Botox - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Botox? A cosa serve?

Che cos'è BOTOX

BOTOX è un farmaco muscolo rilassante che viene iniettato all'interno dei muscoli, nella parete vescicale o sottocute. Agisce bloccando parzialmente gli impulsi nervosi in ogni muscolo dove viene iniettato e riduce le eccessive contrazioni di questi muscoli.

BOTOX quando viene iniettato sottocute agisce sulle ghiandole sudoripare per ridurre la quantità di sudore prodotto.

Quando iniettato nella parete vescicale, BOTOX agisce sulla muscolatura della vescica per ridurre la perdita di urina (incontinenza urinaria). Nel caso di emicrania cronica, si ritiene che BOTOX sia in grado di bloccare i segnali dolorosi, che bloccano indirettamente lo sviluppo dell'emicrania. Tuttavia, la modalità con cui BOTOX agisce nell'emicrania cronica non è stata del tutto chiarita.

A che cosa serve BOTOX

Negli adulti, BOTOX è utilizzato per controllare:

• spasmi muscolari persistenti nelle palpebre e nel viso
• spasmi muscolari persistenti nel collo e nelle spalle
• spasmi muscolari persistenti nel polso e nella mano in pazienti colpiti da ictu
• eccessiva sudorazione delle ascelle che interferisce con le normali attività quotidiane quando altri trattamenti locali non sono d'aiuto
• vescica iperattiva con incontinenza urinaria - bisogno improvviso di svuotare la vescica e la necessità di recarsi al bagno più frequentemente del normale - quando altri farmaci (detti anticolinergici) non sono stati di aiuto;
• incontinenza urinaria dovuta a disturbi della vescica associati a lesione del midollo spinale o sclerosi multipla.

BOTOX è utilizzato per ridurre i sintomi dell'emicrania cronica negli adulti:

• con mal di testa per 15 giorni o più al mese di cui almeno 8 giorni con emicrania e che non abbiano avuto una risposta adeguata o siano intolleranti ai farmaci antiemicrania somministrati a scopo di profilassi.

L'emicrania cronica è una patologia che interessa il sistema nervoso. Di solito i pazienti soffrono di dolore alla testa spesso accompagnato da eccessiva sensibilità alla luce, ai suoni forti o ai profumi/odori, nonché da nausea e/o vomito. Questi mal di testa si verificano per 15 giorni o più al mese. BOTOX ha dimostrato di ridurre significativamente la sintomatologia e migliorare la qualità di vita dei pazienti che soffrono di emicrania cronica.

BOTOX deve essere prescritto solo per lei, qualora le sia stata diagnosticata emicrania cronica da parte di un neurologo, specialista in questo campo. BOTOX deve essere somministrato sotto la supervisione di un neurologo. BOTOX non viene impiegato per l'emicrania acuta, le cefalee croniche di tipo tensivo o in pazienti con cefalee da abuso di farmaci.

Nei bambini dai 2 anni in su con paralisi cerebrale, in grado di camminare, BOTOX è utilizzato per controllare:

• la deformità del piede causata dagli spasmi muscolari persistenti delle gambe. BOTOX attenua gli spasmi muscolari persistenti delle gambe.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Botox

Non usi BOTOX

• se è allergico (ipersensibile) alla tossina botulinica di tipo A o ad uno qualsiasi degli eccipienti di BOTOX;
• se ha un'infezione sito d'iniezione proposto;
• se è in trattamento per incontinenza urinaria e sviluppa un'infezione del tratto urinario o manifesta un'improvvisa incapacità a svuotare la vescica (e non utilizza regolarmente un catetere);
• se è in trattamento per incontinenza urinaria e non intende utilizzare un catetere, qualora fosse necessario.

Faccia particolare attenzione con BOTOX

Prima di usare BOTOX

Comunichi al medico se:

• in passato ha avuto problemi con iniezioni (come svenimento);
• ha infiammazioni nei muscoli o nell'area della pelle dove il medico intende iniettare;
• ha una significativa debolezza o perdita del tono muscolare dove il medico intende iniettare;
• ha mai avuto problemi di deglutizione o con cibo o liquidi accidentalmente venuti a contatto con i polmoni, specialmente se si è in trattamento per spasmi muscolari persistenti al collo e alle spalle;
• soffre di qualsiasi altro problema muscolare o di malattie croniche che riguardano i muscoli (come miastenia grave o Sindrome di Eaton Lambert);
• soffre di alcune malattie del sistema nervoso (come sclerosi laterale amiotrofica o neuropatia motoria);
• ha una malattia dell'occhio chiamata glaucoma (alta pressione nell'occhio) ad angolo chiuso o le è stato detto di essere a rischio di sviluppare questo tipo di glaucoma;
• ha avuto qualche operazione o lesione che può aver modificato il muscolo da iniettare in qualsiasi modo;
• sta per essere trattato per la vescica iperattiva con incontinenza urinaria ed è un uomo che presenta segni e sintomi di ostruzione urinaria, come difficoltà del passaggio dell'urina o flusso debole o discontinuo

Dopo essere stato trattato con BOTOX

Contatti il medico e richieda immediata attenzione se si verifica quanto segue:

• difficoltà di respirazione, deglutizione o nella capacità di parlare;
• orticaria, gonfiore incluso gonfiore della faccia o della gola, rantolo, sensazione di svenimento e respiro corto (possibili sintomi di grave reazione allergica).

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Botox

Se è trattato con BOTOX troppo spesso o la dose è troppo alta, il suo corpo può iniziare a produrre anticorpi che possono ridurre l'effetto di BOTOX.

Se prima di ricevere il trattamento con BOTOX non avesse praticato molta attività fisica per lungo tempo, dopo i trattamenti qualsiasi attività deve essere ripresa in modo graduale.

È improbabile che questo medicinale migliori il grado di movimento delle articolazioni dove il muscolo circostante ha perso la sua capacità di allungamento.

Quando BOTOX è utilizzato nel trattamento degli spasmi muscolari persistenti della palpebra, può diminuire l'ammiccamento e danneggiare la superficie degli occhi. Per prevenire questo, può essere necessario un trattamento con colliri, unguenti oftalmici, lenti a contatto morbide o anche dispositivi protettivi con i quali proteggere l'occhio. Il suo medico le dirà se questo è necessario.

Quando si utilizza BOTOX per controllare la perdita di urina, il medico dovrà somministrarle degli antibiotici prima e dopo il trattamento per prevenire eventuali infezioni del tratto urinario.

Il medico la sottoporrà a una visita circa 2 settimane dopo l'iniezione, se prima dell'iniezione non ha utilizzato un catetere. Le sarà chiesto in quella sede di urinare ed il volume totale di urina residua nella vescica sarà quindi misurato tramite ecografia. Il medico deciderà se dovrà tornare per eseguire lo stesso esame durante le successive 12 settimane. Si rivolga al medico se, in qualsiasi momento, non è in grado di urinare, poiché può essere necessario iniziare a utilizzare un catetere. Nei pazienti con incontinenza urinaria dovuta a disturbi della vescica associati a lesione del midollo spinale o sclerosi multipla, circa un terzo di coloro che non utilizzavano un catetere prima del trattamento possono aver bisogno di utilizzare un catetere dopo il trattamento. Nei pazienti con incontinenza urinaria dovuta a vescica iperattiva, circa 6 pazienti su 100 possono avere bisogno di utilizzare un catetere dopo il trattamento.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Botox

Informi il medico o il farmacista se:

• sta assumendo antibiotici (usati per trattare infezioni), farmaci anticolinesterasi, farmaci per controllare il ritmo cardiaco o farmaci muscolo-rilassanti. Alcuni di questi medicinali possono aumentare l'effetto del BOTOX.
• ha recentemente ricevuto un trattamento con un medicinale contenente tossina botulinica (il principio attivo di BOTOX) poiché ciò può aumentare di molto l'effetto del BOTOX.
• utilizza un qualsiasi agente antiaggregante (prodotti simili all'aspirina) e/o anticoagulanti (fluidificanti del sangue).

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

BOTOX non deve essere utilizzato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano contraccettivi, se non in caso di evidente necessità. Chieda consiglio al medico se è incinta, sta pianificando una gravidanza o si verifica una gravidanza durante il trattamento. Il medico discuterà con lei l'eventualità di continuare il trattamento.

BOTOX non è raccomandato nelle donne in allattamento.

Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

BOTOX può causare capogiro, sonnolenza, spossatezza o problemi alla vista. Se ha avuto esperienza di uno qualsiasi di questi effetti, non guidi o non usi macchinari. Se ha dubbi, chieda consiglio al suo medico.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Botox: Posologia

BOTOX deve essere iniettato solamente da medici con specifiche capacità su come si usa il medicinale.

Metodo e via di somministrazione

BOTOX viene iniettato nei muscoli (per via intramuscolare), nella parete vescicale mediante uno strumento specifico (cistoscopio) per l'iniezione nella vescica o nella cute (per via intradermica). Viene iniettato direttamente nell'area interessata; solitamente il medico inietterà BOTOX in diversi siti all'interno di ciascuna area interessata.

Informazioni generali sul dosaggio

• Il numero di iniezioni per muscolo e la dose variano a seconda delle indicazioni. Comunque, il medico deciderà quanto, quanto spesso e in quale(i) muscolo(i) iniettare BOTOX. Si raccomanda al medico di usare la più bassa dose efficace.
• I dosaggi per gli anziani sono gli stessi di quelli per gli adulti.

Il dosaggio di BOTOX e la durata del suo effetto variano in base al disturbo per il quale si viene trattati. Di seguito sono riportati i dettagli relativi a ciascun disturbo.

La sicurezza e l'efficacia di BOTOX nel trattamento degli spasmi muscolari persistenti della palpebra, del volto, del collo e delle spalle nei bambini (sotto i 12 anni) non sono state dimostrate. La sicurezza e l'efficacia di BOTOX nel trattamento dell'emicrania cronica nei bambini (sotto i 18 anni) non sono state studiate.

La sicurezza e l'efficacia di BOTOX nel trattamento dell'eccessiva sudorazione delle ascelle non sono state studiate nei bambini sotto i 12 anni di età. L'esperienza sull'uso di BOTOX nel trattamento della sudorazione eccessiva delle ascelle negli adolescenti tra i 12 e i 17 anni di età è molto limitata.

L'efficacia di BOTOX in questa fascia d'età non è stata confermata. Per ulteriori informazioni rivolgersi al proprio medico.

La sicurezza e l'efficacia di BOTOX nel trattamento della spasticità dell'arto superiore associata a ictus non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

La sicurezza e l'efficacia di BOTOX nel trattamento dell'incontinenza urinaria nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Per gli spasmi muscolari persistenti della palpebra e del volto

Dosaggio

Nella prima sessione di trattamento, il medico può effettuare iniezioni multiple nei muscoli interessati da 1,25 a 2,5 Unità di BOTOX in ciascun sito di iniezione.

La dose massima per la prima sessione di trattamento è di 25 Unità per area interessata (per esempio per occhio). Per le successive sessioni di trattamento, la dose massima totale può essere aumentata fino a 100 Unità, se necessario.

Durata dell'effetto del trattamento

In genere si potrà vedere un miglioramento entro 3 giorni dopo l'iniezione. Il massimo effetto è di solito notato da 1 a 2 settimane dopo il trattamento.

Quando l'effetto inizia a scomparire, si può ripetere il trattamento se necessario, ma non più spesso di ogni 3 mesi.

Per gli spasmi muscolari persistenti del collo e delle spalle

Dosaggio

Il medico può effettuare iniezioni multiple nei muscoli interessati fino a 50 Unità di BOTOX per ciascun sito di iniezione.

La dose massima per la prima sessione di trattamento è di 200 Unità. Per le successive sessioni di trattamento, la dose massima può essere aumentata fino a 300 Unità.

