Brivirac - Foglio Illustrativo

Indicazioni Perché si usa Brivirac? A cosa serve?

Brivirac contiene il principio attivo brivudina. Brivirac ha un effetto antivirale e impedisce che il virus che provoca il Fuoco di Sant'Antonio (il virus varicella-zoster) si moltiplichi.

Brivirac è utilizzato in soggetti adulti che non presentano anomalie del sistema immunitario (le difese corporee) per il trattamento precoce del Fuoco di Sant'Antonio (herpes zoster).

Controindicazioni Quando non dev'essere usato Brivirac

Non prenda Brivirac

• se è allergico (ipersensibile) al principio attivo brivudina
• se è allergico (ipersensibile) ad uno qualsiasi degli eccipienti di Brivirac ( vedere paragrafo 6)
• se è in gravidanza o se sta allattando
• se ha meno di 18 anni.

In particolare, NON prenda Brivirac:

• se sta assumendo medicinali antitumorali (chemioterapia), in particolare se è sottoposto a terapia con:
  • 5-fluorouracile (anche denominato 5-FU, un principio attivo appartenente al gruppo denominato 5-fluoropirimidine)
  • creme, unguenti, gocce oculari o qualsiasi altra forma di medicinale per uso esterno contenente 5-fluorouracile
  • principi attivi convertiti dall'organismo nel 5-fluorouracile quali:
    • capecitabina
    • floxuridina
    • tegafur
  • qualsiasi altro principio attivo del gruppo delle 5-fluoropirimidine
  • associazioni dei principi attivi summenzionati
• se il suo sistema immunitario (ovvero le sue difese corporee contro le infezioni) è gravemente compromesso; ad es. se lei è in cura con:
  • medicinali antitumorali (chemioterapia) oppure
  • medicinali immunosoppressori (ovvero medicinali che sopprimono o diminuiscono la funzione del suo sistema immunitario)
• se sta assumendo un medicinale contenente flucitosina per il trattamento di una infezione fungina.
• se sta assumendo un medicinale contro le verruche contenente un principio attivo del gruppo delle 5- fluoropirimidine.

Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Brivirac

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Brivirac.

Non assuma Brivirac insieme a medicinali contenenti 5-FU o altre 5-fluoropirimidine (ved.paragrafi "Non prenda Brivirac" e "Altri medicinali e Brivirac").

Non assuma Brivirac se l'eruzione cutanea si è già sviluppata pienamente (inizio della comparsa di croste). In caso di dubbio, si rivolga al medico.

Chieda un parere al medico prima di assumere Brivirac se soffre di patologie epatiche croniche (ad es. epatite cronica).

Non deve assumere Brivirac per oltre 7 giorni, poichè prolungare la durata del trattamento oltre il tempo consigliato di 7 giorni aumenta il rischio di sviluppare epatite (vedere anche sezione 4).

Bambini e adolescenti

Non dia Brivirac a bambini e adolescenti tra 0 e 18 anni, dato che la sicurezza e l'efficacia non sono state studiate in questa fascia di età.

Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Brivirac

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

NOTA BENE:

Avvertenza speciale per i pazienti sottoposti a terapia con prodotti contenenti 5-fluorouracile o altre 5-fluoropirimidine (vedere anche il riquadro in rosso riportato sopra):

Brivirac non deve essere utilizzato in concomitanza con qualsiasi medicinale chemioterapico contenente uno dei seguenti principi attivi, poiché gli effetti dannosi di questi medicinali possono aumentare notevolmente e risultare fatali:

• 5-fluorouracile, comprese le forme da usare localmente
• capecitabina
• floxuridina
• tegafur
• altre 5-fluoropirimidine
• associazioni di una qualsiasi delle sostanze summenzionate con altri principi attivi.

Non assuma Brivirac con medicinali contenenti il principio attivo flucitosina utilizzati per curare infezioni fungine. Non assuma Brivirac e contatti immediatamente il medico se:

• è sottoposto a terapia a base di uno qualsiasi dei suddetti medicinali
• sarà sottoposto a terapia a base di uno qualsiasi dei suddetti medicinali entro 4 settimane dalla fine del trattamento con Brivirac.

Se ha assunto accidentalmente Brivirac in concomitanza con uno dei medicinali elencati sopra:

• interrompa l'assunzione di entrambi i medicinali
• consulti immediatamente un medico. Può essere necessario recarsi all'ospedale per cure.

