Cellcept - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Cellcept? A cosa serve?

Il nome completo del medicinale è CellCept 250 mg capsule.

In questo foglio illustrativo verrà utilizzato il nome abbreviato CellCept.

CellCept contiene micofenolato mofetile.

Questo fa parte di un gruppo di medicinali denominati "immunosoppressori".

CellCept si usa per impedire il rigetto da parte dell'organismo di un organo trapiantato.

• Rene, cuore o fegato.

CellCept deve essere usato in associazione con altri medicinali:

• ciclosporina e corticosteroidi.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Cellcept

AVVERTENZA

Il micofenolato causa difetti congeniti e aborto spontaneo. Se lei è una donna in grado di avere figli deve presentare un test di gravidanza con esito negativo prima di iniziare il trattamento e seguire i consigli del medico in merito alla contraccezione.

Il medico parlerà con lei e le consegnerà informazioni scritte, in particolare sugli effetti del micofenolato sul nascituro. Legga attentamente le informazioni e segua le istruzioni. Se non comprende pienamente tali istruzioni chieda al medico di spiegargliele di nuovo prima di prendere micofenolato. Legga anche le informazioni all'interno di questo paragrafo ai punti "Avvertenze e precauzioni" e "Gravidanza e allattamento".

Non prenda CellCept:

• se è allergico (ipersensibile) al micofenolato mofetile, all'acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)
• se è una donna in grado di avere figli e non ha presentato un test di gravidanza con esito negativo prima della prima prescrizione, poiché il micofenolato causa difetti congeniti e aborto spontaneo
• se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza
• se non sta utilizzando alcun metodo contraccettivo efficace (vedere Gravidanza, contraccezione e allattamento)
• se sta allattando con latte materno.

Non prenda questo medicinale se una qualsiasi delle condizioni sopracitate la riguarda. Se ha qualche dubbio, parli con il medico o con il farmacista prima di assumere CellCept.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Cellcept

Informi immediatamente il medico prima di prendere CellCept:

• in caso di segni di infezione come febbre o mal di gola
• in caso di formazione di lividi o emorragia inattese
• se ha mai sofferto di un disturbo digestivo, ad esempio un'ulcera gastrica
• se sta pianificando una gravidanza o se inizia una gravidanza durante il trattamento con CellCept.

Se una qualsiasi delle condizioni precedenti la riguarda (o ha qualche dubbio), informi immediatamente il medico prima di prendere CellCept.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Cellcept

Parli con il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale compresi quelli ottenuti senza prescrizione medica e i medicinali a base di erbe. CellCept può infatti alterare l'attività di altri medicinali. Anche altri medicinali possono alterare l'attività di CellCept.

In particolare, informi il medico o il farmacista se sta assumendo uno dei seguenti medicinali prima di prendere CellCept:

• azatioprina o altri medicinali che sopprimono il sistema immunitario, prescritti dopo un trapianto d'organo
• colestiramina - utilizzata per trattare il colesterolo elevato
• rifampicina - un antibiotico utilizzato per prevenire e trattare le infezioni come la tubercolosi (TB)
• antiacidi o inibitori della pompa protonica - utilizzati per problemi di acidità nello stomaco come un'indigestione
• leganti dei fosfati - utilizzati in pazienti con insufficienza renale cronica per ridurre il fosfato assorbito dal sangue.

Vaccini

Se deve sottoporsi a una vaccinazione (vaccino vivo) durante il trattamento con CellCept, informi prima il medico o il farmacista. Il medico le consiglierà quale vaccino è indicato per lei.

Lei non deve donare il sangue durante il trattamento con CellCept e per almeno 6 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Gli uomini non devono donare lo sperma durante il trattamento con CellCept e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento.

CellCept con cibi e bevande

Il consumo di cibi e bevande non ha alcun effetto sul trattamento con CellCept.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Effetti della luce solare

CellCept abbassa le difese dell'organismo determinando un maggior rischio di tumore alla pelle. Limiti l'esposizione al sole e ai raggi UV mediante:

• l'uso di indumenti protettivi che le coprono la testa, il collo, le braccia e le gambe
• l'uso di prodotti con fattore di protezione elevato.

Gravidanza, contraccezione e allattamento

Contraccezione nelle donne che prendono CellCept

Se è una donna in grado di iniziare una gravidanza deve sempre usare due metodi contraccettivi efficaci con CellCept. Con ciò si intende:

• prima di iniziare a prendere CellCept
• durante l'intero trattamento con CellCept
• per 6 settimane dopo l'interruzione del trattamento con CellCept.

Parli con il medico circa la modalità contraccettiva più adatta a lei. Questo dipenderà dalla situazione individuale. Contatti il medico appena possibile se ritiene che il contraccettivo usato potrebbe non essere stato efficace o se ha dimenticato di prendere la pillola anticoncezionale.

Lei è una donna che non è in grado di avere figli se una qualsiasi delle seguenti condizioni la riguarda:

• è in menopausa, cioè ha almeno 50 anni di età e l' ultimo ciclo mestruale risale a più di un anno fa (se il suo ciclo mestruale si è interrotto poiché si è sottoposta ad un trattamento antitumorale, vi è ancora la possibilità che lei possa iniziare una gravidanza).
• le tube di Falloppio ed entrambe le ovaie sono state asportate chirurgicamente (salpingoovariectomia bilaterale).
• l'utero è stato asportato chirurgicamente (isterectomia)
• le sue ovaie non funzionano più (insufficienza ovarica prematura, che è stata confermata da uno specialista ginecologo).
• è nata con una delle seguenti rare condizioni rare che rendono impossibile una gravidanza: genotipo XY, sindrome di Turner o agenesia uterina.
• è una bambina o un'adolescente che non ha ancora avuto il primo ciclo mestruale.