Durata dell'effetto del trattamento

In genere si potrà vedere un miglioramento entro 2 settimane dopo l'iniezione.

Il massimo effetto è di solito notato circa 6 settimane dopo il trattamento.

Quando l'effetto inizia a scomparire, si può ripetere il trattamento se necessario, ma non più spesso di ogni 10 settimane.

Per gli spasmi muscolari persistenti del polso e delle mani in pazienti colpiti da ictus

Dosaggio

Il medico può effettuare iniezioni multiple nei muscoli interessati. La dose e il numero di iniezioni variano in base a un numero di fattori, comprese le sue necessità, i muscoli da trattare, la grandezza dei muscoli, la gravità degli spasmi, ecc.

Durata dell'effetto del trattamento

In genere si potrà vedere un miglioramento entro le prime 2 settimane dopo l'iniezione.

Il massimo effetto è di solito notato tra le 4 e le 6 settimane circa dopo il trattamento.

Quando l'effetto inizia a scomparire, si può ripetere il trattamento se necessario, ma non più spesso di ogni 12 settimane.

Per l'eccessiva sudorazione delle ascelle

Dosaggio

Il medico può effettuare iniezioni di BOTOX in siti multipli dell'area ascellare. La dose totale per ascella è di 50 Unità di BOTOX.

Durata dell'effetto del trattamento

In genere si potrà vedere un miglioramento entro la prima settimana dopo l'iniezione.

L'effetto di solito dura in media 7,5 mesi dopo la prima iniezione e circa 1 paziente su 4 mostra ancora l'effetto del trattamento dopo un anno.

Quando l'effetto inizia a scomparire, si potrà ripetere il trattamento se necessario, ma non più spesso di ogni 16 settimane.

Per gli spasmi muscolari persistenti delle gambe nei bambini con paralisi cerebrale

Dosaggio

Il medico può effettuare iniezioni multiple nei muscoli interessati. La dose dipenderà dal peso del bambino.

Durata dell'effetto del trattamento

In genere si potrà vedere un miglioramento entro le prime 2 settimane dopo l'iniezione.

Quando l'effetto inizia a scomparire, è possibile ripetere un successivo trattamento, ma non più spesso di ogni 3 mesi. Il medico può trovare una dose che giustifichi i trattamenti fino a 6 mesi di distanza l'uno dall'altro.

Per l'incontinenza urinaria dovuta a vescica iperattiva

Dosaggio

Il medico eseguirà più iniezioni nella parete vescicale. La dose totale è 100 Unità di BOTOX. È possibile che le venga somministrato un anestetico locale prima delle iniezioni (la sua vescica sarà riempita con soluzione anestetica per un po' e poi svuotata). Le potrà anche essere somministrato un sedativo.

Dovrà attendere 30 minuti dopo il trattamento per vedere se è in grado di urinare spontaneamente.

Durata dell'effetto del trattamento

Di solito si assiste ad un miglioramento entro le prime 2 settimane dalle iniezioni.

Generalmente l'effetto dura 5 - 6 mesi dopo l'iniezione.

Se gli effetti iniziano a esaurirsi, potrà sottoporsi nuovamente al trattamento, se necessario, ma non più spesso di ogni 3 mesi.

Per l'incontinenza urinaria dovuta a disturbi della vescica associati a lesione del midollo spinale o sclerosi multipla

Dosaggio

Il medico eseguirà più iniezioni nella parete vescicale. La dose totale è 200 unità di BOTOX. È possibile che le venga somministrato un anestetico locale o generale prima delle iniezioni. Le potrà anche essere somministrato un sedativo.

Durata dell'effetto terapeutico

Di solito assisterà a un miglioramento entro 2 settimane dall' iniezione.

Generalmente l'effetto dura 8-10 mesi dopo l' iniezione.

Quando gli effetti iniziano a esaurirsi, potrà sottoporsi nuovamente al trattamento, se necessario, ma non più spesso di ogni 3 mesi.

Per il trattamento della cefalea in adulti che soffrono di emicrania cronica

Dosaggio

Il medico può effettuare iniezioni multiple in alcuni muscoli del viso, della testa e del collo con un massimo di 5 unità di BOTOX in ciascun sito di iniezione. Le iniezioni devono essere distribuite su 7 aree muscolari specifiche della testa/collo con metà del numero di iniezioni somministrata a sinistra e metà sul lato destro della testa e del collo.

L'intervallo di dosaggio totale è compreso tra 155 e 195 unità per sessione di trattamento.

Durata dell'effetto del trattamento

Quando l'effetto inizia a scomparire, si potrà ripetere il trattamento, ma non più spesso di ogni 12 settimane.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Botox

I segni di sovradosaggio di BOTOX possono non apparire per parecchi giorni dopo l'iniezione. Se ha ingerito BOTOX o le è stato iniettato accidentalmente, deve contattare il medico che può tenerla sotto osservazione per diverse settimane.

Se ha ricevuto una dose eccessiva di BOTOX, può avere alcuni dei seguenti sintomi ed in tal caso contatti immediatamente il suo medico che valuterà se effettuare il ricovero in ospedale:

• difficoltà di respirazione, di deglutizione o nel parlare a causa di paralisi muscolare;
• cibo o liquidi accidentalmente venuti a contatto con i polmoni che possono causare polmonite (infezione dei polmoni) a causa di paralisi muscolare;
• abbassamento delle palpebre, visione doppia;
• debolezza generale.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di BOTOX, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Botox

Come tutti i medicinali, BOTOX può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

In generale, gli effetti indesiderati si manifestano entro i primi giorni dal trattamento. Questi, di solito, durano solo per breve tempo ma possono perdurare per parecchi mesi ed, in rari casi, anche più a lungo.

SE DOPO AVER RICEVUTO UN TRATTAMENTO CON BOTOX HA QUALCHE DIFFICOLTÀ NEL RESPIRARE, DEGLUTIRE O PARLARE, CONTATTI IMMEDIATAMENTE IL MEDICO.

Se manifesta orticaria, gonfiore incluso gonfiore del volto o della gola, rantolo, sensazione di svenimento e respiro corto, contatti immediatamente il suo medico.

Gli effetti indesiderati sono classificati nelle seguenti categorie, a seconda di quanto spesso si manifestano:

Molto comune	interessano più di 1 su 10 pazienti che usano il farmaco
Comune	interessano da 1 a 10 su 100 pazienti che usano il farmaco
Non comune	interessano da 1 a 10 su 1.000 pazienti che usano il farmaco
Raro	interessano da 1 a 10 su 10.000 pazienti che usano il farmaco
Molto raro	interessano meno di 1 su 10.000 pazienti che usano il farmaco

Sotto vengono elencati gli effetti indesiderati che variano a seconda della parte del corpo in cui BOTOX è iniettato:

Iniezioni nella palpebra e nel volto

Effetto indesiderato molto comune:

• abbassamento della palpebra.

Effetti indesiderati comuni:

• gonfiore del viso;
• danno della cornea localizzato (superficie trasparente che copre la parte anteriore dell'occhio);
• difficoltà a chiudere completamente l'occhio;
• eccessiva lacrimazione;
• irritazione;
• secchezza oculare, irritazione oculare e sensibilità alla luce;
• lividi sotto pelle.

Effetti indesiderati non comuni:

• capogiro;
• disturbi della visione;
• visione offuscata;
• visione doppia;
• stanchezza;
• infiammazione della cornea (superficie trasparente che copre la parte anteriore dell'occhio);
• debolezza dei muscoli facciali;
• rilassamento dei muscoli di un lato del viso;
• eruzione cutanea;
• anormale movimento delle palpebre verso l'interno o l'esterno.

Effetto indesiderato raro:

• gonfiore della palpebra.

Effetti indesiderati molto rari:

• ulcera , danno della cornea (superficie trasparente che copre la parte anteriore dell'occhio);
• alta pressione nell'occhio.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Iniezioni nel collo e nella spalla

Effetti indesiderati molto comuni:

• difficoltà nel deglutire;
• dolore;
• debolezza muscolare.

Effetti indesiderati comuni:

• capogiro;
• sindrome influenzale;
• sonnolenza
• crampi muscolari;
• ridotta sensibilità cutanea;
• sensazione di debolezza;
• sensazione di malessere generale;
• sensazione di nausea;
• mal di testa;
• rigidità o indolenzimento dei muscoli;
• gonfiore e irritazione delle prime vie aeree (rinite);
• congestione nasale o rinorrea, tosse, gola infiammata, solletichìo o irritazione della gola;
• secchezza della bocca.

Effetti indesiderati non comuni:

• respiro corto;
• visione doppia;
• febbre;
• abbassamento della palpebra;
• cambio di voce.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Iniezioni nel polso e nella mano in pazienti colpiti da ictus

Effetti indesiderati comuni:

• debolezza muscolare;
• aumentata tensione muscolare;
• lividi e perdita di sangue sotto la cute che causano zone rosse (ecchimosi o porpora);
• sanguinamento o bruciore nel sito d'iniezione;
• dolore alle mani e alle dita;
• dolore al punto dove viene fatta l'iniezione;
• febbre;
• sindrome influenzale.

Effetti indesiderati non comuni:

• depressione;
• diminuzione della pressione sanguigna in posizione eretta che causa capogiro, stordimento o svenimento;
• sensazione di capogiro o "giramento" (vertigine);
• mancanza di coordinazione dei movimenti;
• perdita di memoria;
• debolezza generalizzata;
• dolore;
• dolore alle articolazioni o infiammazione;
• ridotta sensibilità cutanea;
• torpore o formicolio;
• gonfiore delle estremità quali mani e piedi;
• infiammazione della pelle (dermatite);
• mal di testa;
• sensazione di malessere generale;
• sensazione di nausea;
• aumentata sensibilità nel sito d'iniezione;
• eruzione cutanea;
• torpore o formicolio attorno alla bocca;
• difficoltà a prendere sonno (insonnia);
• prurito.

Alcuni di questi effetti indesiderati non comuni possono anche essere relativi alla sua malattia.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Iniezioni per eccessiva sudorazione delle ascelle

Effetti indesiderati molto comuni:

• dolore al sito d'inoculo.

Effetti indesiderati comuni:

• dolore al punto d'iniezione;
• mal di testa;
• torpore o formicolio;
• vampate di calore;
• aumentata sudorazione in altri punti diversi dalla ascella;
• anomalo odore della pelle;
• prurito;
• perdita di capelli;
• gonfiore sotto la pelle;
• dolore delle estremità, come mani e dita;
• dolore;
• reazioni e gonfiore, sanguinamento o bruciore e aumentata sensibilità al punto d'iniezione.

Effetti indesiderati non comuni:

• debolezza muscolare;
• sensazione di debolezza;
• dolore muscolare;
• problemi alle articolazioni;
• sensazione di nausea.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Iniezioni nelle gambe in bambini con paralisi cerebrale

Effetti indesiderati molto comuni:

• infezione virale;
• infezione dell'orecchio.

Effetti indesiderati comuni:

• sonnolenza;
• debolezza muscolare;
• dolore alle estremità, come le mani e le dita;
• problemi nell'andatura;
• torpore o formicolio;
• dolore muscolare;
• incontinenza urinaria (incapacità di controllare lo svuotamento della vescica);
• sensazione di malessere generale;
• cadute;
• eruzione cutanea;
• dolore al punto d'iniezione;
• sensazione di debolezza.

Ci sono state rare segnalazioni di decesso dopo trattamento con BOTOX a volte associati a polmonite per aspirazione in bambini con paralisi cerebrale.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Iniezioni nella parete vescicale per incontinenza urinaria dovuta a vescica iperattiva

Effetti indesiderati molto comuni:

• infezioni del tratto urinario;
• minzione dolorosa dopo l'iniezione*.