Sintomi e segni della tossicità del 5-fluorouracile dovuta alle suddette interazioni includono:

• malessere; diarrea; infiammazione della bocca e/o della mucosa interna della bocca; diminuzione del numero di globuli bianchi e depressione midollare; eruzione cutanea e rossore su tutto il corpo, con cute dolente al tatto, seguiti da grandi vescicole che portano ad ampie zone di esfoliazione cutanea (necrolisi epidermica tossica) (vedere anche sez. 4).
• L'esperienza post-marketing indica una possibile interazione della brivudina con farmaci dopaminergici contro il morbo di Parkinson, che possono favorire l'insorgenza di un attacco di corea (movimenti anomali, involontari, simili a quelli della danza, in particolare delle braccia, delle gambe e del viso). Brivirac con cibi e bevande Può assumere Brivirac con o senza cibo.

Avvertenze È importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare qualsiasi medicinale.

Non usi Brivirac durante la gravidanza.

Non usi Brivirac se sta allattando. Il principio attivo di Brivirac può passare al suo bambino attraverso il latte materno.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

In alcuni pazienti che assumono Brivirac sono stati osservati capogiri e sonnolenza, sebbene non comuni. Se nota questi effetti indesiderati, non guidi veicoli, non utilizzi macchinari e non svolga alcun lavoro senza un appoggio sicuro. Chieda consiglio al suo medico.

Brivirac contiene lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. Se il suo medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

Dose, modo e tempo di somministrazione Come usare Brivirac: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre le istruzioni del medico. Se ha dubbi, consulti il medico o il farmacista.

La dose raccomandata è:

1 compressa di Brivirac 125 mg una volta al giorno per 7 giorni.

Assuma la compressa di Brivirac circa alla stessa ora ogni giorno.

Brivirac può essere assunto con o senza cibo.

Deglutisca la compressa intera con una sufficiente quantità di liquido, ad es. un bicchiere d'acqua.

Deve iniziare il trattamento il prima possibile, ciò significa che, se possibile, deve iniziare ad assumere Brivirac:

• entro 3 giorni dalla comparsa dei primi segni cutanei del Fuoco di Sant'Antonio (eruzione cutanea) oppure
• entro 2 giorni dalla comparsa delle prime vesciche.

Completi il trattamento della durata di 7 giorni anche se si sente meglio prima.

Se durante la settimana di trattamento i sintomi persistono o peggiorano si rivolga al suo medico.

L'assunzione della dose abituale di Brivirac riduce il rischio di sviluppare nevralgia posterpetica nei pazienti con più di 50 anni. La nevralgia posterpetica è un dolore persistente che si sviluppa nella zona precedentemente affetta da herpes zoster dopo il miglioramento dell'eruzione cutanea.

Durata del trattamento

Questo medicinale è destinato ad un uso a breve termine. Deve essere assunto soltanto per 7 giorni. Non assuma questo medicinale per un secondo ciclo di trattamento.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Non assuma Brivirac se ha meno di 18 anni.

Se dimentica di prendere Brivirac

Se dimentica di prendere la compressa all'ora abituale, la prenda appena lo ricorda. Prenda la successiva compressa il giorno seguente circa alla stessa ora del giorno precedente. Prosegua con la nuova ora di somministrazione fino alla fine del ciclo di trattamento della durata di 7 giorni.

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa.

Se dimentica ripetutamente di prendere la dose giornaliera, informi il medico.

Se interrompe il trattamento con Brivirac

Non interrompa l'assunzione di Brivirac senza prima aver consultato il medico. Perchè il trattamento sia completamente efficace, il medicinale deve essere assunto per 7 giorni. Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questomedicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Brivirac

Se prende più compresse di quante deve, si rivolga al medico. Egli deciderà se sono necessarie ulteriori misure.

Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Brivirac

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Interrompa l'assunzione di Brivirac e informi immediatamente il medico in caso di reazione allergica con segni e sintomi compresi prurito o arrossamento cutaneo (eruzione cutanea), aumento della sudorazione, gonfiore (di mani, piedi, viso, lingua, labbra, palpebre o laringe), difficoltà a respirare (vedere anche sez. 4). Questi sintomi possono essere gravi e richiedere assistenza medica urgente.

Il seguente effetto indesiderato è stato osservato comunemente (può interessare fino a 1 paziente su 10):

• nausea (malessere).