Contraccezione negli uomini che assumono CellCept

Deve sempre usare il preservativo durante il trattamento e per 90 giorni dopo l'interruzione della terapia con CellCept.

Se sta pianificando una gravidanza, il medico le illustrerà i rischi e i trattamenti alternativi a cui può sottoporsi per prevenire il rigetto dell'organo trapiantato.

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza o sta allattando con latte materno, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Il medico discuterà con lei dei rischi in caso di gravidanza e dei trattamenti alternativi a cui può sottoporsi per prevenire il rigetto dell'organo trapiantato se:

• sta pianificando una gravidanza
• salta o pensa di aver saltato un ciclo mestruale, se ha un sanguinamento mestruale insolito o se sospetta una gravidanza
• ha avuto rapporti sessuali senza usare un metodo contraccettivo efficace.

Se inizia una gravidanza durante il trattamento con micofenolato, deve informare immediatamente il medico. In ogni caso, continui a prendere CellCept fino a quando non si recherà dal medico.

Gravidanza

Il micofenolato causa molto frequentemente aborto (50%) e gravi difetti congeniti (23-27%) nel nascituro. I difetti congeniti segnalati comprendono anomalie delle orecchie, degli occhi, del viso (cheiloschisi/palatoschisi), dello sviluppo delle dita, del cuore, dell'esofago (organo tubolare che collega la gola e lo stomaco), dei reni e del sistema nervoso (per esempio spina bifida [dove le ossa della spina dorsale non sono perfettamente sviluppate]). Il bambino potrebbe avere uno o più di tali difetti.

Se lei è una donna in grado di avere figli deve presentare un test di gravidanza con esito negativo prima di iniziare il trattamento e seguire i consigli del medico in merito alla contraccezione. Il medico potrebbe richiedere più di un test per assicurarsi che non sia in corso una gravidanza prima di iniziare il trattamento.

Allattamento

Non assuma CellCept se sta allattando con latte materno. Piccole quantità di medicinale possono passare nel latte materno.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari:

CellCept non dovrebbe alterare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare strumenti o macchinari.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Cellcept: Posologia

Prenda CellCept seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Quanto prenderne

La quantità che deve assumere dipende dal tipo di trapianto che ha ricevuto. Le dosi usuali sono indicate sotto. Il trattamento continuerà finché necessiterà di prevenire il rigetto dell'organo trapiantato.

Trapianto renale

Adulti

• La prima dose viene somministrata entro i 3 giorni successivi all'intervento di trapianto.
• La dose giornaliera è di 8 capsule (2 g di medicinale), suddivise in 2 somministrazioni separate.
• Assuma 4 capsule la mattina e 4 capsule la sera.

Bambini (di età compresa tra 2 e 18 anni)

• La dose da somministrare dipenderà dalla superficie corporea del bambino.
• Il medico deciderà la dose più adeguata sulla base dell'altezza e del peso del bambino (superficie corporea - misurata in metri quadri o "m2 "). La dose raccomandata è di 600 mg/m2 somministrati due volte al giorno.

Trapianto cardiaco

Adulti

• La prima dose viene somministrata entro i 5 giorni dall'intervento di trapianto.
• La dose giornaliera è di 12 capsule (3 g di medicinale), suddivise in 2 somministrazioni.
• Assuma 6 capsule la mattina e 6 capsule la sera.

Bambini

• Non vi sono informazioni sull'uso di CellCept in bambini con un trapianto cardiaco.

Trapianto di fegato

Adulti

• La prima dose di CellCept orale le sarà somministrata almeno 4 giorni dopo l'intervento di trapianto e quando sarà in grado di deglutire medicinali per via orale.
• La dose giornaliera è di 12 capsule (3 g di medicinale), suddivise in 2 somministrazioni separate.
• Assuma 6 capsule la mattina e 6 capsule la sera.

Bambini

• Non vi sono informazioni sull'uso di CellCept in bambini con un trapianto di fegato.

Assunzione del medicinale

Deglutisca le capsule intere con un bicchiere d'acqua

• Non rompa o frantumi le capsule
• Non prenda le capsule rotte o aperte.

Faccia attenzione a evitare il contatto tra la polvere fuoriuscita dalle capsule danneggiate e gli occhi o la bocca.

• In tal caso, sciacqui con abbondante acqua corrente.

Faccia attenzione a evitare il contatto tra la polvere fuoriuscita dalle capsule danneggiate e la pelle.

• In tal caso, lavi accuratamente la zona con acqua e sapone.

Se dimentica di prendere CellCept

Se dimentica di prendere il medicinale, lo prenda appena se ne ricorda, quindi continui ad assumerlo come al solito.

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Se interrompe il trattamento con CellCept

Non smetta di prendere CellCept a meno che lo prescriva il medico. L'interruzione del trattamento potrebbe aumentare il rischio di rigetto dell'organo trapiantato.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Cellcept

Se prende più CellCept di quanto deve, informi un medico o vada in ospedale immediatamente. Faccia altrettanto se qualcun altro accidentalmente assume il medicinale. Porti la confezione del medicinale con sé.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Cellcept

Come tutti i medicinali, CellCept può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Parli immediatamente con un medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati gravi; potrebbe avere bisogno di trattamento medico urgente:

• presenta segni di infezione come febbre o mal di gola
• presenta formazione di lividi o emorragie inattese
• presenta eruzione cutanea, gonfiore del viso, labbra, lingua o gola, con difficoltà a respirare ; potrebbe avere una grave reazione allergica al medicinale (come anafilassi, angioedema).