Effetti indesiderati comuni:

• batteri nelle urine, globuli bianchi nelle urine;
• incapacità di svuotare la vescica (ritenzione urinaria);
• svuotamento incompleto della vescica;
• minzione frequente durante il giorno;
• sangue nelle urine dopo l'iniezione**.

*Questo effetto indesiderato potrebbe essere inoltre correlato alla procedura d'iniezione. **Questo effetto indesiderato è correlato solo alla procedura d'iniezione

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Iniezioni nella parete vescicale per incontinenza urinaria dovuta a disturbi della vescica associati a lesione del midollo spinale o sclerosi multipla

Effetti indesiderati molto comuni:

• infezioni del tratto urinario;
• incapacità di svuotare la vescica (ritenzione urinaria).

Effetti indesiderati comuni:

• difficoltà ad addormentarsi (insonnia);
• stitichezza;
• debolezza muscolare;
• spasmo muscolare;
• sangue nelle urine dopo le iniezioni*;
• minzione dolorosa dopo le iniezioni*;
• rigonfiamento nella parete vescicale (diverticolo vescicale);
• stanchezza;
• problemi nel camminare (disturbi della deambulazione);
• possibile reazione riflessa incontrollata del corpo (come sudorazione profusa, mal di testa pulsante o aumento delle pulsazioni) all'incirca in concomitanza con le iniezioni (disreflessia autonomica)*;
• cadute.

*Alcuni di questi effetti indesiderati comuni possono essere correlati anche alla procedura di iniezione.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Iniezioni nella testa e nel collo per il trattamento del mal di testa in pazienti che soffrono di emicrania cronica

Effetti indesiderati comuni:

• mal di testa;
• emicrania;
• eruzione cutanea;
• prurito;
• dolore nel sito di iniezione;
• dolore al collo;
• debolezza dei muscoli facciali;
• abbassamento della palpebra;
• debolezza muscolare;
• dolore muscolare;
• spasmo muscolare;
• indolenzimento muscolare;
• rigidità muscolare.

Effetti indesiderati non comuni:

• difficoltà a inghiottire;
• dolore cutaneo;
• dolore alla mascella;
• gonfiore delle palpebre.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Informazioni generali riguardo altri effetti indesiderati

Molto raramente sono stati riportati effetti indesiderati relativi alla diffusione di BOTOX distante dal sito d'iniezione ed includono:

• debolezza muscolare;
• stipsi;
• difficoltà di deglutizione;
• passaggio accidentale di cibo o liquidi nei polmoni che in alcuni casi può causare polmonite.

La difficoltà di deglutizione può variare da lieve a grave ed in alcuni casi necessita di trattamento. In rari casi, persone sono decedute a causa della difficoltà di deglutizione.

Raramente sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci:

• battito irregolare;
• attacchi cardiaci.

Alcune di queste persone sono decedute. Comunque, alcuni di questi pazienti già presentavano disturbi cardiaci.

Raramente sono state riportate reazioni allergiche gravi o immediate, comprendenti:

• orticaria;
• gonfiore incluso gonfiore del volto o della gola;
• rantolo;
• sensazione di svenimento;
• respiro corto.

Sono stati riportati casi di

• attacchi o convulsioni dopo il trattamento con BOTOX, in particolare in pazienti che avevano manifestato precedentemente questi sintomi. Questi effetti si presentavano principalmente quando BOTOX era usato per il trattamento degli spasmi muscolari persistenti delle gambe nei bambini con paralisi cerebrale.

Come con qualsiasi iniezione, possono essere riportati effetti indesiderati relativi all'inoculo:

• dolore, lividi, sanguinamento o infezione al punto d'iniezione;
• torpore o formicolio;
• diminuita sensibilità cutanea;
• indolenzimento;
• gonfiore/tumefazione;
• eritema (rossore);
• calodellapressionesanguignaosvenimentocausatidaldoloree/odall'ansiadell'ago. Dopo l'iniezione di BOTOX, i pazienti hanno anche avuto:
• febbre e sintomi simili all'influenza.

La seguente lista elenca ulteriori effetti indesiderati riportati con l'uso di BOTOX, utilizzato per qualsiasi patologia, da quando è stato commercializzato:

• reazione allergica;
• perdita di innervazione al/contrazione del muscolo iniettato;
• difficoltà respiratoria e/o insufficienza respiratoria;
• polmonite da aspirazione (infiammazione polmonare causata da accidentale aspirazione di cibo, bevande, saliva o vomito);
• malattia cronica dei muscoli (miastenia grave);
• visione offuscata;
• difficoltà nel vedere chiaramente;
• strabismo;
• svenimento;
• dolore/torpore/o debolezza a partire dalla colonna vertebrale;
• caduta dei muscoli riguardanti una parte della faccia;
• debolezza dei muscoli della faccia;
• difficoltà nel movimento delle braccia e delle spalle;
• ridotta sensibilità cutanea;
• dolore muscolare;
• dolore addominale;
• diarrea, vomito, perdita di appetito;
• febbre;
• differenti tipi di eruzioni cutanee a chiazze rosse;
• sensazione di malessere generale;
• problemi nel parlare;
• prurito;
• eccessiva sudorazione;
• perdita di capelli;
• diminuzione dell'udito;
• ronzii nell'orecchio;
• sensazione di capogiro o "giramento" (vertigine);
• torpore o formicolio.

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.

Scadenza e Conservazione

Tenere BOTOX fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Il medico non deve utilizzare BOTOX dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C), o in congelatore (a -5°C o inferiore).

Dopo ricostituzione, è raccomandato l'uso immediato della soluzione; comunque, il prodotto può essere conservato fino a 24 ore in frigorifero (2°C - 8°C).

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene BOTOX

• Il principio attivo è: Tossina botulinica di tipo A di Clostridium botulinum. Ogni flaconcino contiene 50, 100 o 200 Unità Allergan di Tossina Botulinica di tipo A.
• Gli eccipienti sono albumina umana e sodio cloruro.

Descrizione dell'aspetto di BOTOX e contenuto della confezione

BOTOX si presenta come una polvere bianca in un flaconcino di vetro trasparente. Prima dell'iniezione, il prodotto deve essere ricostituito in una soluzione sterile per iniezioni di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Le confezioni possono essere da 1, 2, 3 e 6 flaconcini. Inoltre, BOTOX 50 e100 Unità Allergan di Tossina Botulinica di tipo A è anche presente in confezioni da 10 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ulteriori informazioni su Botox sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

BOTOX 100 UNITÀ ALLERGAN POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Tossina botulinica* di tipo A, 100 unità Allergan per flaconcino.

* di Clostridium botulinum

Le unità di tossina botulinica non sono intercambiabili da un prodotto all'altro.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione iniettabile.

Polvere bianca.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

BOTOX è indicato per il trattamento:

• del blefarospasmo, dello spasmo emifacciale e delle distonie focali associate;

• della distonia cervicale (torcicollo spasmodico);

• della spasticità focale:

- associata a deformità dinamica del piede equino dovuta a spasticità in pazienti pediatrici deambulanti con paralisi cerebrale, di due anni di età o superiore;

- del polso e della mano in pazienti adulti colpiti da ictus cerebrale.

• Iperidrosi primaria persistente e severa delle ascelle che interferisce con le normali attività quotidiane ed è resistente al trattamento topico.

• Incontinenza urinaria in pazienti adulti affetti da iperattività neurogena del muscolo detrusore della vescica causata da lesione stabilizzata del midollo spinale a partire dalla regione cervicale fino ai livelli inferiori o a sclerosi multipla.

• Sollievo sintomatico in pazienti adulti che soddisfano i criteri diagnostici per emicrania cronica (cefalee di durata ≥15 giorni al mese di cui almeno 8 giorni con emicrania) e che hanno mostrato una risposta insufficiente o sono intolleranti ai farmaci per la profilassi dell'emicrania (vedere paragrafo 4.4).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Si faccia riferimento alle specifiche raccomandazioni per ogni indicazione descritta di seguito.

Le unità di tossina botulinica non sono intercambiabili da un prodotto all'altro. Le dosi consigliate in unità Allergan differiscono da quelle di altri preparati di tossina botulinica.

Le seguenti informazioni sono importanti: se durante lo stesso trattamento vengono utilizzate confezioni con dosaggi differenti di BOTOX, prestare particolare attenzione ad utilizzare la giusta quantità di diluente per ricostituire lo specifico numero di unità per 0,1 ml. La quantità di diluente varia tra BOTOX 50 Unità Allergan, BOTOX 100 Unità Allergan e BOTOX 200 Unità Allergan. Ogni siringa deve essere appropriatamente etichettata.

BOTOX deve essere ricostituito solo con soluzione sterile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile. La giusta quantità di diluente deve essere prelevata con una siringa (vedere la tavola di diluizione che segue).

Istruzioni di diluizione per flaconcini da 100 unità per incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del muscolo detrusore della vescica:

• ricostituire due flaconcini da 100 unità di BOTOX con 6 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% senza conservanti e miscelare il flaconcino delicatamente.

• prelevare 4 ml da ciascun flaconcino utilizzando due diverse siringhe da 10 ml.

• prelevare i restanti 2 ml da ciascun flaconcino utilizzando una terza siringa da 10 ml.

• completare la ricostituzione aggiungendo 6 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% senza conservanti in ciascuna delle tre siringhe da 10 ml e miscelare delicatamente.

Si otterranno tre siringhe da 10 ml contenenti un totale di 200 unità di BOTOX ricostituito.

Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione in siringa. Smaltire la soluzione fisiologica non utilizzata.

Tabella di diluizione per la confezione da BOTOX 100 Unità Allergan per tutte le altre indicazioni:

	Flaconcino da 100 Unità Allergan
Dose risultante (unità per 0,1 ml)	Quantità di diluente aggiunto ad un flaconcino da 100 unità (soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile)
20 Unità	0,5 ml
10 Unità	1 ml
5 Unità	2 ml
2,5 Unità	4 ml
1,25 Unità	8 ml

Questo prodotto è solo per uso singolo ed eventuale soluzione residua non utilizzata deve essere scartata.

Per le istruzioni relative all'impiego, manipolazione e smaltimento dei flaconcini, vedere il paragrafo 6.6.

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati adeguati studi relativi al dosaggio in pazienti anziani. Si raccomanda di somministrare la dose efficace più bassa con l'intervallo più lungo clinicamente appropriato tra un trattamento e l'altro. Usare particolare attenzione in pazienti anziani con una significativa anamnesi e trattati in concomitanza con altri farmaci.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di BOTOX nel trattamento del blefarospasmo, dello spasmo emifacciale o della distonia cervicale non sono state dimostrate nei bambini (di età inferiore a 12 anni).

La sicurezza e l'efficacia di BOTOX nel trattamento dell'incontinenza urinaria da iperattività detrusoriale neurogena non sono state stabilite nella popolazione pediatrica (popolazione di età inferiore a 18 anni).

La sicurezza e l'efficacia di BOTOX nel trattamento dell'emicrania cronica non sono state studiate nella popolazione pediatrica (popolazione di età inferiore a 18 anni).

La sicurezza e l'efficacia di BOTOX nel trattamento dell'iperidrosi primaria delle ascelle non sono state studiate in bambini di età inferiore a 12 anni. Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di BOTOX in adolescenti tra i 12 e i 17 anni di età nel trattamento dell'iperidrosi ascellare severa. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1 ma nessuna raccomandazione può essere fatta sulla posologia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

La sicurezza e l'efficacia di BOTOX nel trattamento della spasticità dell'arto superiore associata ad ictus cerebrale non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Metodo di somministrazione

Si faccia riferimento alla specifica raccomandazione per ogni indicazione descritta di seguito.

BOTOX deve essere somministrato solamente da medici appropriatamente qualificati e con esperienza nel trattamento e nell'uso delle attrezzature richieste.