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati non comunemente (possono interessare fino a 1 paziente su 100):

• una diminuzione del numero di un tipo di globuli bianchi (granulociti)
• un aumento del numero di determinati tipi di globuli bianchi (eosinofili, linfociti, monociti)
• una diminuzione del numero di globuli rossi (anemia)
• reazioni allergiche compresi:
  • prurito cutaneo (prurito)
  • arrossamento cutaneo (eruzione cutanea eritematosa)
  • aumento della sudorazione
  • gonfiore di: mani, piedi, viso, lingua, labbra, palpebre, laringe (edema della laringe)
  • tosse, difficoltà a respirare e/o respiro corto
• mancanza di appetito
• ansia
• insonnia, sonnolenza
• mal di testa
• capogiro
• vertigini
• sensazioni anomale quali bruciore, intorpidimento, sensazione di formicolio, più frequentemente a braccia e gambe (parestesia)
• aumento della pressione sanguigna
• indigestione (dispepsia), vomito, mal di stomaco
• diarrea
• gas in eccesso nello stomaco o nell'intestino (flatulenza)
• stipsi
• malattia epatica cronica con accumulo di grasso (fegato grasso)
• aumento nei livelli ematici di determinate sostanze prodotte dal fegato (aumento degli enzimi epatici)
• debolezza, stanchezza (fatica)
• sintomi simili a quelli influenzali (malessere, febbre, dolori e brividi)

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati raramente (possono interessare fino a 1 paziente su 1000):

• pressione sanguigna bassa
• diminuzione del numero di piastrine nel sangue
• allucinazioni, delirio
• stato confusionale
• tremore
• alterazione del senso del gusto
• dolore all'orecchio
• infiammazione del fegato (epatite), aumento della bilirubina nel sangue
• dolore osseo

Sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati, sebbene la loro frequenza non sia nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dai dati disponibili):

• perdita dell'equilibrio
• infiammazione dei vasi sanguigni (vasculite)
• insufficienza epatica a insorgenza rapida
• infiammazione cutanea localizzata che si verifica nello stesso punto per un determinato periodo di tempo (eruzione fissa), infiammazione cutanea con esfoliazione (dermatite esfoliativa), eruzione cutanea grave sull'intera superficie del corpo e all'interno della bocca dovuto a reazione allergica (eritema multiforme), ulcerazione di cute, bocca, occhi ed aree genitali (sindrome di Stevens Johnson).

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati lei può, inoltre, contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e conservazione

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone e sul blister. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Conservare il blister nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al suo farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene Brivirac

Il principio attivo è la brivudina.

1 compressa di Brivirac contiene 125 mg di brivudina.

Gli altri componenti sono:

• cellulosa microcristallina
• lattosio monoidrato
• povidone K 24-27
• magnesio stearato

Descrizione dell'aspetto di Brivirac e contenuto della confezione

Le compresse di Brivirac 125 mg sono rotonde, piatte, bianche o quasi bianche con bordi smussati.

Le compresse sono contenute in un blister all'interno di una scatola.

Brivirac è disponibile in confezioni contenenti 1 e 7 compresse e in confezioni multiple che includono 5 cartoni, ognuno contenente 7 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ulteriori informazioni su Brivirac sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -

BRIVIRAC 125 MG COMPRESSE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA -

1 compressa contiene 125 mg di brivudina.

Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 37 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA -

Compressa

Compresse piatte bianche o quasi bianche con bordi smussati.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE -

04.1 Indicazioni terapeutiche -

Trattamento precoce delle infezioni acute da herpes zoster in adulti immunocompetenti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione -

Posologia

Adulti: una compressa di Brivirac una volta al giorno per sette giorni.

Il trattamento deve iniziare prima possibile, preferibilmente entro 72 ore dalla comparsa delle prime manifestazioni cutanee (generalmente un'eruzione cutanea d'esordio) o 48 ore dalla comparsa della prima vescicola. Le compresse devono essere assunte ogni giorno approssimativamente alla stessa ora. Se i sintomi persistono o peggiorano durante i 7 giorni di trattamento, il paziente deve essere informato di rivolgersi al medico. Il prodotto è indicato per l'uso a breve termine.

Questo trattamento inoltre riduce il rischio di sviluppare nevralgia posterpetica in pazienti di età superiore ai 50 anni al normale dosaggio sopra indicato (1 compressa di Brivirac una volta al giorno per 7 giorni).