Problemi comuni

Alcuni dei disturbi più comuni sono diarrea, diminuzione dei globuli bianchi o dei globuli rossi nel sangue, infezioni e vomito. Il medico effettuerà regolari analisi del sangue per verificare eventuali alterazioni:

• del numero delle cellule del sangue
• del livello nel sangue di alcune sostanze come zuccheri, grassi o colesterolo.

I bambini possono avere maggior probabilità degli adulti di sviluppare alcuni effetti indesiderati.

Questi comprendono diarrea, infezioni e diminuzione dei globuli bianchi e dei globuli rossi nel sangue.

Combattere le infezioni

CellCept abbassa le difese dell'organismo per impedirle il rigetto del trapianto. Di conseguenza, l'organismo non sarà in grado di combattere in modo efficace le infezioni come farebbe in condizioni normali. Questo significa che potrebbe andare incontro più frequentemente ad infezioni, ad esempio infezioni a carico del cervello, della pelle, della bocca, dello stomaco e dell'intestino, dei polmoni e dell'apparato urinario.

Tumori del sistema linfatico e della pelle

Come può accadere con altre sostanze di questo tipo (immunosoppressori), un piccolissimo numero di pazienti in terapia con CellCept ha sviluppato tumori del sistema linfatico e della pelle.

Effetti indesiderati di carattere generale

Potrebbe presentare effetti indesiderati riguardanti l'organismo in generale. Questi comprendono gravi reazioni allergiche (come anafilassi, angioedema), febbre, sensazione di spossatezza, disturbi del sonno, dolori (allo stomaco, al torace, ai muscoli o alle articolazioni, al momento di urinare), mal di testa, sintomi influenzali e gonfiore.

Altri effetti indesiderati possono includere:

Disturbi della pelle quali:

• acne, herpes labiale, herpes zoster, ipertrofia cutanea, perdita dei capelli, eruzione cutanea e prurito.

Disturbi dell'apparato urinario quali:

• problemi renali o il bisogno urgente di urinare.

Disturbi dell'apparato digerente e della bocca quali:

• gonfiore delle gengive e ulcere alla bocca
• infiammazione del pancreas, del colon o dello stomaco
• disturbi intestinali tra cui sanguinamento, problemi al fegato
• costipazione, malessere (nausea), indigestione, perdita di appetito e flatulenza.

Disturbi del sistema nervoso quali:

• sensazione di vertigine, sonnolenza o parestesie
• tremori, spasmi muscolari, convulsioni
• sensazione di ansia o depressione, alterazione dell'umore e del pensiero.

Disturbi del cuore e dei vasi sanguigni quali:

• alterazioni della pressione del sangue, anomalie del battito cardiaco e dilatazione dei vasi sanguigni.

Disturbi polmonari quali:

• polmonite, bronchite
• respiro corto, tosse, che possono essere causati da bronchiectasie (una condizione in cui le vie aeree polmonari sono dilatate in modo anomalo) o da fibrosi polmonare (cicatrizzazione del tessuto polmonare). Si rivolga al medico in caso di tosse persistente o affanno
• accumulo di liquido nei polmoni o nel torace
• sinusite.

Altri disturbi quali:

• perdita di peso, gotta, glicemia elevata, sanguinamenti e formazione di lividi.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

Scadenza e Conservazione

• Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Non usi le capsule dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola (Scad.).
• Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
• Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.
• Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene CellCept

• Il principio attivo è micofenolato mofetile.
• Gli altri componenti sono:
  • CellCept capsule: amido di mais in forma pregelatinizzata, carbossimetilcellulosa sodica reticolata, polivinilpirrolidone (K-90), magnesio stearato
  • opercolo della capsula: gelatina, indigotina (E132), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), biossido di titanio (E171), ossido di ferro nero (E172), idrossido di potassio, gomma lacca.

Descrizione dell'aspetto di CellCept e contenuto della confezione

• Le capsule di CellCept sono di forma oblunga con un'estremità di colore blu e l'altra di colore marrone. Sulla parte superiore è stampata in nero la dicitura "CellCept 250", mentre il nome "Roche" è stampato in nero sulla parte inferiore.
• Sono disponibili in confezioni da 100 o 300 capsule (entrambe in blister da 10 capsule).

Ulteriori informazioni su Cellcept sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -

CELLCEPT 250 MG CAPSULE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA -

Ciascuna capsula contiene 250 mg di micofenolato mofetile.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA -

Capsule rigide.

CellCept capsule: oblunghe, di colore blu e marrone con stampato in nero sulla parte superiore "CellCept 250" e il nome "Roche" sulla parte inferiore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE -

04.1 Indicazioni terapeutiche -

CellCept è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione -

Il trattamento con CellCept deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.

Posologia

Utilizzo nel trapianto renale

Adulti

La somministrazione di CellCept orale deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).

Popolazione pediatrica di età compresa tra 2 e 18 anni

La dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m² somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno). CellCept capsule deve essere prescritto solamente a pazienti con una superficie corporea di almeno 1,25 m². Ai pazienti con una superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m² CellCept capsule può essere prescritto ad una dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera di 1,5 g). Ai pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m² CellCept capsule può essere prescritto ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un'interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravità della reazione.

Popolazione pediatrica di età inferiore a 2 anni

Sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia in bambini con età inferiore a 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche; pertanto non è raccomandato l'utilizzo del medicinale in questo gruppo di età.