Non sono stati stabiliti livelli ottimali di validità generale per tutte le indicazioni per il dosaggio e il numero di siti per l'iniezione in ciascun muscolo. In questi casi, devono essere stabiliti regimi individuali di trattamento da parte del medico. I livelli ottimali per il dosaggio devono essere determinati mediante titolazione ma non deve essere superata la dose massima raccomandata.

Blefarospasmo/spasmo emifacciale

Il BOTOX ricostituito deve essere iniettato usando un ago sterile di misura 27-30 gauge/0,40-0,30 mm. Non è necessaria guida elettromiografica. La dose iniziale raccomandata è compresa fra 1,25-2,5 Unità da iniettare nella regione mediale e laterale del muscolo orbicolare della palpebra superiore e nella regione laterale del muscolo orbicolare della palpebra inferiore. Possono essere iniettati ulteriori siti nell'area del sopracciglio, della regione laterale del muscolo orbicolare e nella parte superiore della faccia, se gli spasmi in queste zone interferiscono sulla vista. Evitare di effettuare iniezioni in prossimità del muscolo elevatore della palpebra superiore può ridurre la possibilità di indurre ptosi. Evitare di effettuare iniezioni nella parte mediale della palpebra inferiore, diminuendo quindi la diffusione nel muscolo obliquo inferiore, può ridurre la complicazione di diplopia.

In generale, l'effetto iniziale delle iniezioni si osserva entro tre giorni e raggiunge il massimo dopo 1-2 settimane dal trattamento. Ciascun trattamento dura circa tre mesi, dopodiché la procedura può essere ripetuta secondo le necessità. Nelle sedute successive, la dose può essere aumentata fino al doppio se la risposta al trattamento iniziale è considerata insufficiente. Tuttavia, sembrano esserci pochi benefici elevando la dose oltre le 5 Unità per sito. La dose iniziale non deve superare le 25 Unità per occhio. Normalmente non si ottiene ulteriore beneficio trattando più frequentemente di una volta ogni tre mesi.

Nel trattamento del blefarospasmo la dose totale non deve superare le 100 Unità nel periodo di 12 settimane.

I pazienti con spasmo emifacciale o disturbi del VII nervo devono essere trattati come quelli con blefarospasmo monolaterale, iniettando secondo necessità gli altri muscoli facciali interessati.

Distonia cervicale

Il BOTOX ricostituito deve essere iniettato usando un ago di dimensioni adeguate (generalmente di 25 - 30 gauge /0,50 - 0,30 mm).

In studi clinici il trattamento della distonia cervicale è consistito tipicamente in un'iniezione di BOTOX nel(i) muscolo(i) sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, scaleno, splenio della testa, semispinale, lunghissimo e/o trapezio. Questo elenco non è esaustivo poiché tutti i muscoli responsabili del controllo della posizione della testa possono essere coinvolti e necessitare pertanto di trattamento.

La massa ed il grado di ipertrofia o atrofia del muscolo sono fattori che devono essere tenuti in considerazione quando si sceglie la dose appropriata. I modelli di attivazione del muscolo possono cambiare spontaneamente nella distonia cervicale senza un cambiamento nella manifestazione clinica della distonia.

Nel caso di difficoltà ad isolare i singoli muscoli, le iniezioni devono essere effettuate con guida elettromiografica. Nei primi studi clinici controllati per determinare la sicurezza e l'efficacia del prodotto per il trattamento della distonia cervicale, le dosi di BOTOX ricostituito sono state comprese fra 140 e 280 Unità. In studi più recenti le dosi somministrate sono state comprese fra 95 e 360 Unità (in media circa 240 Unità). Come per qualsiasi altro farmaco, il dosaggio iniziale in un paziente mai trattato deve consistere nella minima dose efficace. Non devono essere somministrate più di 50 Unità per ciascun sito. Non devono essere iniettate più di 100 Unità nel muscolo sternocleidomastoideo. Per ridurre al minimo l'incidenza di disfagia, lo sternocleidomastoideo non deve essere iniettato bilateralmente. Non devono essere iniettate più di 200 Unità complessive nel primo ciclo di terapia, apportando opportuni aggiustamenti al dosaggio nei cicli successivi sulla base della risposta iniziale.

Non deve essere superata la dose totale di 300 Unità per singola seduta. Il numero ottimale di siti d'iniezione dipende dalla dimensione del muscolo.

Il miglioramento clinico si osserva generalmente entro le prime due settimane dopo l'iniezione. Il massimo beneficio clinico si verifica generalmente circa sei settimane dopo l'iniezione. Intervalli nel trattamento di durata inferiore a 10 settimane sono sconsigliati. La durata dell'effetto benefico negli studi clinici ha manifestato una sostanziale variabilità (da 2 a 33 settimane) con una durata tipica di circa 12 settimane.

Paralisi cerebrale infantile

Il BOTOX ricostituito deve essere iniettato con un ago sterile di 23-26 gauge /0,60 - 0,45 mm. Il prodotto è somministrato come dose frazionata mediante singole iniezioni nelle sommità mediale e laterale del muscolo gastrocnemio interessato. Nell'emiplegia, la dose complessiva iniziale consigliata è di 4 Unità/kg di peso corporeo nell'arto interessato. Nella diplegia la dose iniziale complessiva consigliata è di 6 Unità/kg di peso corporeo suddivisa fra gli arti interessati. La dose totale non deve superare le 200 Unità.

Il miglioramento clinico generalmente si osserva entro le prime due settimane dopo l'iniezione.

Devono essere somministrate ulteriori dosi quando l'effetto clinico della precedente iniezione diminuisce, ma non più frequentemente di una volta ogni tre mesi. È possibile adattare il regime di dosaggio in modo da ottenere un intervallo di almeno sei mesi fra cicli successivi di trattamento.

Spasticità focale dell'arto superiore associata ad ictus cerebrale

Il BOTOX ricostituito deve essere iniettato con un ago sterile di 25, 27 o 30 gauge per muscoli superficiali ed un ago più lungo per la muscolatura più profonda. Per la localizzazione dei muscoli interessati può essere utile avvalersi delle tecniche di guida elettromiografica o della stimolazione nervosa. Siti multipli di iniezione garantiscono un contatto più uniforme del BOTOX con le aree di innervazione del muscolo e sono utili in modo particolare nel caso di muscoli più grandi.

La corretta posologia ed il numero di siti di iniezione devono essere adattate alle necessità individuali in base alla dimensione, al numero ed alla localizzazione dei muscoli coinvolti, alla gravità della spasticità, all'eventuale debolezza locale del muscolo ed alla risposta del paziente ad un precedente trattamento.

Di seguito sono riportate le dosi somministrate in studi clinici controllati:

Muscolo	Posologia Totale; numero dei Siti di Iniezione
Flessore profondo delle dita	15 - 50 Unità; 1-2 siti
Flessore superficiale delle dita	15 - 50 Unità; 1-2 siti
Flessore radiale del carpo	15 - 60 Unità; 1-2 siti
Flessore ulnare del carpo	10 - 50 Unità; 1-2 siti
Adduttore del pollice	20 Unità; 1-2 siti
Flessore lungo del pollice	20 Unità; 1-2 siti

In studi clinici controllati e non controllati in aperto, dosi tra 200 e 240 Unità suddivise tra muscoli selezionati sono state utilizzate ad un certo ciclo di trattamento.

In studi clinici controllati, i pazienti venivano seguiti per 12 settimane dopo un singolo trattamento.

Miglioramenti del tono muscolare si osservavano entro 2 settimane e l'effetto maggiore era generalmente rilevato entro 4-6 settimane.

In uno studio aperto non controllato di proseguo, la maggior parte dei pazienti erano ritrattati dopo un intervallo di 12-16 settimane, quando l'effetto sul tono muscolare stava diminuendo.

Questi pazienti ricevevano fino a 4 inoculi con una dose massima cumulativa di 960 Unità nelle 54 settimane. Se il medico lo ritiene appropriato, possono essere somministrate dosi ripetute, quando l'effetto del precedente inoculo va diminuendo. Il ritrattamento non deve essere effettuato prima delle 12 settimane. Il grado ed il tipo di spasticità muscolare presente al momento del rinoculo può rendere necessario un aggiustamento posologico del BOTOX ed una variazione dei muscoli da trattare.

Deve essere utilizzata la più bassa dose efficace.

Iperidrosi primaria delle ascelle

Il BOTOX ricostituito (100 Unità/4 ml) viene iniettato utilizzando un ago da 30 gauge.

50 Unità di BOTOX vengono inoculate per via intradermica, distribuite equamente in siti multipli approssimativamente 1-2 cm l'uno dall'altro, nell'area iperidrotica di ciascuna ascella.

L'area iperidrotica può essere definita utilizzando tecniche standard di colorazione, come ad esempio il test di Minor amido-iodato. Dosi superiori alle 50 Unità per ascella non possono essere consigliate.

Il miglioramento clinico generalmente si verifica entro la prima settimana dall'inoculo.

Il BOTOX può essere re inoculato quando l'effetto clinico del precedente inoculo diminuisce e quando il medico curante lo ritiene necessario. Gli inoculi non devono essere ripetuti più spesso di ogni 16 settimane (vedere paragrafo 5.1).

Incontinenza urinaria da iperattività neurogena del detrusore della vescica

Al momento di sottoporsi al trattamento i pazienti non devono presentare alcuna infezione delle vie urinarie.

È necessario somministrare antibiotici a scopo di profilassi 1-3 giorni prima del trattamento, il giorno del trattamento e 1-3 giorni dopo il trattamento.

Si raccomanda che i pazienti sospendano la terapia antiaggregante almeno 3 giorni prima della procedura di iniezione. I pazienti in terapia anticoagulante devono essere opportunamente gestiti per ridurre il rischio di emorragie.

Prima dell'iniezione è possibile eseguire un'instillazione intravescicale di anestetico diluito (con o senza sedazione) o procedere ad un'anestesia generale, secondo la prassi locale della struttura sanitaria operante. Se si esegue un'instillazione locale di anestetico, la vescica deve essere svuotata e lavata con soluzione fisiologica sterile prima dei successivi passaggi della procedura di iniezione.

La dose raccomandata è 200 unità di BOTOX, ovvero iniezioni da 1 ml (~6,7 unità) in 30 siti del muscolo detrusore.

Il BOTOX ricostituito (200 unità/30 ml) viene iniettato nel muscolo detrusore tramite un cistoscopio rigido o flessibile, evitando il trigono. Instillare nella vescica sufficiente soluzione fisiologica al fine di ottenere un'adeguata visualizzazione per le iniezioni, ma evitando un'eccessiva distensione.

Per rimuovere eventuale aria presente, l'ago per le iniezioni deve essere riempito con circa 1 ml di soluzione (a seconda della lunghezza dell'ago) prima di iniziare le iniezioni.

Inserire l'ago nel muscolo detrusore per circa 2 mm ed eseguire 30 iniezioni da 1 ml ciascuna (volume totale 30 ml) distanti tra loro circa 1 cm (vedere il diagramma). Per l'iniezione finale, iniettare circa 1 ml di soluzione fisiologica normale sterile in modo da somministrare la dose completa. Una volta eseguite le iniezioni, procedere al drenaggio della soluzione fisiologica utilizzata per la visualizzazione della parete vescicale. Tenere in osservazione il paziente per almeno 30 minuti dopo le iniezioni.

Generalmente si osserva un miglioramento clinico entro 2 settimane. Valutare la possibilità di sottoporre i pazienti a un nuovo ciclo di trattamento in caso di riduzione dell'effetto clinico del trattamento precedente (la durata mediana negli studi clinici di Fase III è stata di 256-295 giorni per 200 unità di BOTOX), ma non prima che siano trascorsi 3 mesi dalle precedenti iniezioni nella vescica.

Emicrania cronica

La diagnosi dell'emicrania cronica e la somministrazione del BOTOX devono essere eseguite esclusivamente sotto la supervisione di neurologi esperti nel trattamento dell'emicrania cronica.