Dopo un primo ciclo di terapia (7 giorni) non deve essere effettuato un secondo ciclo.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Pazienti con compromissione renale o epatica

Come conseguenza di compromissione renale o epatica, non si osservano significative variazioni nell'esposizione sistemica a brivudina; pertanto non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave e nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere anche il paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Brivirac è controindicato nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni, in quanto la sicurezza e l'efficacia in questa fascia di età non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.3).

Modo di somministrazione

Uso orale.

L'assunzione di cibo non influenza in modo significativo l'assorbimento della brivudina (vedere paragrafo 5.2).

04.3 Controindicazioni -

Brivirac non deve essere somministrato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti sottoposti a chemioterapia antineoplastica

L'uso di Brivirac è controindicato in pazienti sottoposti a chemioterapia antineoplastica, specialmente se trattati con 5-fluorouracile (5 FU), includendo anche le sue preparazioni per uso topico, i suoi pro-farmaci (per es. capecitabina, floxuridina, tegafur), e le associazioni che contengono questi principi attivi, o altre 5-fluoropirimidine (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

Pazienti sottoposti a terapia antifungina con flucitosina

L'uso di Brivirac è controindicato nei pazienti sottoposti a terapia antifungina con flucitosina, in quanto è un pro-farmaco del 5-fluorouracile (5 FU).

Pazienti immunocompromessi

L'uso di Brivirac è controindicato nei pazienti immunocompromessi, quali i pazienti sottoposti a chemioterapia antineoplastica, terapia immunosoppressiva.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia di Brivirac nei bambini non sono state stabilite, pertanto il suo uso non è indicato.

Gravidanza e allattamento

Brivirac è controindicato durante la gravidanza o l'allattamento (si veda anche il paragrafo 4.6).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego -

Brivirac e 5-fluorouracile, comprese anche le sue preparazioni per uso topico o i suoi pro-farmaci (per es. capecitabina, floxuridina, tegafur) o le associazioni che contengono questi principi attivi, ed altre 5-fluoropirimidine (per es. flucitosina) non devono essere somministrati contemporaneamente e si deve osservare un intervallo minimo di 4 settimane prima di iniziare il trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina. Come ulteriore precauzione, l'attività dell'enzima DPD deve essere monitorata prima di iniziare qualsiasi trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina nei pazienti ai quali è stato recentemente somministrato Brivirac (vedere anche sezioni 4.5 e 4.8).

Brivirac non deve essere usato se le manifestazioni cutanee si sono già completamente sviluppate.

Brivirac deve essere usato con cautela in pazienti con malattie epatiche croniche come epatiti. I dati post-marketing indicano che il prolungamento del trattamento oltre la durata consigliata di 7 giorni aumenta il rischio di sviluppare epatite (vedere anche sezione 4.8)

Dato che il lattosio è presente tra gli eccipienti, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere il farmaco.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione -

Controindicazioni per l'uso concomitante di 5-fluorouracile (compresi le sue preparazioni per uso topico ed i pro-farmaci, per es. capecitabina, floxuridina, tegafur) o altre 5-fluoropirimidine come flucitosina (vedere anche paragrafo 4.3).

Questa interazione, che determina un aumento della tossicità delle fluoropirimidine, è potenzialmente fatale.

La brivudina, attraverso il suo principale metabolita bromoviniluracile (BVU), esercita un'inibizione irreversibile della diidrossipirimidina deidrogenasi (DPD), un enzima che regola il metabolismo sia dei nucleosidi naturali (ad es.: timidina) che dei farmaci a base di pirimidina come 5-fluorouracile (5-FU). Come conseguenza dell'inibizione dell'enzima, si verifica una sovraesposizione ed una aumentata tossicità del 5-FU.

Studi clinici hanno dimostrato che negli adulti sani sottoposti a un ciclo di terapia a base di Brivirac (125 mg una volta al giorno per 7 giorni) il completo recupero funzionale dell'attività dell'enzima DPD avviene dopo 18 giorni dall'ultima somministrazione.

Brivirac e 5-fluorouracile o altre 5-fluoropirimidine quali capecitabina, floxuridina, e tegafur (o associazioni che contengono questi principi attivi) o flucitosina non devono essere somministrati contemporaneamente e si deve osservare un intervallo minimo di 4 settimane prima di iniziare il trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina. Come ulteriore precauzione, l'attività dell'enzima DPD deve essere monitorata prima di iniziare qualsiasi trattamento con farmaci a base di 5-fluoropirimidina nei pazienti ai quali è stato recentemente somministrato Brivirac.