Utilizzo nel trapianto cardiaco

Adulti

La somministrazione di CellCept orale deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto cardiaco.

Utilizzo nel trapianto epatico

Adulti

CellCept e.v. deve essere somministrato per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di CellCept orale inizierà subito dopo, quando può essere tollerato. La dose orale consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico.

Utilizzo in popolazioni particolari

Anziani

Per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico.

Compromissione renale

Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con compromissione renale cronica severa (filtrazione glomerulare rene dopo il trapianto non è necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica severa.

Compromissione epatica severa

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con trapianto renale con malattia severa del parenchima epatico. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con malattia del parenchima epatico severa.

Trattamento durante episodi di rigetto

L'acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell'MPA; non sono necessarie riduzioni della dose o interruzioni della terapia con CellCept. Non ci sono motivi per l'aggiustamento della dose di CellCept conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.

Modo di somministrazione

Somministrazione orale

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Poiché è stato dimostrato che micofenolato mofetile esercita effetti teratogeni su ratti e conigli, le capsule di CellCept non devono pertanto essere aperte né rotte per evitare l'inalazione della polvere contenuta nelle capsule del medicinale o il contatto diretto tra quest'ultima e la cute o le mucose. In tal caso lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone e sciacquare gli occhi con acqua corrente.

04.3 Controindicazioni -

• CellCept non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, all'acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a CellCept (vedere paragrafo 4.8).

• CellCept non deve essere somministrato a donne in età fertile che non fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6).

• Nelle donne in età fertile il trattamento con CellCept deve essere istituito soltanto in presenza dell'esito di un test di gravidanza, in modo da escludere l'uso involontario del medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

• CellCept non deve usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per la prevenzione del rigetto di trapianto (vedere paragrafo 4.6).

• CellCept non deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego -

Neoplasie

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione in cui sia compreso CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall'intensità e dalla durata del trattamento, più che dall'uso di uno specifico prodotto.

Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l'uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione.

Infezioni

I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso CellCept, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dell'epatite B o il virus dell'epatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva, PML, associata a virus John Cunningham, JC). Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dell'epatite B o dell'epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici.

Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto CellCept in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da CellCept a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con CellCept che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l'acido micofenolico esercita sui linfociti B e T.

Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto CellCept in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio da CellCept a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere collegato a ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare i pazienti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea.

Sistema emolinfopoietico e immunitario

I pazienti trattati con CellCept devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata al CellCept stesso, a farmaci concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con CellCept devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili

In pazienti trattati con CellCept in associazione con altri farmaci immunosoppressivi sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui il micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non è noto. La PRCA può risolversi con la riduzione della dose o con l'interruzione della terapia con CellCept. Le modifiche al trattamento con CellCept nei pazienti trapiantati devono essere effettuate esclusivamente sotto un'appropriata supervisione clinica al fine di minimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).

Si deve raccomandare ai pazienti trattati con CellCept di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi o emorragia inattese o qualunque altra manifestazione di mielodepressione.

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con CellCept le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l'utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Può essere utile la vaccinazione antiinfluenzale. Per la vaccinazione antiinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali.

Apparato gastrointestinale

CellCept è stato associato ad un'aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione. CellCept deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente.

CellCept è un inibitore dell'enzima Inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH). Deve pertanto esserne evitato l'utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell'enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

Interazioni

Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione contenente immunosoppressori che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA (ad es. ciclosporina), ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto (ad es. sirolimus o belatacept) e viceversa, poiché il cambiamento di terapia potrebbe determinare modifiche nell'esposizione a MPA. I medicinali di altre categorie che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA, ad es. colestiramina, devono essere usati con cautela poiché potrebbero comportare una riduzione dei livelli plasmatici e dell'efficacia di CellCept (vedere anche paragrafo 4.5).

Si raccomanda di non somministrare CellCept in associazione all'azatioprina, in quanto la somministrazione concomitante dei due medicinali non è stata esaminata.

Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con tacrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).

Popolazioni particolari

I pazienti anziani potrebbero essere esposti a un maggior rischio di eventi avversi, ad esempio alcune infezioni (inclusa malattia tissutale invasiva da citomegalovirus) e possibili emorragia gastrointestinale ed edema polmonare (vedere paragrafo 4.8), rispetto ai soggetti di età inferiore.

Effetti teratogeni

Il micofenolato è un potente teratogeno nell'uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso del 45-49%) e malformazioni congenite (tasso stimato del 23-27%) in seguito all'esposizione a MMF durante la gravidanza. CellCept è pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto. Le donne e gli uomini potenzialmente fertili devono essere informati dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad es. metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con CellCept. I medici devono assicurarsi che le donne e gli uomini in trattamento con micofenolato comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di una contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza.

Contraccezione (vedere paragrafo 4.6)

A causa del potenziale genotossico e teratogeno di CellCept, le donne in età fertile devono usare due metodi contraccettivi affidabili contemporaneamente prima di iniziare la terapia con CellCept, durante la stessa e per sei settimane dopo l'interruzione del trattamento, a meno che l'astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto (vedere paragrafo 4.5).

Agli uomini sessualmente attivi si raccomanda l'uso del preservativo durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione della terapia. Il preservativo deve essere utilizzato sia dagli uomini fertili sia da quelli sottoposti a vasectomia, poiché i rischi connessi al trasferimento di liquido seminale si applicano anche agli uomini che hanno subito un intervento di vasectomia. Inoltre, alle partner di pazienti di sesso maschile trattati con CellCept si raccomanda di usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per complessivi 90 giorni dopo l'ultima dose di CellCept.

Materiale educazionale

Al fine di aiutare i pazienti a evitare l'esposizione del feto al micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornirà materiale educazionale agli operatori sanitari. Il materiale educazionale ribadirà le avvertenze sulla teratogenità del micofenolato, darà consigli sulla contraccezione prima dell'inizio della terapia e sulla necessità di effettuare i test di gravidanza. Il medico dovrà fornire tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in età fertile e, se pertinente, ai pazienti di sesso maschile.

Precauzioni aggiuntive

I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l'interruzione del micofenolato. Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l'interruzione del micofenolato.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione -

Aciclovir

Quando si è somministrata l'associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica del glucuronide fenolico dell'MPA (MPAG) sono state minime (aumento dell'MPAG dell'8 %) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l'aciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per l'escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze.

Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPIs)

Una riduzione dell'esposizione all'MPA è stata osservata con la somministrazione di CellCept con antiacidi quali il magnesio e l'idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano CellCept e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano CellCept ma non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell'esposizione di CellCept quando somministrato con il magnesio o l'idrossido di alluminio è sensibilmente inferiore di quando CellCept è somministrato con gli inibitori della pompa protonica.

Colestiramina

In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40 % dell'AUC dell'MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Deve essere usata prudenza nell'utilizzo concomitante in quanto l'efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita.

Medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica

Deve essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica in quanto l'efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita.

Ciclosporina A

La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile.

Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con ciclosporina, si deve prevedere un aumento dell'AUC dell'MPA del 30% circa. CsA interferisce con la circolazione enteroepatica di MPA, determinando una riduzione del 30-50% dell'esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trattati con CellCept e CsA rispetto a quanto osservato in soggetti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di CellCept (vedere anche paragrafo 4.4). Per contro, cambiamenti nell'esposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA a immunosoppressori che non interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA.

Telmisartan

La somministrazione concomitante di telmisartan e CellCept ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan incide sull'eliminazione di MPA rafforzando l'espressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi, (PPAR-gamma), che a sua volta determina un aumento dell'espressione e dell'attività di UGT1A9. Dal confronto tra i tassi di rigetto dell'organo trapiantato, i tassi di insuccesso del trapianto o i profili degli eventi avversi relativi ai pazienti trattati con CellCept in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra medicinali.

Ganciclovir

Sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir e.v., e degli effetti conosciuti della compromissione renale sulla farmacocinetica di CellCept (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell'MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di CellCept. In pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente CellCept e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere controllati accuratamente.

Contraccettivi orali

La farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di CellCept (vedere anche il paragrafo 5.2).

Rifampicina

In pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di CellCept e rifampicina ha portato ad una riduzione dell'esposizione all'MPA (AUC0-12h) del 18%-70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all'MPA e di modificare conseguentemente la dose di CellCept al fine di mantenere l'efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza.

Sevelamer

Quando si è somministrato CellCept in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della Cmax e dell'AUC (0-12h) dell'MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (ad esempio rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare CellCept almeno un'ora prima o tre ore dopo l'assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l'effetto sull'assorbimento dell'MPA. Non sono disponibili dati relativi a CellCept con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.

Trimetoprim/sulfametossazolo

Non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell'MPA.

Norfloxacina e metronidazolo

In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando CellCept è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina e metronidazolo separatamente. Tuttavia, la associazione di norfloxacina o metronidazolo ha ridotto l'esposizione all'MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di CellCept.

Ciprofloxacina e amoxicillina più acido clavulanico

Riduzioni del 50 % circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell'MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l'inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire continuando la terapia antibiotica e cessava dopo pochi giorni dall'interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell'esposizione complessiva all'MPA.Pertanto, non sono normalmente indicate modificazioni della dose di CellCept in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l'uso dell'associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.

Tacrolimus

Nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con CellCept e tacrolimus, l'AUC e la Cmax dell'MPA, il metabolita attivo di CellCept, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione con tacrolimus. Al contrario, l'AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20 % quando sono state somministrate dosi multiple di CellCept (1,5 g due volte al giorno) a pazienti sottoposti a trapianto di fegato e trattati con tacrolimus. Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da CellCept (vedere anche paragrafo 4.4).

Altre interazioni

La somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia triplica l'AUC plasmatica dell'MPAG. Anche altre sostanze, di cui è nota l'eliminazione renale, possono competere con l'MPAG aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell'MPAG o dell'altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

Vaccini vivi

Vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto sugli adulti.

04.6 Gravidanza ed allattamento -

Contraccezione maschile e femminile

CellCept è controindicato nelle donne in età fertile che non fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci.

A causa del potenziale genotossico e teratogeno di CellCept, le donne in età fertile devono usare due metodi contraccettivi affidabili contemporaneamente prima di iniziare la terapia con CellCept, durante la stessa e per sei settimane dopo l'interruzione del trattamento, a meno che l'astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto (vedere paragrafo 4.5).

Agli uomini sessualmente attivi si raccomanda l'uso del preservativo durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione della terapia. Il preservativo deve essere utilizzato sia dagli uomini fertili sia da quelli sottoposti a vasectomia, poiché i rischi connessi al trasferimento di liquido seminale si applicano anche agli uomini che hanno subito un intervento di vasectomia. Inoltre, alle partner di pazienti di sesso maschile trattati con CellCept si raccomanda di usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per complessivi 90 giorni dopo l'ultima dose di CellCept.