La dose raccomandata di BOTOX ricostituito per il trattamento dell'emicrania cronica è compresa tra 155 e 195 unità somministrate per via intramuscolare (IM) tramite un ago da 30 gauge da 0,5 inch con iniezioni suddivise tra 7 aree specifiche dei muscoli della testa e del collo.

È possibile che sia necessario utilizzare un ago da 1 inch nella regione cervicale per pazienti che presentano muscoli cervicali estremamente spessi. Ad eccezione del muscolo procero, nel quale è necessario eseguire l'iniezione in un solo sito (linea mediana), in tutti gli altri muscoli è necessario eseguire iniezioni bilateralmente, con metà delle iniezioni somministrate a sinistra e metà sul lato destro della testa e del collo. Nel caso di sede o sedi dolorose predominanti, è possibile somministrare ulteriori iniezioni su uno o entrambi i lati in massimo 3 gruppi muscolari specifici (occipitale, temporale e trapezio), fino alla dose massima per muscolo.

Il programma di ritrattamento raccomandato è ogni 12 settimane.

Dosaggio del BOTOX per muscolo per l'emicrania cronica:

	Dose raccomandata
Area della testa/del collo	Dosaggio totale (numero di siti a)
Muscolo frontaleb	20 unità (4 siti)
Muscolo corrugatoreb	10 unità (2 siti)
Muscolo procero	5 unità (1 sito)
Muscolo occipitaleb	30 unità (6 siti) fino a 40 unità (fino a 8 siti)
Muscolo temporaleb	40 unità (8 siti) fino a 50 unità (fino a 10 siti)
Muscolo trapeziob	30 unità (6 siti) fino a 50 unità (fino a 10 siti)
Gruppo di muscoli paraspinali cervicalib	20 unità (4 siti)
Intervallo dose totale:	Da 155 a 195 unità
	Da 31 a 39 siti
a 1 sito di iniezione IM = 0,1 ml = 5 unità di BOTOX
b Dose distribuita bilateralmente

Per tutte le indicazioni

Nel caso di fallimento del trattamento dopo il primo ciclo di terapia, ad esempio di assenza, dopo un mese dall'iniezione, di un significativo miglioramento clinico rispetto al basale, è necessario svolgere le seguenti azioni:

• verifica clinica, che può comprendere un esame elettromiografico in contesto specialistico, dell'azione della tossina sul(i) muscolo(i) iniettato(i);

• analisi delle cause del fallimento, ad es. una cattiva scelta dei muscoli da iniettare, una dose insufficiente, una tecnica d'iniezione errata, la comparsa di una contrattura fissa, muscoli antagonisti troppo deboli, la formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina;

• rivalutazione dell'appropriatezza del trattamento con tossina botulinica di tipo A;

• in assenza di effetti indesiderati secondari al primo ciclo di trattamento, istituire un secondo ciclo di trattamento nel modo seguente: i) aggiustare la dose, tenendo in considerazione l'analisi del precedente fallimento della terapia; ii) fare uso di tecnica EMG; e iii) osservare un intervallo di tre mesi fra i due cicli successivi di terapia.

Nel caso di fallimento della terapia o della diminuzione dell'effetto dopo la ripetizione delle iniezioni, devono essere impiegati metodi di terapia alternativi.

04.3 Controindicazioni

BOTOX è controindicato:

• in soggetti con ipersensibilità accertata alla tossina botulinica di tipo A, o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

• in presenza di infezione ai proposti siti d'inoculo.

BOTOX per il trattamento dell'incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore della vescica è inoltre controindicato:

• in pazienti che presentano infezioni delle vie urinarie al momento del trattamento;

• in pazienti con ritenzione urinaria acuta al momento del trattamento, che non si sottopongono abitualmente a cateterizzazione;

• in pazienti che non vogliono e/o non sono in grado di iniziare una cateterizzazione posttrattamento, se necessaria.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Prima di somministrare BOTOX è necessario essere a conoscenza della relativa anatomia normale dell'area interessata e di qualsiasi situazione anatomica anormale dovuta a precedenti interventi chirurgici e devono essere evitati inoculi in strutture anatomiche precedentemente lese. Reazioni avverse gravi anche con esiti fatali sono state riportate in pazienti che avevano ricevuto iniezioni fuori indicazione di BOTOX direttamente nelle ghiandole salivari, nella regione oro-linguale-faringea, esofago e stomaco. Alcuni pazienti avevano una preesistente disfagia o significativa debilitazione.

Non devono essere superate le dosi e le frequenze raccomandate per le somministrazioni di BOTOX.

Raramente sono state riportate reazioni gravi e/o immediate di ipersensibilità incluse anafilassi, malattie sieriche, orticaria, edema tissutale lieve e dispnea. Alcune di queste reazioni sono state riportate a seguito dell'uso di BOTOX da solo o con altri prodotti che risultano causare simili reazioni.

Se dovessero verificarsi tali reazioni, evitare di trattare il paziente con una nuova iniezione di BOTOX ed iniziare immediatamente un'appropriata terapia medica, ad esempio con epinefrina. È stato riportato un caso di anafilassi riguardante un paziente deceduto dopo iniezione di BOTOX diluito in modo inappropriato con 5 ml di lidocaina 1% (vedere "Ulteriori informazioni" nel paragrafo 4.8).

Sono state riportate reazioni avverse dovute alla diffusione della tossina distante dal punto di somministrazione (vedere paragrafo 4.8), che hanno causato a volte decesso, talvolta associato a disfagia, polmonite e/o ad una astenia profusa.

Pazienti trattati con dosi terapeutiche possono manifestare esagerata debolezza muscolare. Pazienti con disordini neurologici di base, inclusa difficoltà di deglutizione, presentano un aumentato rischio per queste reazioni. Il prodotto a base di tossina botulinica deve essere utilizzato in questi pazienti sotto la supervisione dello specialista e deve essere utilizzato solo se il beneficio del trattamento è considerato superiore al rischio. Pazienti con una storia di disfagia e polmonite da aspirazione devono essere trattati con estrema cautela.

I pazienti o coloro che li assistono devono essere avvisati di richiedere immediato soccorso nel caso di comparsa di disturbi della deglutizione, della parola o della respirazione.

La disfagia è stata riportata anche dopo inoculo effettuato in siti diversi rispetto ai muscoli cervicali (vedere paragrafo 4.4 "distonia cervicale").

Fluttuazioni cliniche durante l'uso ripetuto di BOTOX (come con tutte le tossine botuliniche) possono essere dovute a differenti procedure di ricostituzione del flaconcino, ad intervalli di inoculo, ai muscoli iniettati ed a piccoli differenti valori di potenza dati dal test biologico utilizzato.

La formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina botulinica di tipo A può ridurre l'efficacia del trattamento con BOTOX a causa della inattivazione dell'attività biologica della tossina. I risultati di alcuni studi suggeriscono che l'uso di BOTOX ad intervalli più frequenti o a dosi più elevate può determinare una più elevata incidenza di formazione di anticorpi. Quando appropriato, il potenziale rischio di formazione di anticorpi può essere minimizzato mediante inoculo della dose efficace più bassa somministrata con un intervallo più lungo, clinicamente appropriato, tra un trattamento e l'altro.

Come per ogni trattamento che può consentire a pazienti che in precedenza conducevano una vita sedentaria di riprendere le loro attività, è necessario avvertire il paziente sedentario di riprendere la propria attività in modo graduale.

È necessario usare cautela quando si usa BOTOX in presenza di un'infiammazione in corrispondenza del(i) sito(i) prescelto(i) per l'iniezione o quando si osservi un'eccessiva debolezza o atrofia nel muscolo bersaglio. Deve essere adottata cautela anche quando si usa BOTOX per il trattamento di pazienti con malattie neuropatiche motorie periferiche (come ad esempio, sclerosi amiotrofica laterale o neuropatia motoria).

BOTOX deve essere utilizzato con particolare prudenza e sotto attenta supervisione in pazienti che presentano evidenza clinica o subclinica di difetto della trasmissione neuromuscolare, ad esempio, miastenia grave o sindrome di Lambert-Eaton; tali pazienti possono presentare una aumentata sensibilità ad agenti, come BOTOX, che può determinare eccessiva debolezza muscolare. Pazienti con disordini neuromuscolari possono presentare un aumentato rischio di reazioni sistemiche clinicamente significative inclusa disfagia grave e compromissione respiratoria, con dosaggio tipico di BOTOX.

Come con ogni iniezione, si possono verificare danni procedura-relativi. Un'iniezione può determinare infezione localizzata, dolore, infiammazione, parestesie, ipoestesie, indolenzimento, tumefazione, eritema, e/o sanguinamento/ecchimosi. Il dolore relativo all'uso dell'ago e/o l'ansietà può determinare una risposta vasovagale, come sincope, ipotensione, ecc. Si deve prestare attenzione quando si inietta in prossimità di aree anatomiche deboli.

È stato riportato pneumotorace associato alla procedura iniettiva dopo la somministrazione di BOTOX in prossimità del torace. Deve essere prestata attenzione quando si inietta in prossimità dei polmoni, in particolare nella zona apicale.

Uso Pediatrico

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di BOTOX in indicazioni diverse da quelle descritte nel paragrafo 4.1 per la popolazione pediatrica. Molto raramente sono state riportate segnalazioni post marketing relative ad una possibile distante diffusione della tossina in pazienti pediatrici con comorbidità, principalmente con paralisi cerebrale. In generale la dose utilizzata in questi casi era in eccesso rispetto a quella raccomandata (vedere paragrafo 4.8).

Sono state riportate rare segnalazioni spontanee di decesso a volte associate a polmonite da aspirazione in bambini con grave paralisi cerebrale dopo trattamento con tossina botulinica, inclusi casi di utilizzo fuori indicazioni (es. area del collo). Deve essere prestata estrema cautela quando si trattano pazienti che presentano una significativa debolezza neurologica, disfagia o hanno avuto di recente una polmonite da aspirazione o una malattia polmonare. Il trattamento in pazienti con un precario stato di salute di base deve essere effettuato solo se il potenziale beneficio per il paziente è considerato superiore rispetto ai rischi.

Blefarospasmo

La riduzione dell'ammiccamento causata dall'iniezione di tossina botulinica nel muscolo orbicolare può portare ad esposizione corneale, persistente difetto epiteliale, e ulcerazione corneale, specialmente in pazienti con disordini del VII nervo cranico. È opportuno effettuare un esame accurato della sensibilità corneale in occhi precedentemente operati, evitare l'iniezione nell'area della palpebra inferiore per evitare ectropion, ed adottare un efficace trattamento preventivo di qualsiasi difetto epiteliale. Ciò può richiedere l'uso di colliri, unguenti oftalmici, lenti a contatto terapeutiche morbide, o chiusura dell'occhio tramite bendaggio o altri mezzi.

Facilmente si può avere ecchimosi nei tessuti molli della palpebra. Questa può essere minimizzata comprimendo delicatamente il sito d'iniezione immediatamente dopo l'iniezione stessa.

A causa dell'attività anticolinergica della tossina botulinica, è necessario adottare particolare cautela nel trattamento di pazienti a rischio di glaucoma ad angolo chiuso, incluso pazienti con angolo anatomicamente stretto.

Distonia cervicale

I pazienti con distonia cervicale devono essere informati della possibilità di presentare disfagia che può essere di grado molto lieve, ma anche di grado severo. La disfagia può persistere fino a 2-3 settimane dopo l'iniezione, ma è stata descritta durare anche fino a 5 mesi dopo l'iniezione.

Conseguentemente alla disfagia esiste la possibilità di aspirazione, dispnea e qualche volta la necessità di ricorrere all'alimentazione mediante sonda. In casi rari è stata riportata disfagia seguita da polmonite da aspirazione e morte.

La limitazione della dose iniettata nel muscolo sternocleidomastoideo ad una dose inferiore a 100 Unità può ridurre la comparsa di disfagia. I pazienti con una massa muscolare del collo di dimensione minore o i pazienti che ricevono iniezioni in entrambi i lati nel muscolo sternocleidomastoideo sono stati descritti come a maggiore rischio di disfagia. La disfagia è da attribuirsi alla diffusione della tossina nella muscolatura dell'esofago. Iniezioni nel muscolo elevatore della scapola possono essere associate ad un aumentato rischio di infezione respiratoria delle vie aeree superiori e disfagia.

La disfagia può contribuire a diminuire l'assunzione di cibo ed acqua determinando perdita di peso e disidratazione. Pazienti con disfagia subclinica possono presentare un aumentato rischio di disfagia grave dopo iniezione di BOTOX.

Spasticità focale associata alla paralisi cerebrale infantile e spasticità della mano e del polso in pazienti adulti post ictus cerebrale

BOTOX è un trattamento per la spasticità focale studiato solamente in associazione con altri regimi di cura standard, e non è da intendersi quale sostituto per tali modalità di terapia. Non è probabile che BOTOX risulti efficace per migliorare l'arco di movimento in un'articolazione affetta da contrattura patologica persistente.

Dopo commercializzazione sono state raramente riportate segnalazioni di possibile diffusione di tossina in pazienti pediatrici con comorbidità, in prevalenza con paralisi cerebrale. In generale la dose utilizzata in questi casi era superiore a quella raccomandata (vedere paragrafo 4.8).

Dopo trattamento con tossina botulinica sono state riportate rare segnalazioni spontanee di decesso a volte associate a polmonite da aspirazione in bambini con grave paralisi cerebrale. Deve essere prestata particolare attenzione quando si trattano pazienti pediatrici che presentano una significativa debilità neurologica, disfagia o una recente storia di polmonite da aspirazione o malattia polmonare.

Iperidrosi primaria delle ascelle

L'anamnesi e l'esame obiettivo del paziente, oltre ad ulteriori accertamenti che possono essere ritenuti necessari, devono essere eseguiti allo scopo di escludere potenziali cause di iperidrosi secondaria (ad esempio ipertiroidismo, feocromocitoma). Questo eviterà trattamenti sintomatici dell'iperidrosi senza la diagnosi e/o il trattamento di malattie di base.

Incontinenza urinaria dovuta a iperattività detrusoriale neurogena

Il medico deve utilizzare la necessaria cautela durante l'esecuzione della cistoscopia.

Nei pazienti non sottoposti a cateterizzazione, deve essere valutato il volume urinario residuo postminzionale entro 2 settimane dal trattamento e periodicamente secondo il parere del medico fino a 12 settimane. Avvertire i pazienti di rivolgersi al medico curante qualora manifestino difficoltà durante la minzione, poiché può rendersi necessaria una cateterizzazione.

Può verificarsi disreflessia autonomica associata alla procedura. Può essere necessario effettuare un controllo immediato del paziente trattato.

Emicrania cronica

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nella profilassi delle cefalee in pazienti affetti da emicrania episodica (cefalee per cefalea cronica di tipo tensivo. Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di BOTOX in pazienti con cefalea da abuso di farmaci (disturbo da cefalea secondaria).

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

In teoria, l'effetto della tossina botulinica può essere potenziato dagli antibiotici aminoglicosidici o dalla spectinomicina, o da altri farmaci che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (ad es. agenti bloccanti neuromuscolari).

Non è noto l'effetto della somministrazione contemporanea o entro alcuni mesi di differenti sierotipi di neurotossina botulinica. La somministrazione di un'altra tossina botulinica effettuata prima che si siano completati gli effetti di una tossina botulinica somministrata in precedenza può causare un peggioramento della debolezza neuromuscolare.

Non sono stati effettuati studi di interazione. Non sono state riportate interazioni di importanza clinica.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull'uso della tossina botulinica di tipo A nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti in animali hanno dimostrato tossicità per la riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. BOTOX non deve essere usato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi se non nei casi di evidente necessità.

Allattamento

Non esistono informazioni circa l'escrezione di BOTOX nel latte. È sconsigliato l'uso di BOTOX durante l'allattamento.

Fertilità

Non ci sono dati adeguati circa gli effetti sulla fertilità derivanti dall'uso della tossina botulinica di tipo A nelle donne fertili. Studi condotti in ratti di entrambi i sessi hanno mostrato riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Comunque, BOTOX può causare astenia, debolezza muscolare, capogiri e disturbi visivi che potrebbero influenzare la guida e l'utilizzo di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Generali

In studi clinici controllati, eventi avversi ritenuti dagli sperimentatori essere correlati al BOTOX sono stati riferiti nel 35% dei pazienti affetti da blefarospasmo, nel 28% dei pazienti affetti da distonia cervicale, nel 17% dei pazienti affetti da paralisi cerebrale infantile, nell'11% dei pazienti affetti da iperidrosi ascellare primaria e nel 16% dei pazienti affetti da spasticità focale degli arti superiori associata a ictus cerebrale. Nelle sperimentazioni cliniche per incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore della vescica, l'incidenza è stata del 32% con il primo trattamento e si è ridotta al 18% con un secondo trattamento. Nelle sperimentazioni cliniche per emicrania cronica, l'incidenza è stata del 26% con il primo trattamento e si è ridotta all'11% con il secondo trattamento.

In generale, le reazioni avverse si verificano entro i primi giorni dopo l'iniezione e, generalmente transitorie, possono avere una durata di diversi mesi o, in rari casi, più lunga.

La debolezza muscolare localizzata rappresenta l'effetto farmacologico atteso della tossina botulinica nel tessuto muscolare.

Come è da attendersi per qualsiasi procedura di iniezione, dolore localizzato, infiammazione, parestesie, ipoestesie, indolenzimento, gonfiore/edema, eritema, infezione localizzata, sanguinamento e/o ecchimosi sono state associate all'iniezione. Il dolore e/o ansia da ago può determinare una risposta vasovagale, inclusa transitoria sintomatica ipotensione e sincope. Sono state riportate anche febbre e sindrome influenzale dopo inoculi di tossina botulinica.

Reazioni avverse - frequenza per indicazione

Viene indicata di seguito la frequenza di reazioni avverse per indicazione, documentata durante gli studi clinici.

La frequenza è definita nel seguente modo: molto comune (>1/10); comune (>1/100 a 1/1.000 a1/10.000 a

Blefarospasmo/Spasmo emifacciale

Patologie del sistema nervoso

Non comune: vertigini, paresi facciale e paralisi facciale.

Patologie dell'occhio

Molto comune: ptosi palpebrale.

Comune: cheratite puntata, lagoftalmo, occhio secco, fotofobia, irritazione oculare e aumento della lacrimazione.

Non comune: cheratite, ectropion, diplopia, entropion, disturbi visivi ed offuscamento della vista.

Rara: edema della palpebra.

Molto rara: cheratite ulcerativa, alterazione dell'epitelio corneale, perforazione corneale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ecchimosi.

Non comune: euzione cutanea/dermatite.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: irritazione ed edema facciale.

Non comune: spossatezza.

Distonia cervicale

Infezioni ed infestazioni

Comune: rinite ed infezione delle vie respiratorie superiori.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini, ipertonia, ipoestesie, sonnolenza e cefalea.

Patologie dell'occhio

Non comune: diplopia e ptosi palpebrale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea e disfonia.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: disfagia (vedere paragrafo "Ulteriori informazioni").

Comune: bocca secca e nausea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: debolezza muscolare.

Comune: rigidità ed indolenzimento muscoloscheletrico.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: dolore.

Comune: astenia, sintomi di tipo influenzale e malessere.

Non comune: febbre.

Paralisi cerebrale infantile

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione virale e infezione dell'orecchio.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, deambulazione non coordinata e parestesie.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, debolezza muscolare e dolore delle estremità.

Patologie renali e urinarie

Comune: incontinenza urinaria.

Traumatismo, avvelenamenti e complicazioni procedurali

Comune: cadute.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: malessere, dolore al sito di inoculo e astenia.

Spasticità focale dell'arto superiore associata all'ictus cerebrale

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione e insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: ipertonia.

Non comune: ipoestesie, cefalea, parestesie, mancata coordinazione ed amnesia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione ortostatica.

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea e parestesie orali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ecchimosi e porpora.

Non comune: dermatite, prurito ed eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dell'estremità e debolezza muscolare.

Non comune: artralgie e borsiti.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore al sito di inoculo, febbre, sindrome influenzale, emorragia ed irritazione al sito d'inoculo.

Non comune: astenia, dolore, ipersensibilità al sito d'inoculo, malessere ed edema periferico.

Alcuni degli eventi non comuni possono essere connessi alla malattia.

Iperidrosi primaria delle ascelle

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea e parestesie.

Patologie vascolari

Comune: vampate di calore.

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi (sudorazione non ascellare), anomalo odore della pelle, prurito, nodulo subcutaneo e alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore delle estremità.

Non comune: debolezza muscolare, mialgie e artropatie.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto Comune: dolore al sito d'inoculo.

Comune: dolore, edema al sito d'inoculo, emorragia al sito di inoculo, ipersensibilità al sito d'inoculo, irritazione al sito d'inoculo, astenia e reazioni al sito d'inoculo.

Nel trattamento dell'iperidrosi primaria ascellare, l'aumento del sudore non ascellare è stato riportato nel 4,5% dei pazienti, entro 1 mese dall'inoculo, senza riferimento diretto ai siti anatomici coinvolti.

Questo effetto si risolveva in circa il 30% dei pazienti entro 4 mesi.

La debolezza degli arti superiori è stata anche riportata come non comune (0,7%) di lieve entità, transitoria, tale da non richiedere trattamento e da risolversi senza sequele. Questa reazione avversa può essere relativa al trattamento, alla tecnica d'inoculo, o ad entrambi. Nel caso non comune di debolezza muscolare riportata dopo il trattamento, potrebbe rendersi necessaria una visita neurologica.

Inoltre, può essere necessaria una rivalutazione della tecnica di inoculo nei successivi trattamenti in modo da assicurare un posizionamento intradermico dell'inoculo.

In uno studio di sicurezza non controllato con BOTOX (50 U per ascella) in pazienti pediatrici dai 12 ai 17 anni di età (N=144), le reazioni avverse che si sono osservate in più di un singolo paziente (ogni 2 pazienti) comprendevano dolore al sito d'inoculo e iperidrosi (sudorazione non ascellare).

Incontinenza urinaria da iperattività neurogena del detrusore della vescica

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie urinarie.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: debolezza muscolare, spasmo muscolare.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: ritenzione urinaria.

Comune: ematuria*, disuria*, diverticolo vescicale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: spossatezza, disturbi della deambulazione.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: disreflessia autonomica*, cadute.

* reazioni avverse correlate alla procedura

Negli studi clinici sono state riferite infezioni delle vie urinarie nel 49,2% dei pazienti trattati con 200 U di BOTOX e nel 35,7% dei pazienti trattati con placebo (53,0% di pazienti con sclerosi multipla trattati con 200 U rispetto al 29,3% trattato con placebo; 45,4% di pazienti con lesioni del midollo spinale trattati con 200 U rispetto al 41,7% trattato con placebo). È stata riferita ritenzione urinaria nel 17,2% dei pazienti trattati con 200 U di BOTOX e nel 2,9% dei pazienti trattati con placebo (28,8% di pazienti con sclerosi multipla trattati con 200 U rispetto al 4,5% trattato con placebo; 5,4% di pazienti con lesioni del midollo spinale trattati con 200 U rispetto all'1,4% trattato con placebo).

Non è stata osservata alcuna variazione nella tipologia delle reazioni avverse con la ripetizione del dosaggio.

Non è stata osservata alcuna differenza nel tasso annualizzato di riacutizzazioni di sclerosi multipla (SM) (ovvero il numero di eventi di riacutizzazione di SM per paziente-anno) (BOTOX = 0,23, placebo = 0,20) nei pazienti affetti da SM negli studi pivotal.

Tra i pazienti non cateterizzati al basale prima del trattamento, la cateterizzazione è stata iniziata nel 38,9% dopo il trattamento con 200 unità di BOTOX rispetto al 17,3% con placebo.

Emicrania cronica

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, emicrania, paresi facciale.

Patologie dell'occhio

Comune: ptosi palpebrale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, eruzione cutanea.

Non comune: dolore cutaneo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: cervicalgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, artralgia, indolenzimento muscoloscheletrico, spasmi muscolari, rigidità muscolare e debolezza muscolare.

Non comune: dolore alla mandibola.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore nella sede di iniezione.

Patologie gastrointestinali

Non comune: disfagia.

Il tasso di interruzione a causa di eventi avversi in questi studi di Fase III è stato del 3,8% per BOTOX e dell'1,2% per il placebo.

Ulteriori informazioni

La disfagia varia di grado da lieve a severo, con il potenziale di aspirazione, che occasionalmente può richiedere l'intervento di un medico (vedere paragrafo 4.4).

Raramente sono state riportate reazioni avverse (esagerata debolezza muscolare, disfagia, stipsi, aspirazione/polmonite da aspirazione, con esito fatale in alcuni casi) relative a diffusione di tossina distante rispetto al sito di somministrazione (vedere paragrafo 4.4).

Da quando il medicinale è presente sul mercato, le seguenti altre reazioni avverse sono state riportate: denervazione/atrofia muscolare; depressione respiratoria e/o insufficienza respiratoria; polmonite da aspirazione; disartria; strabismo, neuropatia periferica; dolore addominale; visione sfocata; disturbi visivi; febbre; paralisi facciale; paresi facciale; ipoestesie; malessere; mialgie; prurito; iperidrosi; alopecia (inclusa madarosi); diarrea; anoressia; ipoacusia; acufeni; vertigini; radicolopatia; sincope; miastenia grave; parestesie; eritema multiforme; dermatite psoriasiforme; vomito e plessopatia brachiale.

Sono stati riportati anche rari casi di effetti avversi che interessavano l'apparato cardiovascolare, fra cui aritmie e infarto del miocardio, alcuni dei quali ad esito fatale. Alcuni di tali pazienti presentavano dei fattori di rischio, fra cui malattie cardiovascolari.

Raramente sono state riportate reazioni d'ipersensibilità gravi e/o immediate, come anafilassi e malattie sieriche, così come altre manifestazioni di ipersensibilità che includevano orticaria, edema del tessuto molle e dispnea. Alcune di queste reazioni sono state riportate a seguito dell'uso di BOTOX da solo o con altri agenti conosciuti causare simili reazioni.

Il glaucoma ad angolo chiuso è stato riportato molto raramente dopo il trattamento con tossina botulinica per blefarospasmo.

Sono stati riportati casi di crisi iniziali o ricorrenti, specie in pazienti predisposti a questi tipi di reazioni. Non è stata stabilita l'esatta relazione di questi eventi con le iniezioni di tossina botulinica.

Nei bambini tali reazioni sono state riportate prevalentemente in soggetti affetti da paralisi cerebrale trattati per la spasticità.

Dolore connesso all'uso dell'ago e/o ansia può determinare una risposta vasovagale.

04.9 Sovradosaggio

Il concetto di sovradosaggio riferito al BOTOX è relativo e dipende dalla dose, dal sito di inoculo, e dalle caratteristiche di fondo del tessuto. Non sono stati osservati casi di tossicità sistemica a seguito di inoculo accidentale di BOTOX. Dosaggi eccessivi possono determinare una locale, o distante, generalizzata e profonda paralisi neuromuscolare.

Non sono stati osservati casi di ingestione di BOTOX.

I segni ed i sintomi di sovradosaggio non sono evidenti immediatamente dopo l'iniezione. Nel caso di iniezione o ingestione accidentale o di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato clinicamente per parecchie settimane per eventuali segni e sintomi di debolezza muscolare che potrebbero essere locali o distante dal sito di inoculo che può includere ptosi, diplopia, disfagia, disartria, astenia generalizzata o insufficienza respiratoria. Questi pazienti devono essere sottoposti ad ulteriori valutazioni mediche e deve essere immediatamente stabilita una appropriata terapia medica, che può richiedere anche il ricovero in ospedale.

Se vengono interessate le muscolature dell'orofaringe e dell'esofago, si può verificare aspirazione che può portare allo sviluppo di una polmonite da aspirazione. Nel caso di paralisi dei muscoli respiratori o di sufficiente indebolimento, si renderà necessario il ricorso all'intubazione e alla respirazione assistita, fino alla guarigione e comportare anche la necessità di una trecheostomia e una ventilazione meccanica prolungata oltre ad altre cure generali di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri miorilassanti ad azione periferica.

Codice ATC M03A X01

La tossina botulinica di tipo A blocca il rilascio periferico dell'acetilcolina a livello delle terminazioni nervose colinergiche presinaptiche interrompendo la liberazione di SNAP-25, una proteina che integra il successo della raccolta e del rilascio di acetilcolina dalle vescicole situate nelle terminazioni nervose.

Dopo l'iniezione si realizza un iniziale rapido legame a elevata affinità della tossina a specifici recettori sulla superficie della cellula. Questo è seguito dal trasferimento della tossina attraverso la membrana plasmatica per endocitosi mediata da recettori. Infine, la tossina viene rilasciata nel citosol.

Quest'ultimo processo è accompagnato da una progressiva inibizione del rilascio di acetilcolina, e si manifestano i segni clinici entro 2-3 giorni con un effetto massimo osservabile entro 5-6 settimane dopo l'iniezione.

Il recupero, dopo inoculo intramuscolare, avviene normalmente entro 12 settimane dopo l'iniezione in quanto le terminazioni nervose si rigenerano e si ricollegano con le placche terminali. Dopo inoculo intradermico, dove l'obiettivo sono le ghiandole sudoripare esocrine, l'effetto durava una media di 7,5 mesi dopo il primo inoculo in pazienti trattati con 50 Unità per ascella. Comunque, nel 27,5% dei pazienti la durata dell'effetto era di 1 anno o più. Il ripristino delle terminazioni nervose simpatiche delle ghiandole sudoripare dopo inoculo intradermico con BOTOX non è stato studiato.

BOTOX, a seguito di iniezione intradetrusoriale, ha effetti sulle vie efferenti dell'attività detrusoriale stessa tramite l'inibizione del rilascio di acetilcolina. Inoltre BOTOX può inibire il rilascio di neurotrasmettitori afferenti e le vie della sensibilità.

STUDI CLINICI

Iperidrosi primaria delle ascelle

È stato condotto uno studio clinico multicentrico in doppio cieco in pazienti che presentavano persistente iperidrosi primaria ascellare bilaterale, stabilita al basale, per misurazione gravimetrica, pari ad almeno 50 mg di sudore spontaneo prodotto da ciascuna ascella per più di 5 minuti a temperatura ambiente, a riposo. Trecentoventi pazienti sono stati randomizzati a ricevere 50 Unità di BOTOX (N=242) o placebo (N=78). I pazienti responders erano definiti come soggetti che mostravano una riduzione, rispetto al basale, di almeno il 50% della sudorazione ascellare.

All'endpoint primario, 4 settimane post-inoculo, la percentuale di risposta nel gruppo dei pazienti trattati con BOTOX è stata del 93,8%, confrontata al 35,9% dei pazienti trattati con placebo (p

L'incidenza dei pazienti responders tra quelli trattati con BOTOX ha continuato ad essere significativamente più alta (p

In uno studio clinico di proseguimento in aperto sono stati arruolati 207 pazienti idonei che hanno ricevuto fino a 3 trattamenti di BOTOX. In particolare, 174 pazienti completavano l'intera durata di 16 mesi dei 2 studi combinati (4 mesi di studio in doppio cieco e proseguimento di 12 mesi di studio in aperto). L'incidenza della risposta clinica alla 16° settimana dopo il primo (n=287), secondo (n=123) e terzo (n=30) trattamento risultava essere rispettivamente di 85,0%, 86,2% e 80%. La durata media dell'effetto basata sullo studio combinato di proseguimento a dose singola e sullo studio in aperto, era di 7,5 mesi dal primo trattamento; inoltre, nel 27,5% dei pazienti la durata dell'effetto perdurava per 1 anno o più.

Ci sono limitate esperienze di studi clinici sull'uso del BOTOX nell'iperidrosi ascellare in bambini tra i 12 e 18 anni di età.

Uno studio di sicurezza in singolo, della durata di un anno, non controllato, con dose ripetuta è stato condotto negli Stati Uniti in pazienti pediatrici di età tra i 12 e i 17 anni (N=144) con grave iperidrosi primaria delle ascelle. I pazienti erano principalmente di sesso femminile (86,1%) e Caucasici (82,6%). I pazienti sono stati trattati con una dose di 50 U per ascella per un totale di 100 U per paziente per trattamento. Comunque, non sono stati condotti studi sul dosaggio negli adolescenti e, pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni sulla posologia. L'efficacia e la sicurezza del BOTOX in questo gruppo di pazienti non sono state stabilite in maniera definitiva.

Incontinenza urinaria dovuta a iperattività detrusoriale neurogena

Sono stati condotti due studi clinici di Fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, su pazienti affetti da incontinenza urinaria da iperattività neurogena del detrusore, in grado di eseguire minzione spontanea o che utilizzavano un catetere. È stato arruolato un totale di 691 pazienti con lesione del midollo spinale o affetti da sclerosi multipla, non adeguatamente gestiti con almeno un agente anticolinergico. Questi pazienti sono stati randomizzati a ricevere 200 unità di BOTOX (n = 227), 300 unità di BOTOX (n = 223) o placebo (n = 241).

In entrambi gli studi di Fase III sono stati osservati significativi miglioramenti a favore di BOTOX (200 unità e 300 unità) rispetto al placebo nella variabile di efficacia primaria di variazione dal basale nella frequenza settimanale di episodi di incontinenza al momento della rilevazione dell'efficacia primaria alla settimana 6, compresa la percentuale di pazienti senza episodi di incontinenza. Sono stati osservati miglioramenti significativi nei parametri urodinamici, compresi aumento della capacità cistometrica massima e riduzioni della pressione di picco sul muscolo detrusore durante la prima contrazione detrusoriale involontaria. Sono stati inoltre osservati miglioramenti significativi, rispetto al placebo, nei punteggi riferiti dai pazienti della qualità di vita correlata alla salute e specifica per l'incontinenza misurati dal questionario I-QOL (Incontinence Quality of Life) (compresi il comportamento limitante di evitamento, l'impatto psicosociale e l'imbarazzo sociale). Non è stato dimostrato alcun ulteriore beneficio con 300 unità di BOTOX rispetto a 200 unità e un profilo di sicurezza più favorevole è stato osservato con 200 unità di BOTOX.

Di seguito sono riportati i risultati degli studi pivotal con dati riassuntivi:

Endpoint primari e secondari al basale e variazione dal basale in studi pivotal con dati aggregati:

	BOTOX 200 unità (N = 227)	Placebo (N = 241)	Valori p
Frequenza settimanale di incontinenza urinaria*
Valore basale medio	32,4	31,5
Variazione media alla Settimana 2	-17,7	-9,0	p
Variazione media alla Settimana 6a	-21,3	-10,5	p
Variazione media alla Settimana 12	-20,6	-9,9	p
Capacità cistometrica massima (ml)
Valore basale medio	250,2	253,5
Variazione media alla Settimana 6b	+153,6	+11,9	p
Pressione massima sul muscolo detrusore
durante la 1a contrazione involontaria	51,5	47,3
detrusoriale (cmH20)	-32,4	+1,1	p
Punteggio totale della qualità di vita specifica
per incontinenzac,d	35,37	35,32
Valore basale medio	+25,89	+11, 15	p
Variazione media alla Settimana 6b	+28,89	+8,86	p
* La percentuale di pazienti senza manifestazioni di incontinenza durante la settimana 6 è stata del 37% per il gruppo trattato con 200 unità di BOTOX e del 9% per il placebo. Le percentuali che hanno ottenuto una riduzione degli episodi di incontinenza di almeno il 75% rispetto al basale sono state rispettivamente del 63% e del 24%. Le percentuali che hanno ottenuto una riduzione di almeno il 50% rispetto al basale sono state rispettivamente del 76% e del 39%.
a Endpoint primario
b Endpoint secondario
c La scala del punteggio totale dell'I-QOL (Incontinence Quality of Life) varia da 0 (problema estremo) a 100 (nessun problema).
d Negli studi pivotal, la minima differenza importante (MID) prespecificata per il punteggio I-QOL totale è stata di 8 punti in base alle stime MID di 4-11 punti riferite nei pazienti con iperattività detrusoriale neurogena.

La durata mediana di risposta nei due studi pivotal, in base alla richiesta di ri-trattamento, è stata 256- 295 giorni (36-42 settimane) per il gruppo trattato con 200 unità di dosaggio, rispetto a 92 giorni (13 settimane) con placebo.

Per tutti gli endpoints di efficacia, i pazienti hanno avuto risposte coerenti con il ri-trattamento.

Negli studi pivotal, nessuno dei 475 pazienti affetti da iperattività neurogena del detrusore, nei campioni analizzati, ha sviluppato anticorpi neutralizzanti.

Emicrania cronica

Il BOTOX blocca il rilascio dei neurotrasmettitori associati alla patogenesi del dolore. Il meccanismo d'azione del BOTOX nel sollievo sintomatico nell'emicrania cronica non è stato del tutto chiarito.

Studi farmacodinamici clinici e preclinici suggeriscono che il BOTOX sopprime la sensibilizzazione periferica, inibendo pertanto probabilmente anche la sensibilizzazione centrale.

Nella tabella seguente sono illustrati i risultati principali ottenuti dall'analisi aggregata di efficacia dopo due trattamenti con BOTOX somministrati a intervalli di 12 settimane in due studi clinici di Fase III nei pazienti con emicrania cronica, che durante il periodo basale di 28 giorni hanno manifestato almeno 4 episodi e hanno sofferto di cefalea per ≥ 15 giorni (con almeno 4 ore di cefalea continua), con almeno il 50% di giorni con cefalea sia per emicrania sia per probabile emicrania.

Variazione media dal basale alla Settimana 24	BOTOX N = 688	Placebo N = 696	Valore p
Frequenza di giorni con cefalea	-8,4	-6,6	p
Frequenza di giorni con cefalea moderata/grave	-7,7	-5,8	p
Frequenza di giorni con emicrania/probabile emicrania	-8,2	-6,2	p
% di pazienti con il 50% di riduzione di giorni con cefalea	47%	35%	p
Totale delle ore cumulative del disturbo nei iorni con cefalea	-120	-80	p
Frequenza di episodi cefalici	-5,2	-4,9	p=0,009
Punteggi totali del test HIT-6 (Headache Impact Test)	-4,8	-2,4	p

Sebbene gli studi non abbiano avuto la significatività sufficiente per dimostrare differenze nei sottogruppi, l'effetto del trattamento è apparso inferiore nel gruppo di pazienti maschi (N = 188) e non caucasici (N = 137) rispetto all'intera popolazione dello studio.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche generali del principio attivo

Studi di distribuzione eseguiti in ratti hanno indicato una lenta diffusione muscolare del complesso della neurotossina 125I-botulinica di tipo A nel muscolo gastrocnemio dopo l'iniezione, seguita da un rapido metabolismo sistemico e eliminazione nell'urina. La quantità di materiale radiomarcato nel muscolo diminuiva con un'emivita di circa 10 ore. Nel sito d'inoculo la radioattività era legata a molecole proteiche di grandi dimensioni, mentre nel plasma essa era legata a molecole di dimensioni piccole, a suggerimento di un rapido metabolismo sistemico del substrato. Entro 24 ore dalla somministrazione, il 60% della radioattività veniva eliminata nelle urine. Probabilmente la tossina viene metabolizzata dalle proteasi e le componenti molecolari vengono riciclate mediante le normali vie metaboliche.

A causa della natura del prodotto, non sono stati eseguiti i classici studi sull'assorbimento, la distribuzione, la biotrasformazione e l'eliminazione del principio attivo.

Caratteristiche nei pazienti

Si ritiene che dosi terapeutiche di BOTOX provochino una scarsa distribuzione sistemica. Studi clinici eseguiti con tecniche elettromiografiche a fibra singola hanno dimostrato l'aumento di attività elettrofisiologica neuromuscolare in muscoli distanti dal sito d'iniezione, non accompagnato da alcun segno o sintomo clinico.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi sulla riproduzione

Sottoponendo topi, ratti e coniglie gravide a iniezioni intramuscolari di BOTOX nel periodo dell'organogenesi, il Livello di Nessun Effetto Avverso Osservabile (NOAEL) sullo sviluppo era di 4, di 1 e di 0,125 Unità/Kg, rispettivamente. Dosi più alte erano associate con la riduzione del peso corporeo fetale e/o ritardata ossificazione e nei conigli venivano osservati aborti.

Fertilità e riproduzione

Sottoponendo ratti maschio e femmina a iniezioni intramuscolari di BOTOX, il NOEL riproduttivo era di 4 e di 8 Unità/Kg, rispettivamente. Dosi più alte erano associate con riduzioni di fertilità dosedipendente.

Verificata l'avvenuta fecondazione, non ci sono stati effetti avversi sul numero o sulla vitalità degli embrioni desiderati o concepiti da ratti maschi e femmine trattati.

Altri studi

Oltre agli studi di tossicologia per la riproduzione, sono stati eseguiti i seguenti studi pre-clinici di sicurezza per BOTOX: tossicità acuta, tossicità dopo somministrazione ripetuta, tolleranza locale, mutagenicità, antigenicità, compatibilità col sangue umano. Tali studi non hanno evidenziato rischi particolari per la specie umana ai livelli di dosi clinicamente rilevanti. La dose massima raccomandata relativa ad una sessione di trattamento è 300 Unità (corrispondente a 6 Unità/Kg in una persona di 50 Kg). La DL50 intramuscolare pubblicata, nelle scimmie giovani è 39 Unità/Kg.

Nessuna tossicità sistemica è stata osservata a seguito di una singola iniezione intradetrusoriale di uretra prostatica e nel retto prossimale, nella vescicola seminale e nella parete vescicale urinaria o nell'utero di scimmie (~3 unità/kg) senza effetti avversi. In uno studio di 9 mesi con dosi ripetute iniettate nel muscolo detrusore (4 iniezioni), è stata osservata ptosi con 24 unità/kg e mortalità a dosi ≥24 unità/kg. Degenerazione/rigenerazione delle fibre muscolari è stata osservata nei muscoli scheletrici di animali a cui era stata somministrata una dose di almeno 24 unità/kg. Queste alterazioni miopatiche sono state considerate effetti secondari dell'esposizione sistemica. Inoltre la degenerazione delle fibre muscolari è stata osservata in un animale sottoposto a un dosaggio di 12 unità/kg. La lesione in questo animale era di gravità minima ed è stata considerata non associata ad alcuna manifestazione clinica. Non è stato possibile determinare con certezza se fosse correlata al trattamento con BOTOX. La dose di 12 unità/kg corrisponde a un'esposizione al BOTOX 3 volte maggiore rispetto alla dose clinica raccomandata di 200 unità per incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del muscolo detrusore (in una persona di 50 kg).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Albumina umana

Sodio cloruro

06.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

Studi microbiologici e di potenza hanno dimostrato che il prodotto può essere conservato fino a 5 giorni a 2°-8°C dopo la ricostituzione.

I tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e non devono essere superiori alle 24 ore a 2°C - 8°C.

Dopo ricostituzione nel flaconcino, è stata dimostrata la stabilità del prodotto per 24 ore a 2°C - 8°C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C), o in congelatore (a -5°C o inferiore).

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Flaconcino di vetro incolore di Tipo I, capacità nominale di 10 ml, dotato di un tappino in gomma di clorobutile e sigillo di alluminio a prova di manomissione.

Le confezioni possono essere da 1, 2, 3, 6 o 10 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

È buona pratica effettuare la ricostituzione del flaconcino e la preparazione della siringa sopra della carta assorbente plastificata, in modo da raccogliere eventuale prodotto versato.

BOTOX deve essere ricostituito solo con soluzione sterile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile. La quantità appropriata di diluente deve essere prelevata con una siringa (vedere paragrafo 4.2 per le istruzioni di diluizione per l'incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del muscolo detrusore).

Tabella di diluizione per la confezione da BOTOX 100 Unità Allergan per tutte le altre indicazioni:

	Flaconcino da 100 Unità Allergan
Dose risultante (unità per 0,1 ml)	Quantità di diluente aggiunto ad un flaconcino da 100 unità (soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile)
20 Unità	0,5 ml
10 Unità	1 ml
5 Unità	2 ml
2,5 Unità	4 ml
1,25 Unità	8 ml

Se durante lo stesso trattamento vengono utilizzate confezioni con dosaggi differenti di BOTOX, prestare particolare attenzione ad utilizzare la giusta quantità di diluente per ricostituire lo specifico numero di unità per 0,1 ml. La quantità di diluente varia tra BOTOX 100 Unità Allergan e BOTOX 200 Unità Allergan. Ogni siringa deve essere appropriatamente etichettata.

Poiché BOTOX viene denaturato da effervescenza o da agitazioni vigorose, il diluente deve essere iniettato lentamente dentro il flaconcino. Il flaconcino deve essere eliminato se la forza del suo vuoto non è tale da attirare il diluente dentro il flaconcino stesso. Il BOTOX ricostituito deve essere una soluzione limpida incolore o di colore giallo chiaro, senza particelle. La soluzione ricostituita deve essere visualmente controllata prima dell'uso per la limpidezza e l'assenza di particelle. Una volta ricostituito nel flaconcino, BOTOX può essere conservato in frigorifero (2°-8°C) fino a 24 ore prima dell'uso. La data e l'ora della ricostituzione devono essere riportate nell'apposito spazio sull'etichetta.

Quando si diluisce ulteriormente il BOTOX per l'incontinenza urinaria in una siringa, è necessario utilizzarlo immediatamente. Questo prodotto è solo per uso singolo ed eventuale soluzione residua non utilizzata deve essere scartata.

Per sicurezza, i flaconcini non utilizzati devono essere ricostituiti con una modesta quantità di acqua e quindi passati in autoclave. Eventuali flaconcini non utilizzati, siringhe, e materiale versato devono essere autoclavati, oppure eventuale BOTOX residuo deve essere reso inattivo con l'uso di una soluzione di ipoclorito di sodio (0,5%) per 5 minuti.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Allergan Pharmaceuticals Ireland

Castlebar Road

Westport

County Mayo

Irlanda

Rappresentante per la vendita in Italia

Allergan SpA, Via Salvatore Quasimodo n° 134/138, Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 034883013/M "100 Unità Allergan polvere per soluzione iniettabile" 1 flaconcino contiene 100 Unità Allergan

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Prima autorizzazione: 4 Agosto 2000

Rinnovo: 28 Febbraio 2009

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Determinazione AIFA del 23 gennaio 2013

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