In caso di somministrazione accidentale di 5-FU o farmaci correlati a pazienti trattati con Brivirac, devono essere interrotte le somministrazioni di entrambi i farmaci e devono essere attuate drastiche misure per ridurre la tossicità del 5-FU. Si raccomanda il ricovero immediato in ospedale e devono essere prese tutte le misure per la prevenzione di infezioni sistemiche e disidratazione. Segnali di tossicità del 5-FU includono nausea, vomito, diarrea e in casi gravi stomatiti, mucositi, necrolisi epidermica tossica, neutropenia e depressione midollare.

Farmaci dopaminergici e/o morbo di Parkinson

L'esperienza post-marketing indica una possibile interazione della brivudina con i farmaci dopaminergici contro il morbo di Parkinson tale da precipitare la corea.

Altre informazioni

Non è stato dimostrato potenziale di induzione o inibizione del sistema enzimatico P450 epatico.

L'assunzione di cibo non altera significativamente l'assorbimento di brivudina.

04.6 Gravidanza ed allattamento -

Brivirac è controindicato durante la gravidanza o nelle donne che allattano.

Studi condotti su animali non hanno mostrato effetti embriotossici o teratogeni. Effetti tossici sul feto sono stati osservati soltanto ad alte dosi. Tuttavia, la sicurezza di Brivirac nella donna in gravidanza non è stata stabilita.

Studi condotti su animali hanno mostrato che la brivudina ed il suo principale metabolita bromoviniluracile (BVU) vengono escreti nel latte.

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari -

Non ci sono studi sull'effetto di Brivirac sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Quando si guidano veicoli, si usano macchinari o si lavora senza un punto d'appoggio sicuro, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati vertigini e sonnolenza in alcuni casi (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati -

Riassunto del profilo di sicurezza

La brivudina è stata somministrata a più di 3900 pazienti nel corso di studi clinici. La reazione più grave, ma rara, è stata l'epatite. Questa reazione è stata osservata anche durante la sorveglianza post-marketing.

L'unica reazione avversa comune è stata la nausea (2,1%). Le altre reazioni avverse più frequenti (non comuni e rare) sono state quelle relative al sistema nervoso e ai disturbi psichiatrici SOC. Un effetto della brivudina sul SNC è stato evidenziato anche dai dati di sorveglianza post-marketing.

Durante l'uso clinico del prodotto sono stati osservati disturbi del tessuto cutaneo e sottocutaneo, evidenziati anche dai dati di sorveglianza post marketing.

L'incidenza e il tipo di reazioni indesiderate sono stati assimilabili a quelli che notoriamente si verificano con altri agenti antivirali nucleosidici appartenenti alla stessa classe.

Tabella riepilogativa delle reazioni avverse

La tabella, qui di seguito riportata, elenca le reazioni avverse alla brivudina raggruppate per apparato in ordine decrescente di gravità

Classificazione per sistemi/organi	Comune (≥1/100,	Non comune (≥ 1/1.000,	Raro (≥ 1/10.000,	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie del sistema emolinfopoietico		granulocitopenia, eosinofilia, anemia, linfocitosi, monocitosi	trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario		reazioni allergiche/di ipersensibilità (edema periferico e edema della lingua, delle labbra, delle palpebre, della laringe e del viso, prurito, eruzione cutanea, aumento della sudorazione, tosse, dispnea, broncocostrizione)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		anoressia
Disturbi psichiatrici		insonnia, ansia	allucinazioni, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso		cefalea, capogiro, vertigini, sonnolenza,parestesia	disgeusia, tremore	disturbi dell'equilibrio
Patologie dell'orecchio e del labirinto			dolore all'orecchio
Patologie vascolari		ipertensione	ipotensione	vasculite
Patologie gastrointestinali	nausea	vomito, diarrea, dispepsia, dolori addominali, stipsi, flatulenza
Patologie epato-biliari		fegato grasso, aumento degli enzimi epatici	epatite, aumento della bilirubina nel sangue	insufficienza epatica acuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo				eruzione fissa, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema muscolo-scheletrico			dolore osseo
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		astenia, fatica, malattia simil-influenzale (malessere febbre, dolori, brividi)

Descrizione di reazioni avverse selezionate

La brivudina può interagire con agenti chemioterapici della classe delle 5-fluoropirimidine. Questa interazione, che induce un aumento della tossicità delle fluoropirimidine, è potenzialmente fatale (vedere anche 4.4 e 4.5).

Segni di tossicità del 5-FU includono nausea, vomito, diarrea e, nei casi gravi, stomatiti, mucositi, necrolisi epidermica tossica, neutropenia e depressione midollare (vedere anche sezione 4.5).

Gli effetti epatotossici si sono verificati sia durante gli studi clinici sia durante l'esperienza post-marketing. Questi effetti consistono in epatite colestatica o citolitica, ittero colestatico o aumento degli enzimi epatici. La maggior parte dei casi di epatite ha avuto inizio dai 3 ai 28 giorni dopo il termine del trattamento di 7 giorni. I dati post-marketing indicano che il prolungamento del trattamento oltre il periodo consigliato di 7 giorni aumenta il rischio di epatite.

Popolazione pediatrica

La brivudina non è stata studiata nella popolazione pediatrica e il suo impiego nei bambini non è indicato. Pertanto il profilo di sicurezza nella popolazione pediatrica non è noto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio -

Finora non è stato segnalato sovradosaggio acuto con Brivirac. A seguito di sovradosaggio intenzionale o accidentale occorre instaurare una appropriata terapia sintomatica e di sostegno.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE -

05.1 Proprieta' farmacodinamiche -

Antivirale

Codice ATC J05AB15

La brivudina, il principio attivo di Brivirac, è uno dei più potenti analoghi nucleosidici che inibisce la replicazione del virus Varicella Zoster (VZV). Particolarmente sensibili sono i ceppi clinici del VZV. Nelle cellule infettate dal virus, la brivudina subisce una serie di fosforilazioni successive che producono la brivudina trifosfato, responsabile dell'inibizione della replicazione virale. La conversione intracellulare della brivudina nei suoi derivati fosforilati è catalizzata da enzimi codificati dal virus, principalmente timidina chinasi. La fosforilazione avviene solo nelle cellule infettate, ciò spiega l'alta selettività della brivudina per i bersagli virali. La brivudina trifosfato, una volta formata nelle cellule infettate dal virus, rimane all'interno delle cellule per più di 10 ore ed interagisce con la DNA polimerasi virale. Questa interazione dà come risultato la potente inibizione della replicazione virale. Il meccanismo di resistenza è basato sulla carenza della timidina chinasi virale (TK). Tuttavia, nella pratica clinica, i requisiti per la resistenza sono il trattamento cronico antivirale e l'immunodeficienza del paziente, condizioni entrambe che è improbabile si verifichino con le indicazioni e la posologia indicate.

La concentrazione di brivudina in grado di inibire la replicazione virale in vitro (IC50) corrisponde a 0.001 mcg/ml (intervallo 0,0003 - 0,003 mcg/ml). Pertanto, la brivudina è circa da 200 a 1000 volte più potente di aciclovir e penciclovir nell'inibire la replicazione in vitro del VZV. La concentrazione massima (Cssmax) di brivudina nel plasma degli individui che hanno ricevuto la dose proposta (125 mg una volta al giorno) è di 1.7 mcg/ml (cioè 1000 volte la IC50 "in vitro") e la concentrazione minima (Cssmin) è di 0.06 mcg/ml (cioè almeno 60 volte la IC50). La brivudina ha avuto un inizio di azione molto rapido in condizioni di crescita virale elevata, raggiungendo il 50% di inibizione della replicazione virale entro 1 h dall'esposizione al farmaco. La brivudina mostra una attività antivirale anche negli animali da esperimento infettati da virus Simian (scimmia) o da virus dell'herpes simplex tipo I (topi e cavie). La brivudina è attiva contro il virus dell'herpes simplex tipo I, mentre non ha significativa attività antivirale contro l'herpes simplex tipo II.

L'inibizione della replicazione del virus sottolinea l'efficacia di Brivirac, in pazienti allo stadio iniziale di herpes zoster, nell'accelerare la risoluzione delle manifestazioni cutanee. L'elevata potenza antivirale in vitro della brivudina si riflette nella superiore efficacia clinica, osservata in studi clinici comparativi con aciclovir, riguardo al periodo di tempo intercorrente dall'inizio del trattamento fino all'ultima eruzione vescicolare: il tempo medio è stato ridotto del 25% con la brivudina (ore 13,5) rispetto a aciclovir (18 ore).

Inoltre, il rischio relativo di sviluppare nevralgia posterpetica (PHN) in pazienti immunocompetenti di età superiore a 50 anni che sono stati trattati per l'herpes zoster, con la brivudina è stato del 25% più basso (il 33% dei pazienti ha riportato PHN) rispetto a aciclovir (il 43% dei pazienti ha riportato PHN).

05.2 Proprieta' farmacocinetiche -

Assorbimento

La brivudina viene assorbita rapidamente dopo somministrazione orale di Brivirac. La biodisponibilità della brivudina è circa il 30% della dose orale di Brivirac, dovuta ad un elevato metabolismo di primo passaggio. Il picco medio delle concentrazioni plasmatiche di brivudina allo "steady state", dopo somministrazione di una dose orale di 125 mg di Brivirac, è 1,7 mcg/ml e viene raggiunto 1 h dopo la somministrazione della dose. L'assunzione di cibo ritarda leggermente l'assorbimento di brivudina ma non influisce sulla quantità totale di farmaco assorbita.

Distribuzione

La brivudina si distribuisce ampiamente nei tessuti come indicato dall'elevato volume di distribuzione (75 l). La brivudina ha un elevato legame alle proteine plasmatiche (>95%)

Biotrasformazione

La brivudina viene ampiamente e rapidamente metabolizzata mediante l'enzima pirimidina fosforilasi che scinde la parte glucidica dando luogo a bromovinil uracile (BVU), un metabolita privo di attività virustatica. BVU è l'unico metabolita rilevato nel plasma umano e la sua concentrazione di picco plasmatico è superiore di un fattore di due rispetto a quella del composto originario.

BVU viene ulteriormente metabolizzato ad acido uracilacetico, il principale metabolita polare rilevato nelle urine umane ma non rilevabile nel plasma.

Eliminazione

La brivudina viene eliminata efficacemente con una clearance corporea totale di 240 ml/min. L'emivita plasmatica terminale della brivudina è di circa 16 h. La brivudina viene eliminata attraverso le urine (65% della dose somministrata) principalmente come acido uracilacetico e più composti polari simili ad urea. La brivudina immodificata rappresenta meno dell'1% della dose di Brivirac escreta nelle urine. I parametri cinetici di BVU, in termini di emivita terminale e di clearance sono dello stesso ordine di grandezza del composto originario.

Linearità/non-linearità

È stata osservata una cinetica lineare nell'intervallo di dose da 31.25 a 125 mg.

Le condizioni di stato stazionario della brivudina si raggiungono dopo 5 giorni di somministrazione giornaliera di Brivirac, senza alcuna indicazione di ulteriore accumulo successivo.

Pazienti anziani e pazienti con compromissione renale o epatica

I principali parametri cinetici (AUC, Cmax e emivita plasmatica terminale) della brivudina misurati nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina compresa fra 26 e 50ml/min/1.73m² dell'area di superficie corporea e clearance della creatinina

05.3 Dati preclinici di sicurezza -

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo per l'uso a breve termine sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.

Effetti preclinici di tossicità acuta e cronica si sono osservati in studi a breve termine per esposizioni considerate sufficientemente eccedenti la massima esposizione nell'uomo. I dati raccolti da studi a lungo termine sugli animali, con esposizione giornaliera al farmaco vicina al range clinico, non sono considerati significativi per il trattamento a breve termine nell'uomo. L'organo bersaglio della tossicità in tutte le specie usate per gli studi preclinici è stato il fegato.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE -

06.1 Eccipienti -

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, povidone K 24-27, magnesio stearato.

06.2 Incompatibilita' -

Non pertinente.

06.3 Periodo di validita' -

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione -

Tenere il blister nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione -

a) Natura del contenitore

Blister in film di PVC opaco rigido e foglio di alluminio.

b) Contenuto del contenitore

Confezione originale con 7 compresse.

Confezione ospedaliera con 35 (5 x 7) compresse.

Confezione campione con 1 compressa.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione -

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

Laboratori Guidotti S.p.A. - Via Livornese 897, Pisa - La Vettola

Concessionario per la vendita: A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. - Via Sette Santi 3, Firenze

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

AIC n. 035720010 - "125 mg compresse" 7 compresse in blister PVC/AL

AIC n. 035720022 - "125 mg compresse" 35 (5x7) compresse in blister PVC/AL

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE -

Data della prima autorizzazione: 06/07/2000

Data del rinnovo più recente: 06/07/2015

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO -

Febbraio 2016

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE -

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ -