.

Competact aiuta a controllare il livello di zucchero nel suo sangue quando lei è affetto da diabete di tipo 2 permettendo al suo organismo di fare un uso migliore dell'insulina prodotta.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Competact

Non prenda Competact

• se è allergico a pioglitazone, metformina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6).
• se soffre di insufficienza cardiaca o ha sofferto di insufficienza cardiaca in passato.
• se ha avuto recentemente un attacco di cuore o ha gravi problemi circolatori incluso shock, o difficoltà di respirazione.
• se soffre di disturbi al fegato.
• se beve alcolici in quantità eccessiva (sia che lo faccia quotidianamente oppure solo occasionalmente).
• se soffre di chetoacidosi diabetica (una complicazione del diabete con rapida perdita di peso, nausea o vomito).
• se ha o ha mai avuto carcinoma della vescica (tumore della vescica).
• se ha sangue nell'urina per cui il medico non ha ancora effettuato accertamenti
• Se ha problemi renali.
• se ha un'infezione grave o è disidratato.
• se deve sottoporsi ad un esame radiologico con un mezzo di contrasto iniettabile. Dovrà smettere di assumere Competact al momento di eseguire l'esame e per alcuni giorni dopo averlo eseguito.
• se sta allattando al seno.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Competact

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Competact (vedere anche paragrafo 4)

• se ha problemi con il cuore. Alcuni pazienti con diabete mellito di tipo 2 di lunga durata e malattia cardiaca o precedente ictus che sono stati trattati con pioglitazone e insulina insieme hanno manifestato insufficienza cardiaca. Informi il medico appena possibile se manifesta segni di insufficienza cardiaca come un respiro corto inusuale o un rapido aumento di peso o un gonfiore localizzato (edema).
• se trattiene acqua (ritenzione di fluidi) o ha problemi di insufficienza cardiaca, specialmente se ha più di 75 anni. Deve inoltre informare il medico se assume medicinali anti-infiammatori, i quali possono anche causare ritenzione di fluidi e gonfiore,
• se ha un particolare tipo di malattia oculare diabetica. chiamata edema maculare (gonfiore della parte posteriore dell'occhio).
• se sta per subire una operazione in anestesia generale, poiché può aver bisogno di interrompere l'assunzione di Competact per un paio di giorni prima e dopo l'intervento.
• se ha cisti alle ovaie (sindrome dell'ovaio policistico). La probabilità di rimanere incinta può aumentare, perché l'ovulazione potrebbe riprendere quando assume Competact. Se questo è il suo caso, ricorra ad un mezzo contraccettivo adeguato per evitare il rischio di una gravidanza non programmata.
• se ha problemi al fegato. Prima di iniziare ad assumere Competact le verrà effettuato un esame del sangue per verificare la funzionalità del suo fegato. È necessario che questo esame venga ripetuto periodicamente. Informi subito il suo medico se riscontra sintomi che suggeriscono un problema con il fegato (quali sensazione inspiegabile di nausea, vomito, dolore addominale, fatica, perdita di appetito e/o urine scure) in quanto, in tal caso, deve essere controllata la funzione epatica.

Può anche presentarsi una riduzione della conta dei globuli del sangue (anemia).

Ipoglicemia

Se assume Competact con altri medicinali per il diabete, è più probabile che il suo livello di zucchero nel sangue possa ridursi al di sotto del livello normale (ipoglicemia).

Fratture ossee

È stato riscontrato un numero più alto di fratture ossee nei pazienti, in particolare nelle donne che assumono pioglitazone. Il suo medico ne terrà conto quando tratta il suo diabete.

Bambini e adolescenti

L'uso nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni non è consigliato.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Competact

Altri medicinali e Competact Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

È probabile che i seguenti medicinali in particolare possono influenzare la quantità di zucchero nel sangue: - gemfibrozil (usato per ridurre i livelli di colesterolo) - rifampicina (usato per trattare la tubercolosi ed altre infezioni) - cimetidina (usato per ridurre l'acidità gastrica) - glucocorticoidi (usati per trattare le infiammazioni) - beta-2-agonisti (usati per trattare l'asma) - diuretici (usati per eliminare i liquidi in eccesso) - ACE-inibitori (usati per il trattamento della pressione alta)

Informi il medico o farmacista se sta prendendo uno qualsiasi di questi medicinali. Il suo livello di zucchero nel sangue verrà controllato ed è possibile che la dose di Competact debba essere modificata.

Competact con cibi, bevande e alcol

Può prendere le compresse con o senza cibo per ridurre la possibilità di disturbi di stomaco. Si deve evitare il consumo di alcol o di prodotti medicinali contenenti alcol durante l'assunzione di Competact perché l'alcol puo' aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo "Possibili effetti indesiderati").

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

• Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, informi il medico. Competact non è raccomandato durante la gravidanza. Se desidera una gravidanza, il medico le consiglierà di interrompere il trattamento con questo medicinale.
• Non usi Competact se sta allattando o se sta pianificando di allattare il bambino.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Questo medicinale non interferisce sulla sua capacità di guidare o utilizzare macchinari, ma faccia attenzione se presenta disturbi alla vista.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Competact: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. La dose raccomandata è una compressa da assumere due volte al giorno. Se necessario, il medico potrà dirle di prendere una dose diversa. Deve assumere le compresse con un bicchiere d'acqua. È possibile assumere le compresse durante o subito dopo i pasti, per ridurre la possibilità di disturbi di stomaco.

Se sta seguendo una dieta speciale per il diabete, deve continuarla mentre sta prendendo Competact.

Il suo peso deve essere controllato ad intervalli regolari; se il suo peso aumenta, informi il medico.

Il medico le chiederà di effettuare esami del sangue periodicamente durante il trattamento con Competact. Questo è per controllare il normale funzionamento del suo fegato. Almeno una volta l'anno (più spesso se è anziano o ha problemi ai reni) il medico controllerà che i suoi reni stiano funzionando normalmente.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Competact

Se prende più Competact di quanto deve

Se prende accidentalmente troppe compresse, o se un'altra persona o un bambino prende le sue compresse, si rivolga immediatamente al medico o al farmacista. Il livello di zucchero nel sangue potrebbe diminuire al di sotto dei livelli normali e può essere aumentato tramite l'assunzione di zucchero. È consigliabile portare con sé zollette di zucchero, caramelle, biscotti o succhi di frutta zuccherati.

Se dimentica di prendere Competact

Prenda Competact tutti i giorni come prescritto. Tuttavia, se dimentica di prendere una dose, continui normalmente con la dose successiva. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa.

Se interrompe il trattamento con Competact

Competact deve essere usato tutti i giorni per funzionare correttamente. Se smette di usare Competact, è possibile che il livello di zucchero nel sangue aumenti. Parli con il medico prima di sospendere il trattamento.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Competact

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Molto raramente i pazienti che hanno assunto metformina (uno dei principi attivi di Competact) hanno manifestato una condizione chiamata acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue), particolarmente quelli con funzione renale insufficiente. I sintomi includono: sensazione di freddo e di malessere, nausea o vomito intensi, dolore addominale, inspiegabile perdita di peso, respirazione affannosa. Se riscontra uno qualsiasi di questi sintomi interrompa l'assunzione di Competact e informi immediatamente il medico.

Si sono manifestati casi non comuni di carcinoma della vescica (tumore della vescica) (possono interessare fino a 1 persona su 100) nei pazienti in trattamento con Competact. I segni ed i sintomi comprendono sangue nell'urina, dolore durante la minzione o l'improvvisa necessità di urinare. Se manifesta qualcuno di questi sintomi, ne parli con il medico il prima possibile.

È stata riportata visione offuscata dovuta al rigonfiamento (o a presenza di liquido) della parte posteriore dell'occhio (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Informi il medico il prima possibile se nota la comparsa di questi sintomi per la prima volta. Informi inoltre il suo medico il prima possibile se già soffre di offuscamento della vista e questi sintomi peggiorano.

Sono state segnalate reazioni allergiche (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) in pazienti che assumevano Competact. Se ha una reazione allergica grave, che comprende l'orticaria e gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola che può determinare difficoltà a respirare o a deglutire, interrompa l'assunzione di questo medicinale e ne parli con il medico il più presto possibile.

I seguenti effetti collaterali si sono manifestati in alcuni pazienti che prendevano Competact

Molto comuni (possono interessare più di 1 persona su 10)

• dolore addominale
• sensazione di malessere (nausea)
• vomito
• diarrea
• perdita dell'appetito

Comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10)

• gonfiore localizzato (edema)
• aumento di peso
• cefalea
• infezione respiratoria
• visione anormale
• dolore alle articolazioni
• impotenza
• sangue nelle urine
• riduzione della conta dei globuli del sangue (anemia)
• intorpidimento
• alterazione del gusto
• fratture ossee

Non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100)

• infiammazione dei seni paranasali (sinusite)
• gas intestinali
• difficoltà a dormire (insonnia)

Molto rari (possono interessare fino a 1 persona su 10.000)

• diminuzione della quantità di vitamina B12 nel sangue
• acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue)
• arrossamento della pelle
• prurito cutaneo
• rash in rilievo e pruriginoso (orticaria)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

• visione offuscata dovuta al rigonfiamento (o a presenza di liquido) nella parte posteriore dell'occhio
• infiammazione del fegato (epatite)
• il fegato non funziona come dovrebbe (cambiamento degli enzimi epatici)
• reazioni allergiche

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sul blister dopo "Scad./EXP". La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene Competact

• I principi attivi sono pioglitazone (come cloridrato) 15 mg e metformina cloridrato 850 mg.
• Gli altri componenti sono: cellulosa microcristallina, povidone (K30), croscarmellosa sodica, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 8000, talco e titanio diossido.

Descrizione dell'aspetto di Competact e contenuto della confezione

Le compresse di Competact sono di colore da bianco a biancastro, oblunghe, rivestite con film (compresse), con impresso ‘15/850' su un lato e "4833M" sull'altro. Le compresse sono fornite in blister alluminio/alluminio da 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) compresse oppure 60 x 1 compresse in blister alluminio/alluminio divisibile per dose unitaria.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ulteriori informazioni su Competact sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

COMPETACT 15 MG/850 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone (come cloridrato) e 850 mg di metformina cloridrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa).

Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, oblunghe, rivestite con film, con impresso '15/850' su un lato e '4833M' sull'altro.

Dopo l'inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essere rivalutati dopo 3-6 mesi per verificare l'adeguatezza della risposta al trattamento (ad esempio, la riduzione della HbA1c). Nei pazienti che non rispondono adeguatamente, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi di una terapia prolungata, i prescrittori devono confermare, in occasione delle visite successive, che i benefici del trattamento con pioglitazone siano mantenuti (vedere paragrafo 4.4).

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Competact è indicato nel trattamento di seconda linea di pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, particolarmente nei pazienti in sovrappeso che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con le dosi massime tollerate della sola metformina orale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose usuale di Competact è di 30 mg/die di pioglitazone più 1.700 mg/die di metformina cloridrato (questa dose viene raggiunta con l'assunzione di una compressa di Competact 15 mg/850 mg due volte al giorno).

Deve essere presa in considerazione la titolazione della dose di pioglitazone (aggiunto alla dose ottimale di metformina) prima che il paziente passi al trattamento con Competact.

Qualora sia clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione direttamente il trasferimento dalla monoterapia con metformina al trattamento con Competact.

Popolazioni speciali

Anziani

La funzione renale di pazienti anziani che assumono Competact deve essere controllata regolarmente in quanto la metformina è escreta per via renale, ed i pazienti anziani hanno la tendenza a presentare una ridotta funzione renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

I medici devono iniziare il trattamento con la dose più bassa disponibile ed aumentarla gradualmente, in particolare quando pioglitazone viene utilizzato in combinazione con insulina (vedere paragrafo 4.4 Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca).

Insufficienza renale

Competact non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale o disfunzione renale (clearance della creatinina

Insufficienza epatica

Competact non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Competact nei bambini e negli adolescenti con età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere inghiottite con un bicchiere d'acqua. Assumere Competact con il cibo, oppure immediatamente dopo il pasto, può ridurre i sintomi gastrointestinali associati con la metformina.

04.3 Controindicazioni

Competact è controindicato in pazienti con:

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti

Insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (classi NYHA da I a IV)

Carcinoma della vescica in fase attiva o anamnesi positiva per carcinoma della vescica

Ematuria macroscopica di natura non accertata

Patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto del miocardio recente, shock

Insufficienza epatica

Intossicazione alcolica acuta, alcolismo

Chetoacidosi diabetica o pre-coma diabetico

Insufficienza renale o disfunzione renale (clearance della creatinina

Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale come:

Disidratazione

Infezione grave

Shock

Somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4)

Allattamento al seno

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Non esiste esperienza clinica con pioglitazone in combinazione triplice con altri prodotti medicinali anti - diabetici orali.

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara, ma grave, che può verificarsi a causa dell'accumulo di metformina. I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti in trattamento con metformina si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con significativa insufficienza renale.

L'incidenza di acidosi lattica può e deve essere ridotta anche verificando altri fattori di rischio associati come insufficiente controllo del diabete, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica e qualsiasi condizione associata con ipossia.

L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidosica, dolore addominale e ipotermia seguita da coma. I rilievi di laboratorio diagnostici sono un diminuito pH ematico, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmoli/l, ed un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. Se si sospetta acidosi metabolica, il trattamento con il medicinale deve essere sospeso ed il paziente deve essere immediatamente ospedalizzato (vedere paragrafo 4.9).

Funzione renale

Poiché la metformina è escreta dal rene, devono essere verificate con regolarità le concentrazioni della creatinina sierica:

almeno una volta all'anno in pazienti con normale funzione renale

almeno da due a quattro volte all'anno in pazienti con livelli di creatinina sierica ai limiti superiori della norma e nei pazienti anziani

Una diminuita funzione renale nei pazienti anziani è frequente e asintomatica. Si deve prestare particolare cautela in situazioni in cui la funzione renale può divenire insufficiente, per esempio quando si inizia una terapia antiipertensiva o una terapia diuretica e quando si inizia un trattamento con un FANS.

Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca

Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (es. precedente infarto del miocardio, malattia coronarica sintomatica o anziani), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema; particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca.

Sono stati riportati nel post-marketing casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. Poiché sia insulina che pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante di insulina e Competact può aumentare il rischio di edema. Competact deve essere interrotto se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco.

Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in pazienti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare maggiore. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso fino a 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio.

Anziani

L'uso combinato di pioglitazone ed insulina deve essere valutato con cautela negli anziani, a causa dell'aumento del rischio di insufficienza cardiaca grave.

Alla luce dei rischi correlati all'età (in particolare carcinoma della vescica, fratture ed insufficienza cardiaca) il bilancio tra i rischi ed i benefici deve essere considerato accuratamente negli anziani sia prima che durante il trattamento con pioglitazone.

Carcinoma della vescica

In una metanalisi su studi clinici controllati i casi di carcinoma della vescica sono stati segnalati più frequentemente con pioglitazone (19 casi su 12506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 casi su 10212 pazienti, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI; 1,11-6,31; P=0,029). Dopo avere escluso i pazienti nei quali l'esposizione al medicinale in studio era stata inferiore ad un anno al momento della diagnosi di carcinoma della vescica, i casi relativi a pioglitazone erano 7 (0,06%) mentre quelli relativi ai gruppi di controllo erano 2 (0,02%). Anche i dati epidemiologici disponibili suggeriscono un lieve aumento del rischio di carcinoma della vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, in particolare nei pazienti trattati per periodi più prolungati e con i dosaggi cumulativi più alti. Non può essere escluso un possibile rischio dopo trattamenti a breve termine.

I fattori di rischio per il carcinoma della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con pioglitazone (i rischi includono l'età, fumo, esposizione ad alcune sostanze usate in ambienti lavorativi o chemioterapici quali ciclofosfamide oppure precedente radioterapia con esposizione dell'area pelvica). Qualunque ematuria macroscopica deve essere indagata prima di iniziare la terapia con pioglitazone.

I pazienti devono consultare immediatamente il proprio medico se durante il trattamento dovessero insorgere sintomi quali ematuria macroscopica, disuria o urgenza della minzione.

Monitoraggio della funzionalità epatica

Durante l'esperienza post-marketing, raramente sono stati riportati enzimi epatici elevati e disfunzione epatocellulare con pioglitazone (vedere paragrafo 4.8). Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali, la relazione causale non è stata stabilita.

Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con Competact siano sottoposti a monitoraggio periodico degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con Competact in tutti i pazienti. La terapia con Competact non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica.

Dopo l'inizio della terapia con Competact, si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con Competact, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati gli enzimi epatici. La decisione se continuare a trattare il paziente con Competact deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, il medicinale deve essere sospeso.

Aumento di peso

Negli studi clinici con pioglitazone si è evidenziato aumento di peso dose correlato, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica. In alcuni casi l'aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca, quindi il peso deve essere attentamente monitorato.

Ematologia

È stata osservata una lieve riduzione dell'emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell'ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione. Modifiche simili sono state osservate in pazienti trattati con metformina (riduzione relativa dell'emoglobina 3 - 4% e dell'ematocrito 3,6 - 4,1%) in studi comparativi controllati con pioglitazone.

Ipoglicemia

I pazienti che ricevono pioglitazone in duplice terapia orale con una sulfonilurea possono essere a rischio di ipoglicemia dose-correlata, e può essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea.

Disturbi visivi

Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un'associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l'opportunità di una appropriata visita oftalmologica.

Chirurgia

Poiché Competact contiene metformina cloridrato, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale e non deve normalmente essere ripreso prima delle 48 ore successive all'intervento.

Somministrazione di mezzi di contrasto iodati

La somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati in esami radiologici può portare ad insufficienza renale. Pertanto, a causa della presenza del principio attivo metformina, Competact deve essere interrotto prima, o al momento dell'esecuzione dell'esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive, e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale (vedere paragrafo 4.5).

Sindrome dell'ovaio policistico

Come conseguenza dell'aumentata azione dell'insulina, il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell'ovaio policistico può causare la ripresa dell'ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se una paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.6).

Altro

In un'analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un'aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne.

Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all'1,7% di donne trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%).

L'incidenza calcolata delle fratture è stata pari a 1,9 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con un medicinale di confronto. Pertanto l'aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100 pazienti-anno.

Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinale di confronto (2,1%). L'eccesso di rischio osservato di fratture nelle donne trattate con pioglitazone in questo studio è pertanto di 0,5 fratture per 100 pazienti-anno.

Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine nelle donne trattate con pioglitazone.

Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (es. gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) del citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente. Si devono considerare l'aggiustamento della dose di pioglitazone all'interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere paragrafo 4.5)

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi formali di interazione con Competact. I dati seguenti riflettono le informazioni disponibili sui singoli principi attivi (pioglitazone e metformina).

La somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati in esami radiologici può portare ad insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica. Il trattamento con metformina deve essere interrotto prima o al momento dell'esecuzione dell'esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive, e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale.

La presenza del principio attivo metformina in Competact è causa di aumentato rischio di acidosi lattica nell'intossicazione acuta da alcol (particolarmente nei casi di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica) (vedere paragrafo 4.4). Si deve evitare il consumo di alcol e di prodotti medicinali contenenti alcol.

I prodotti medicinali cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale (ad es. cimetidina) possono dare interazione con la metformina attraverso la competizione su sistemi tubulari renali di trasporto in comune. Uno studio condotto su sette volontari sani ha evidenziato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l'esposizione sistemica alla metformina (AUC) del 50% e la Cmax dell'81%. Quindi, si devono prendere in considerazione un attento monitoraggio del controllo glicemico, un aggiustamento della dose all'interno della posologia raccomandata e modifiche del trattamento diabetico quando vengono co-somministrati prodotti medicinali cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale.

La co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell'AUC di pioglitazone. Poiché è possibile un aumento degli eventi avversi dose-correlati, può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil è somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato una diminuzione del 54% dell'AUC di pioglitazone. Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la rifampicina è somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4).

I glucocorticoidi (somministrati sia per via sistemica che per vie locali), i beta -2 - agonisti, e i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il controllo della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario, il dosaggio del medicinale ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia con l'altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.

Gli ACE-inibitori possono diminuire i livelli ematici di glucosio. Se necessario, il dosaggio del medicinale ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia con l'altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.

Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori della HMGCoA reduttasi.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Per Competact non sono disponibili dati preclinici o clinici relativi all'esposizione al medicinale durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Competact non è consigliato in donne potenzialmente fertili che non facciano uso di contraccezione. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza, il trattamento con Competact deve essere interrotto.

Gravidanza

Rischio correlato a pioglitazone

Non ci sono dati adeguati sull'uomo provenienti dall'uso di pioglitazone in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti teratogeni, ma hanno mostrato fetotossicità correlata all'azione farmacologica (vedere paragrafo 5.3).

Rischio correlato a metformina

Gli studi condotti sugli animali non hanno rivelato effetti teratogeni. Piccoli studi clinici non hanno rivelato che la metformina possa causare malformazioni.

Competact non deve essere usato in gravidanza. Se la gravidanza si verifica, il trattamento con Competact deve essere interrotto.

Allattamento

Sia pioglitazone che metformina sono stati ritrovati nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se l'allattamento al seno possa esporre il neonato al prodotto medicinale. Quindi, Competact non deve essere somministrato in donne in allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Negli studi sulla fertilità nell'animale con pioglitazone non è stato osservato alcun effetto sulla copulazione, sulla fecondazione o sull'indice di fertilità.

La fertilità nei ratti di sesso maschile o femminile non è stata alterata dalla metformina somministrata a dosi di 600 mg/kg/die, dose che corrisponde a circa tre volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo in proporzione alla superficie corporea.

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Competact non ha nessun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che presentano disturbi visivi devono essere prudenti quando guidano o usano macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Sono stati effettuati studi clinici con Competact compresse con la co-somministrazione di pioglitazone e metformina (vedere paragrafo 5.1). È stata dimostrata anche la bioequivalenza di Competact con la somministrazione concomitante di pioglitazone e metformina (vedere paragrafo 5.2). All'inizio del trattamento possono manifestarsi dolori addominali, diarrea, perdita di appetito, nausea e vomito. Si tratta di reazioni molto comuni ma che in genere si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. L'acidosi lattica è una reazione grave che può manifestarsi in meno di 1 caso ogni 10.000 pazienti (vedere paragrafo 4.4) mentre altre reazioni quali fratture ossee, aumento di peso ed edema possono manifestarsi in meno di 1 caso ogni 10 pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate in studi in doppio-cieco e nell'esperienza di post-marketing sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,

Reazione avversa	Frequenza delle reazioni avverse
	Con Pioglitazone	Con Metformina	Con Competact
Infezioni ed infestazioni
infezioni delle vie aeree superiori	comune		comune
sinusite	non comune		non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico
anemia			comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
diminuzione dell'assorbimento della Vitamina B121		molto raro	molto raro
acidosi lattica		molto raro	molto raro
Patologie del sistema nervoso
ipo-estesia	comune		comune
insonnia	non comune		non comune
cefalea			comune
alterazione del gusto		comune	comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Carcinoma della vescica	non comune			non comune
Patologie dell'occhio
disturbi visivi2	comune		comune
edema maculare	non nota		non nota
Patologie gastrointestinali3
dolore addominale		molto comune	molto comune
diarrea		molto comune	molto comune
flatulenza			non comune
perdita dell'appetito		molto comune	molto comune
nausea		molto comune	molto comune
vomito		molto comune	molto comune
Patologie epatobiliari
epatite 4		non nota	non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
eritema		molto raro	molto raro
prurito		molto raro	molto raro
urticaria		molto raro	molto raro
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo
fratture ossee5	comune		comune
artralgia			comune
Patologie renali e urinarie
ematuria			comune
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
disfunzione erettile			comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
edema6			comune
Esami diagnostici
aumento ponderale7	comune		comune
aumento della alanina aminotransferasi8	non nota		non nota
esami della funzione renale anomali4		non nota	non nota

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

¹ L'uso a lungo termine della metformina è stato associato alla diminuzione dell'assorbimento della vitamina B12 con diminuzione dei livelli sierici. Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia se un paziente presenta anemia megaloplastica.

² Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all'inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche del glucosio ematico dovute ad un'alterazione temporanea nella turgidità e nell'indice di rifrazione del cristallino.

³ Disturbi gastrointestinali si verificano più frequentemente all'inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi.

4 Casi isolati: anomalie dei test di funzionalità epatica o epatite che si risolvono con l'interruzione del trattamento con metformina.

5 È stata condotta un'analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati verso medicinaledi confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Un'incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con medicinale di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con medicinaledi confronto (1,5%).

Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con medicinaledi confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con medicinaleconfronto (2,1%).

6 In studi clinici controllati con medicinale attivo è stato riportato edema nel 6,3% dei pazienti trattati con metformina e pioglitazone, laddove l'aggiunta di sulfonilurea al trattamento con metformina ha determinato edema nel 2,2% dei pazienti. L'entità di edema è stata generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l'interruzione del trattamento.

7 In studi controllati con medicinale attivo l'aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2 - 3 kg. In studi di combinazione, il trattamento con pioglitazone aggiunto a metformina per un anno ha determinato un aumento medio di peso di 1,5 kg.

8 Negli studi clinici con pioglitazone, l'incidenza dell'aumento dell'ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone.

In studi clinici controllati l'incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportata con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combinazione con insulina. In uno studio di outcome su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l'incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell'1,6% più alta con pioglitazone che con placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. Raramente è stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, ma più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca.

04.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati relativi al sovradosaggio con Competact.

Negli studi clinici, alcuni pazienti hanno assunto pioglitazone ad una dose più alta della dose massima raccomandata di 45 mg al giorno. La dose massima riportata di 120 mg/die per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata associata ad alcun sintomo.

Un ingente sovradosaggio di metformina (o rischi coesistenti di acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica che costituisce una condizione medica di emergenza e deve essere trattata in ospedale.

Il metodo più efficace di rimuovere il lattato e la metformina è l'emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

05.1 Proprieta' farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali; codice ATC: A10BD05

Competact è una combinazione di due principi attivi ipoglicemizzanti con meccanismo di azione complementare finalizzata a migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: pioglitazone, un componente della classe dei tiazolidinedioni e metformina cloridrato, un componente della classe delle biguanidi.

I tiazolidinedioni agiscono principalmente riducendo l'insulino-resistenza e le biguanidi agiscono principalmente riducendo la produzione endogena di glucosio da parte del fegato.

Combinazione di pioglitazone e metformina

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli sono state valutate la combinazione a dose fissa di pioglitazone 15 mg/metformina 850 mg BID (N=201), pioglitazone 15 mg BID (N=189), e metformina 850 mg BID (N=210), in pazienti con diabete mellito di tipo 2, con valori medi al basale di HbA1c di 9,5%. Tutti i precedenti trattamenti anti-diabete sono stati interrotti 12 settimane prima delle valutazioni al basale. Dopo 24 settimane di trattamento, la variazione media rispetto al basale dell' HbA1c , endopoint primario, è stata di - 1,83% nel gruppo trattato con la combinazione rispetto a - 0,96% nel gruppo trattato con pioglitazone (p

Il profilo di sicurezza osservato nello studio ha riflettuto le reazioni avverse note già osservate con i singoli medicinali e non ha evidenziato alcun nuovo problema di sicurezza.

Pioglitazone

Gli effetti di pioglitazone possono essere mediati da una riduzione dell'insulino-resistenza. Pioglitazone sembra agire mediante l'attivazione di specifici recettori nel nucleo (recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilità insulinica del fegato, dei grassi e delle cellule muscolo scheletriche negli animali. Il trattamento con pioglitazone ha dimostrato di ridurre la produzione di glucosio epatico e di aumentare la disponibilità di glucosio periferico in caso di insulino-resistenza.

Viene migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Tale migliore controllo della glicemia è associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno che post-prandiale. Uno studio clinico condotto con pioglitazone vs gliclazide in monoterapia è stato prolungato a due anni per valutare il tempo al fallimento del trattamento (definito come HbA1c ≥ 8,0% dopo i primi sei mesi di terapia). L'analisi di Kaplan-Meier ha mostrato un tempo al fallimento del trattamento inferiore nei pazienti trattati con gliclazide, rispetto a quelli trattati con pioglitazone. A due anni, il controllo glicemico (definito come HbA1c

In uno studio controllato verso placebo, i pazienti con inadeguato controllo glicemico nonostante un periodo di 3 mesi di terapia ottimizzata con insulina sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo per 12 mesi. I pazienti trattati con pioglitazone hanno avuto una riduzione media di HbA1c di 0,45% rispetto a quelli che hanno continuato la terapia con la sola insulina, e una riduzione della dose di insulina nel gruppo trattato con pioglitazone.

L'analisi HOMA mostra che pioglitazone migliora la funzione delle cellule beta così come aumenta la sensitività all'insulina. Studi clinici della durata di due anni hanno mostrato il mantenimento di questo effetto.

In studi clinici della durata di un anno, pioglitazone ha costantemente causato una riduzione statisticamente significativa del rapporto albumina/creatinina rispetto al basale.

L'effetto di pioglitazone (monoterapia 45 mg vs placebo) è stato valutato in un piccolo studio a 18 settimane, in pazienti con diabete di tipo 2. Pioglitazone era associato ad un significativo aumento di peso. Il grasso viscerale era significativamente diminuito, mentre c'era stato un aumento della massa grassa extra-addominale. Tali modifiche nella distribuzione del grasso corporeo con pioglitazone sono state accompagnate da un aumento nella sensibilità all'insulina. Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati osservati riduzione dei livelli totali plasmatici dei trigliceridi e degli acidi grassi liberi e aumento dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo, con aumenti piccoli ma non clinicamente significativi dei livelli di colesterolo LDL. In studi clinici della durata di due anni, pioglitazone ha ridotto i trigliceridi plasmatici totali e gli acidi grassi liberi, e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL rispetto a placebo, metformina e gliclazide. Pioglitazone non ha causato aumenti statisticamente significativi nei livelli di colesterolo LDL in confronto al placebo, mentre si sono osservate riduzioni con metformina e gliclazide. In uno studio a 20 settimane, oltre a ridurre i trigliceridi a digiuno, pioglitazone ha ridotto l'ipertrigliceridemia post-prandiale con un effetto sui trigliceridi sia assorbiti sia sintetizzati a livello epatico. Questi effetti sono stati indipendenti dagli effetti di pioglitazone sulla glicemia e sono stati diversi in modo statisticamente significativo rispetto a glibenclamide.

Nel PROactive, uno studio di outcome cardiovascolare, 5238 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia macrovascolare maggiore pre-esistente, sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo in aggiunta alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso, sino a 3,5 anni. La popolazione in studio aveva un'età media di 62 anni; la durata media del diabete era di 9,5 anni. Circa un terzo dei pazienti stava assumendo insulina in combinazione con metformina e/o una sulfonilurea. Per essere elegibili, i pazienti dovevano aver avuto una o più delle seguenti condizioni: infarto del miocardio, ictus, intervento cardiaco percutaneo o innesto di bypass coronarico, sindrome coronarica acuta, malattia coronarica, o arteriopatia ostruttiva periferica. Quasi la metà dei pazienti aveva un precedente infarto del miocardio e approssimativamente il 20% aveva avuto un ictus. Circa metà della popolazione in studio aveva all'anamnesi cardiovascolare almeno due dei criteri di inclusione. Quasi tutti i soggetti (95%) stavano assumendo prodotti medicinali cardiovascolari (beta-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dell'Angiotensina II, Ca-antagonisti, nitrati, diuretici, aspirina, statine, fibrati).

Sebbene lo studio non abbia raggiunto l'endpoint primario, che era un endpoint composito di mortalità per tutte le cause, infarto non fatale del miocardio, ictus, sindrome coronarica acuta, amputazione maggiore della gamba, rivascolarizzazione coronarica e della gamba, i risultati suggeriscono che non ci sono problemi cardiovascolari a lungo termine con l'uso di pioglitazone. Comunque, le incidenze di edema, aumento di peso ed insufficienza cardiaca erano aumentate. Non è stato osservato alcun aumento nella mortalità a causa di insufficienza cardiaca.

Metformina

La metformina è una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, che riduce sia la glicemia a digiuno che post-prandiale. Non stimola la secrezione di insulina per cui non induce ipoglicemia.

La metformina può agire mediante tre meccanismi:

riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi

nel muscolo, aumentando moderatamente la sensibilità all'insulina, migliorando l'uptake e l'utilizzo periferico del glucosio

ritardando l'assorbimento intestinale del glucosio.

La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno-sintetasi. La metformina aumenta la capacità di trasposto di specifici tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).

Nell'uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico. Ciò è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.

Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2. L'analisi dei risultati dei pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta ha dimostrato:

una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza correlata al diabete nel gruppo con metformina (29,8 eventi/1.000 anni-paziente) rispetto al gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1.000 anni-paziente) p=0,0023, e rispetto alla combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina (40,1 eventi/1.000 anni-paziente) p=0,0034

una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1.000 anni-paziente p=0,017

una riduzione significativa del rischio assoluto per mortalità totale: metformina 13,5 eventi/1.000 anni-paziente rispetto alla sola dieta 20,6 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,011) e rispetto alla combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina 18,9 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,021)

una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 18 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,01).

Popolazione pediatrica

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha esonerato il titolare dell'AIC dall'obbligo di presentare i risultati di studi con Competact in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica affetta da Diabete Mellito di Tipo 2. Vedere il paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico.

05.2 Proprieta' farmacocinetiche

Competact

Studi di bioequivalenza su volontari sani hanno dimostrato che Competact è bioequivalente alla somministrazione estemporanea di pioglitazone e metformina.

Il cibo non ha avuto effetti sull'AUC e la Cmax di pioglitazone quando Competact è stato somministrato a volontari sani. Comunque, nel caso di metformina, a stomaco pieno, la AUC e la Cmax medie sono state più basse (13% e 28% rispettivamente). Il Tmax è stato ritardato dal cibo approssimativamente di 1,9 ore per pioglitazone e 0,8 ore per metformina.

I dati seguenti riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Competact.

Pioglitazone

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente e i picchi delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone immodificato generalmente si ottengono a 2 ore dalla somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg. Lo steady-state si raggiunge dopo 4 - 7 giorni di somministrazione. Dosaggi ripetuti non si traducono in accumulo del medicinale o di metaboliti. L'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è superiore all'80%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato nell'uomo è di 0,25 l/kg.

Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (> 99%).

Biotrasformazione

Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato mediante idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. Questo avviene soprattutto mediante il citocromo P450 2C8 sebbene altre isoforme possano essere coinvolte in minor grado. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, M-III e M-IV). Quando sono presi in considerazione l'attività, le concentrazioni e il legame alle proteine, pioglitazone ed il metabolita M-III contribuiscono ugualmente all'efficacia. Su questa base il contributo di M-IV all'efficacia è approssimativamente tre volte quello di pioglitazone, mentre è minima l'efficacia relativa di M-II.

Studi in vitro non hanno evidenziato che pioglitazone inibisca alcun sottotipo di citocromo P450. Non c'è nessuna induzione dei principali isoenzimi inducibili del P450 nell'uomo, 1A, 2C8/9 e 3A4.

Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. La somministrazione concomitante di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha causato un aumento o una diminuzione, rispettivamente, delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato nell'uomo, la quota principale di sostanza marcata è stata recuperata nelle feci (55%) e una minore quantità nelle urine (45%). Negli animali, solamente una piccola quantità di pioglitazone immodificato può essere rilevata nelle urine o nelle feci. Nell'uomo l'emivita media di eliminazione plasmatica è di 5-6 ore per pioglitazone immodificato, e di 16-23 ore per i suoi metaboliti attivi totali.

Anziani

La farmacocinetica allo steady-state è simile in pazienti con età uguale o superiore a 65 anni ed in soggetti giovani.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale, le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzionalità renale normale, ma con una clearance orale simile per quanto riguarda il medicinale originale. Quindi la concentrazione di pioglitazone libero (non legato) risulta immodificata.

Pazienti con insufficienza epatica

La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumentato volume di distribuzione. Di conseguenza la clearance intrinseca è ridotta, associata ad una più elevata frazione di pioglitazone non legato.

Metformina

Assorbimento

Dopo assunzione di una dose orale di metformina, il Tmax viene raggiunto in 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta di una compressa da 500 mg è circa del 50 - 60% nei soggetti sani. Dopo assunzione di una dose orale, la frazione non assorbita ritrovata nelle feci risulta del 20 - 30%.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento di metformina è saturabile ed incompleto. Si presume che la cinetica di assorbimento della metformina sia non lineare. Alle dosi e secondo la posologia normali di metformina, le concentrazioni plasmatiche dello steady state sono raggiunte entro 24 - 48 ore e sono generalmente inferiori a 1 mcg/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non hanno superato 4 mcg/ml, anche alle dosi massime.

Il cibo diminuisce il grado di assorbimento di metformina e lo ritarda leggermente. A seguito della somministrazione della dose di 850 mg, si sono osservati una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica al picco, una diminuzione del 25% dell'AUC ed un aumento di 35 min del tempo al picco della concentrazione plasmatica. La rilevanza clinica di questa diminuzione non è nota.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti. Il picco ematico è inferiore a quello plasmatico e si manifesta approssimativamente nello stesso momento.

I globuli rossi rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il Vd medio è risultato variabile tra 63 - 276 litri.

Biotrasformazione

La metformina è escreta immodificata nelle urine. Nell'uomo non sono stati identificati metaboliti.

Eliminazione

La clearance renale di metformina è > 400 ml/min, il che indica che metformina viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione di una dose orale, l'emivita di eliminazione terminale apparente è approssimativamente di 6,5 ore. Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale è diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l'emivita di eliminazione è prolungata con conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati eseguiti studi sugli animali con i principi attivi combinati presenti in Competact.

I dati di seguito riportati sono i risultati degli studi effettuati con pioglitazone o metformina separatamente.

Pioglitazone

In studi tossicologici, l'espansione del volume plasmatico con emodiluizione, anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si è manifestata in maniera consistente dopo somministrazioni ripetute in topi, ratti, cani e scimmie. Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi. Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche ≤ 4 volte l'esposizione clinica. La ridotta crescita fetale si è manifestata negli studi con pioglitazone negli animali. Questo è attribuibile all'azione di pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e all'aumentata insulino-resistenza che insorge durante la gravidanza riducendo così la disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale.

Pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro. In ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi) dell'epitelio della vescica urinaria.

Èstato ipotizzato che la formazione e la presenza di calcoli urinari con successiva irritazione ed iperplasia sia la base meccanicistica della risposta tumorigenica osservata nel ratto maschio.

Uno studio meccanicistico a 24 mesi nei ratti maschi ha dimostrato che la somministrazione di pioglitazone ha determinato un aumento dell'incidenza di variazioni iperplastiche nella vescica. L'acidificazione della dieta ha ridotto significativamente, ma non ha abolito, l'incidenza di tumori. La presenza di microcristalli ha esacerbato la risposta iperplastica ma non è stata considerata la causa principale di variazioni iperplastiche. La rilevanza per l'uomo degli effetti tumorigenici osservati nel ratto maschio non può essere esclusa.

Non vi è stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i sessi. Non è stata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in scimmie trattati con pioglitazone fino a 12 mesi.

In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore nel colon. La rilevanza di questo risultato è sconosciuta.

Metformina

I dati preclinici su metformina non rivelano particolare rischio per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.

Valutazione del rischio ambientale: non si prevede che l'uso clinico di pioglitazone abbia un impatto sull'ambiente.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Povidone (K 30)

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Ipromellosa

Macrogol 8000

Talco

Titanio diossido

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale precauzione per la conservazione.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister in alluminio/alluminio in confezioni da 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) compresse o 60 x 1 compresse in blister alluminio/alluminio divisibile per dose unitaria.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd.

61 Aldwych

London WC2B 4AE

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/06/354/001

037225051

EU/1/06/354/002

037225063

EU/1/06/354/003

037225075

EU/1/06/354/004

037225087

EU/1/06/354/005

037225099

EU/1/06/354/006

037225101

EU/1/06/354/007

037225113

EU/1/06/354/008

037225125

EU/1/06/354/009

037225137

EU/1/06/354/010

EU/1/06/354/011

EU/1/06/354/012

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 28/07/2006

Data dell'ultimo rinnovo: 27/05/2011

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