Gravidanza

CellCept è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto di trapianto. La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dell'esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l'uso involontario del medicinale in gravidanza.

All'inizio del trattamento le donne e gli uomini potenzialmente fertili devono essere informati dell'aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonché in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze.

Prima di iniziare il trattamento con CellCept, le donne in età fertile devono essersi sottoposte a un test di gravidanza al fine di escludere l'esposizione involontaria dell'embrione al micofenolato. Si raccomandano due test di gravidanza sul siero o sulle urine, con una sensibilità di almeno 25 mUI/ml; il secondo test deve essere effettuato 8 - 10 giorni dopo il primo e subito prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessità cliniche (per es. dopo che è stata segnalata un'interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

Il micofenolato è un potente teratogeno nell'uomo, e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza.

• Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile.

• In base a quanto segnalato nella letteratura medica, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5% circa dei nati vivi da soggetti sottoposti a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile).

In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato CellCept in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti:

• anomalie dell'orecchio (ad es. orecchio esterno/medio malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno;

• cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare;

• malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite;

• anomalie dell'occhio (ad es. coloboma);

• malformazioni delle dita (ad es. polidattilia, sindattilia);

• malformazioni tracheo-esofagee (ad es. atresia esofagea);

• malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida;

• anomalie renali.

Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni:

• microftalmia;

• cisti congenita del plesso coroideo;

• agenesia del setto pellucido;

• agenesia del nervo olfattivo.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Si è visto che il micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non è noto se ciò avviene anche nella donna. Poiché il micofenolato mofetile può dare serie reazioni avverse nei lattanti, CellCept è controindicato in donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari -

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate fanno ritenere improbabile un tale effetto.

04.8 Effetti indesiderati -

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse evidenziate negli studi clinici

Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di CellCept in associazione con ciclosporina e i corticosteroidi comprendono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; inoltre vi è un aumento della frequenza di certi tipi di infezione (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie maligne

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4). Patologie linfoproliferative o linfomi si sono sviluppati nello 0,6 % dei pazienti che hanno assunto CellCept (alla dose giornaliera di 2 o 3 g) in associazione con altri immunosoppressori all'interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno 1 anno. Tumori della pelle non-melanoma sono occorsi nel 3,6 % dei pazienti; altri tipi di neoplasie si sono verificati nell'1,1 % dei pazienti. I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all'incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni.

Infezioni opportunistiche

Tutti i pazienti trapiantati hanno un rischio aumentato di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con CellCept (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all'interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l'Herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5 %.

Popolazione pediatrica

In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni a cui era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/m² due volte al giorno, il tipo e la frequenza di reazioni avverse sono stati in generale simili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato CellCept 1 g due volte al giorno. Tuttavia, i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta, in particolare nei bambini al di sotto dei 6 anni di età: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezioni.

Anziani

Gli anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell'immunosoppressione. Gli anziani che ricevono CellCept come parte di un regime immunosoppressivo di associazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani.

Altre reazioni avverse

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse, più o meno probabilmente correlate all'assunzione di CellCept, segnalate in 1 paziente su 10 o più e tra 1 paziente su 100 e meno di 1 paziente su 10 trattati con CellCept negli studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico.

Reazioni avverse più o meno probabilmente correlate all'assunzione di CellCept riportate nei pazienti trattati con CellCept negli studi clinici nel trapianto renale, cardiaco ed epatico quando usato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi

All'interno della classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono raggruppati per classi di frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a

Classificazione per sistemi e organi		Reazioni avverse al farmaco
Infezioni e infestazioni	Molto comune	Sepsi, candidiasi gastrointestinale, infezione delle vie urinarie, herpes simplex, herpes zoster
	Comune	Polmonite, influenza, infezione del tratto respiratorio, moniliasi respiratoria, infezione gastrointestinale, candidiasi, gastroenterite, infezione, bronchite, faringite, sinusite, infezione cutanea da funghi, candidiasi cutanea, candidiasi vaginale, rinite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Molto comune	-
	Comune	Carcinoma cutaneo, neoplasia benigna della cute
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Leucopenia, trombocitopenia, anemia
	Comune	Pancitopenia, leucocitosi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	-
	Comune	Acidosi, iperpotassiemia, ipopotassiemia, iperglicemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, ipercolesterolemia, iperlipemia, ipofosfatemia, iperuricemia, gotta, anoressia
Disturbi psichiatrici	Molto comune	-
	Comune	Agitazione, stato confusionale, depressione, ansia, alterazioni del pensiero, insonnia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	-
	Comune	Convulsioni, ipertonia, tremore, sonnolenza, miastenia, capogiro, cefalea, parestesia, disgeusia
Patologie cardiache	Molto comune	-
	Comune	Tachicardia
Patologie vascolari	Molto comune	-
	Comune	Ipotensione, ipertensione, vasodilatazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	-
	Comune	Effusioni pleuriche, dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Vomito, dolore addominale, diarrea, nausea
	Comune	Emorragia gastrointestinale, peritonite, ileo, colite, ulcera gastrica, ulcera duodenale, gastrite, esofagite, stomatite, costipazione, dispepsia, flatulenza, eruttazioni
Patologie epatobiliari	Molto comune	-
	Comune	Epatite, ittero, iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	-
	Comune	Ipertrofia cutanea, rash, acne, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	-
	Comune	Artralgia
Patologie renali e urinarie	Molto comune	-
	Comune	Compromissione renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	-
	Comune	Edema, febbre, brividi, dolore, malessere, astenia
Esami diagnostici	Molto comune	-
	Comune	Aumento degli enzimi epatici, aumento della creatinina nel sangue, aumento della lattico deidrogenasi nel sangue, aumento dell'urea nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, perdita di peso

Nota: negli studi di fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico, sono stati trattati, rispettivamente, 501 (2 g di CellCept al giorno), 289 (3 g di CellCept al giorno) e 277 (2 g e.v./3 g orali di CellCept al giorno) pazienti.

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse che si sono verificate nell'esperienza post-marketing

La tipologia delle reazioni avverse riportate successivamente alla commercializzazione di CellCept sono simili a quelle rilevate durante gli studi clinici controllati nel trapianto renale, cardiaco ed epatico. Le reazioni avverse addizionali sono riportate di seguito con le frequenze indicate tra parentesi se note.

Apparato gastrointestinale

Iperplasia gengivale (da ≥1/100 a pancreatite (da ≥1/100 a villi intestinali.

Infezioni

Infezioni gravi pericolose per la vita, comprese meningiti, endocarditi, tubercolosi e l'infezione da micobatteri atipici.

Casi di nefropatia associata a virus BK, così come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso CellCept.

Sono state riportate agranulocitosi (da ≥1/1.000 a anemia aplastica e depressione midollare nei pazienti trattati con CellCept, alcuni dei quali sono risultati fatali.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Sono stati riportati casi di aplasia eritroide pura (PRCA) in pazienti trattati con CellCept (vedere paragrafo 4.4).

Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l'anomalia acquisita di Pelger-Huet, sono stati riportati in pazienti trattati con CellCept. Queste alterazioni non sono comunque associate con un danno della funzionalità dei neutrofili. Queste alterazioni possono essere suggestive di un fenomeno di left shift di maturazione dei neutrofili, che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con CellCept.

Ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali

Sono stati riferiti casi di aborto spontaneo in pazienti esposte a micofenolato mofetile, soprattutto nel primo trimestre; vedere paragrafo 4.6.

Patologie congenite

In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei bambini di pazienti a cui è stato somministrato CellCept in combinazione con altri immunosoppressori; vedere paragrafo 4.6.

Patologie respiratore, toraciche e mediastiniche

In pazienti trattati con CellCept in associazione con altri immunosoppressori, si sono verificati casi isolati di patologie interstiziali del polmone e fibrosi polmonare, alcuni dei quali sono stati fatali. Ci sono stati casi di bronchiectasie in adulti e bambini (frequenza non nota).

Disturbi del sistema immunitario

È stata riportata ipogammaglobulinemia in pazienti che ricevevano CellCept in combinazione con altri immunosoppressori (frequenza non nota).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio -

I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante l'esperienza post-marketing. In molti di questi casi non sono stati riportati eventi avversi. In quei casi di sovradosaggio nei quali sono stati riportati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.

Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di CellCept o ridurne la posologia (vedere paragrafo 4.4).

È molto improbabile che l'emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l'MPA diminuendo il ricircolo enteroepatico del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE -

05.1 Proprieta' farmacodinamiche -

Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressori.

Codice ATC: L04AA06.

Meccanismo d'azione

Il micofenolato mofetile è l'estere 2-morfolinoetilico dell'MPA. L'MPA è un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico. Poiché la sintesi de novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l'MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule.

05.2 Proprieta' farmacocinetiche -

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA. Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, l'attività immunosoppressiva di CellCept è correlata alla concentrazione dell'MPA. In base all'AUC dell'MPA, la biodisponibilità media del micofenolato mofetile, somministrato per via orale, è del 94 % rispetto al micofenolato mofetile somministrato per via endovenosa. L'assunzione di cibo non ha mostrato avere alcun effetto sull'assorbimento del micofenolato mofetile (AUC dell'MPA), somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno a pazienti con trapianto renale. Tuttavia la Cmax dell'MPA era diminuita del 40 % in presenza di cibo. Il micofenolato mofetile non può essere sistematicamente dosato nel plasma dopo somministrazione orale.

Distribuzione

Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell'MPA a circa 6-12 ore dopo somministrazione del farmaco. L'associazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell'AUC dell'MPA di circa il 40 %, indicando l'importanza del circolo enteroepatico. L'MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97 % all'albumina plasmatica.

Biotrasformazione

L'MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltransferasi (isoforma UGT1A9) in glucuronide fenolico dell'MPA (MPAG) inattivo. In vivo l'MPAG viene riconvertito in MPA libero attraverso la circolazione enteroepatica. Si forma anche un acilglucuronide minore (AcMPAG). L'AcMPAG è farmacologicamente attivo e si sospetta essere responsabile di alcuni effetti indesiderati del micofenolato mofetile (diarrea, leucopenia).

Eliminazione

Una quantità minima viene eliminata con l'urina in forma di MPA (feci. La maggior parte (circa 87 %) della dose somministrata viene escreta con l'urina come MPAG.

Alle concentrazioni utilizzate in clinica, l'MPA e l'MPAG non sono eliminati attraverso l'emodialisi. Tuttavia per concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (>100 mcg/ml) sono eliminate piccole quantità di MPAG. Interferendo con la circolazione enteroepatica del medicinale, i sequestranti degli acidi biliari, come colestiramina, determinano una riduzione dell'AUC dell'MPA (vedere paragrafo 4.9).

L'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione dell'MPA dipendono da diversi trasportatori. In tali processi sono coinvolti i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) e la proteina 2 associata alla resistenza multifarmaco (MRP2); le isoforme di OATP, MRP2 e la proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) sono trasportatori associati all'escrezione biliare dei glucuronidi. Anche la proteina 1 associata alla resistenza multifarmaco 1 (MDR1) è in grado di trasportare l'MPA, ma il suo contributo sembra limitato al processo di assorbimento. Nel rene l'MPA e i suoi metaboliti potrebbero interagire con i trasportatori di anioni organici renali.

Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (meno di 40 giorni dopo il trapianto) i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico avevano l'AUC media dell'MPA inferiore di circa il 30 % e la Cmax inferiore di circa il 40 % rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3‑6 mesi dopo il trapianto).

Popolazioni particolari

Compromissione renale

In uno studio con dose unica (6 soggetti/gruppo) l'AUC media della concentrazione plasmatica dell'MPA nei pazienti con severa compromissione renale cronica (filtrazione glomerulare

Ripresa ritardata della funzione renale

Nei pazienti in cui l'organo renale trapiantato inizia a funzionare con ritardo, l'AUC0-12 media dell'MPA era paragonabile ai valori registrati nei pazienti in cui le funzioni dell'organo trapiantato si instaurano senza ritardo e l'area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica media dell'MPAG (AUC0-12) era superiore di 2-3 volte. Si potrebbe verificare un aumento transitorio della frazione libera e concentrazione dell'MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell'organo trapiantato. Non sembra essere necessario alcun aggiustamento della dose di CellCept.

Compromissione epatica

Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, l'alterazione del parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di glucuronazione dell'MPA. Gli effetti di una patologia epatica su questo processo dipendono probabilmente dalla particolare patologia. Tuttavia una patologia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto differente sul metabolismo del farmaco.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 49 pazienti pediatrici con trapianto renale (di età compresa tra 2 e 18 anni) trattati con 600 mg/m² di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno. Con questa dose sono stati raggiunti valori di AUC dell'MPA simili a quelli osservati nei pazienti adulti con trapianto renale trattati con CellCept ad una dose di 1 g due volte al giorno immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo. I valori di AUC dell'MPA nei diversi gruppi di età erano simili immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo.

Anziani

Il comportamento farmacocinetico di CellCept nell'anziano (≥ 65 anni) non è stato formalmente valutato.

Pazienti che assumono contraccettivi orali

La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata dalla somministrazione contemporanea di CellCept (vedere anche paragrafo 4.5). Uno studio sulla somministrazione contemporanea di CellCept (1 g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (da 0,02 mg a 0,04 mg) e levonorgestrel (da 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestoden (da 0,05 mg a 0,10 mg), condotto in 18 donne non sottoposte a trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nell'arco di 3 cicli mestruali consecutivi non ha mostrato nessuna influenza clinicamente rilevante di CellCept sull'azione soppressiva dell'ovulazione da parte dei contraccettivi orali. I livelli sierici di LH, FSH e progesterone non sono stati influenzati in modo significativo.

05.3 Dati preclinici di sicurezza -

Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava un'esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2-3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose raccomandata di 2 g/die e un'esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3-2 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco trattati alla dose raccomandata di 3 g/die.

Due saggi di genotossicità (il saggio in vitro sul linfoma nel topo e il test in vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che il micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere messi in relazione all'attività farmacodinamica, in particolare all'inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri test in vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attività genotossica.

In dosi orali fino a 20 mg/kg/die il micofenolato mofetile non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi. Questa dose ha comportato un'esposizione sistemica di 2-3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un'esposizione sistemica di 1,3-2 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilità e riproduzione condotto su ratti femmine, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo). Questa dose ha comportato un'esposizione sistemica di circa 0,5 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un'esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Non erano evidenti alcuni effetti sulla fertilità e sulla riproduzione nelle femmine della prima generazione o in quelle della generazione successiva.

Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli l'assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6 mg/kg/die (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90 mg/kg/die (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre. Questa dose ha comportato un'esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un'esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco (vedere paragrafo 4.6).

Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Nel cane sono stati osservati effetti indesiderati gastrointestinali per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata. Nella scimmia alle dosi più elevate (per livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati nella clinica) si sono inoltre osservati effetti indesiderati gastrointestinali e renali comportanti disidratazione. Il profilo di tossicità del micofenolato mofetile negli studi sperimentali sembra essere compatibile con gli effetti indesiderati degli studi clinici sull'uomo, i quali attualmente forniscono dati di tollerabilità più rilevanti per i pazienti (vedere paragrafo 4.8).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE -

06.1 Eccipienti -

CellCept capsule

amido di mais in forma pregelatinizzata;

carbossimetilcellulosa sodica reticolata;

polivinilpirrolidone (K-90);

magnesio stearato.

Opercolo della capsula

Gelatina;

indigotina (E132);

ossido di ferro giallo (E172);

ossido di ferro rosso (E172);

biossido di titanio (E171);

ossido di ferro nero (E172);

idrossido di potassio;

gomma shellac.

06.2 Incompatibilita' -

Non pertinente.

06.3 Periodo di validita' -

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione -

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione -

CellCept 250 mg capsule: 1 scatola contiene 100 capsule (in blister da 10 capsule);

1 scatola contiene 300 capsule (in blister da 10 capsule).

Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione -

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

EU/1/96/005/001 CellCept (100 capsule)

029796012

EU/1/96/005/003 CellCept (300 capsule)

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE -

Data della prima autorizzazione: 14 febbraio 1996

Data dell'ultimo rinnovo: 13 marzo 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO -

Novembre 2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE -

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ -