Bifril - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Bifril? A cosa serve?

BIFRIL contiene 7,5 mg, 15mg, 30 mg, 60 mg di zofenopril calcio che appartiene a un gruppo di medicinali che abbassano la pressione arteriosa, chiamati inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE).

BIFRIL viene impiegato per trattare le seguenti condizioni:

• pressione arteriosa alta (ipertensione);
• attacco cardiaco (infarto acuto del miocardio) in persone che possono mostrare o meno segni e sintomi di scompenso cardiaco e che non hanno ricevuto un trattamento per disciogliere i coaguli del sangue (terapia trombolitica).

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Bifril

Non prenda BIFRIL se:

• è allergico (ipersensibile) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di BIFRIL (vedere Sezione - "Cosa contiene BIFRIL"').
• ha avuto precedenti reazioni allergiche ad un altro ACE-inibitore, come captopril o enalapril.
• ha avuto precedenti episodi gravi di gonfiore e di prurito al volto, al naso e alla gola (edema angioneurotico) associato con una precedente terapia a base di ACE-inibitori o se soffre di edema angioneurotico ereditario/idiopatico (rapido gonfiore della cute, dei tessuti, del tratto digestivo e di altri organi).
• soffre di problemi gravi al fegato.
• soffre di restringimento delle arterie dei reni.
• è oltre il terzo mese di gravidanza (è meglio evitare l'assunzione di BIFRIL anche nei primi stadi di gravidanza - vedere Sezione: Gravidanza).
• è una donna in età fertile, a meno che non stia usando metodi contraccettivi efficaci.
• soffre di diabete o la sua funzione renale è compromessa ed è in trattamento con un medicinale che abbassa la pressione del sangue, contenente aliskiren.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Bifril

Si rivolga al medico prima di assumere BIFRIL se:

• ha la pressione del sangue alta e problemi al fegato e ai reni;
• ha la pressione del sangue alta a causa di un problema renale o del restringimento dell'arteria renale (ipertensione nefrovascolare);
• ha recentemente subito un trapianto di reni;
• è in dialisi;
• è in terapia con LDL-aferesi (una procedura simile alla dialisi renale che libera il suo sangue dal colesterolo dannoso);
• ha livelli anormalmente alti dell'ormone aldosterone nel sangue (iperaldosteronismo primario);
• ha un restringimento della valvola cardiaca (stenosi aortica) o un ispessimento delle pareti cardiache (cardiomiopatia ipertrofica);
• soffre o ha sofferto di psoriasi (malattia cutanea caratterizzata da chiazze squamose di colore rosa);
• sta ricevendo un trattamento di desensibilizzazione ("iniezioni per l'allergia") per delle punture di insetti;
• se sta assumendo uno dei seguenti medicinali usati per trattare la pressione alta del sangue:
• un "antagonista del recettore dell'angiotensina II" (AIIRA) (anche noti come sartani - per esempio valsartan, telmisartan, irbesartan), in particolare se soffre di problemi renali correlati al diabete;
• aliskiren.

Il medico può controllare la sua funzionalità renale, la pressione del sangue e la quantità di elettroliti (ad esempio il potassio) nel sangue a intervalli regolari.

Vedere anche quanto riportato nella voce "Non prenda Bifril".

Con l'assunzione di BIFRIL la pressione del sangue può scendere a livelli troppo bassi specialmente dopo aver assunto la prima dose (è più probabile che si verifichi questa condizione se sta assumendo contemporaneamente dei diuretici, se è disidratato, o se segue una dieta a basso contenuto di sale).Se ciò avviene, informi il suo medico immediatamente e si distenda sulla schiena.

Se si deve sottoporre ad un intervento chirurgico, informi l'anestesista che sta assumendo BIFRIL prima di ricevere l'anestesia. Questo sarà di aiuto all'anestesista nel controllare la sua pressione del sangue e la frequenza cardiaca durante la procedura.

Inoltre, se soffre di attacchi cardiaci (infarto acuto del miocardio) e se:

• ha una pressione del sangue bassa (<100mmHg) o è in stato di shock circolatorio (risultante dal suo problema cardiaco)
• BIFRIL non è il farmaco raccomandato per lei;
• ha più di 75 anni
• BIFRIL dovrebbe essere utilizzato con particolare attenzione.

Deve informare il medico se pensa di essere (o se potrebbe essere) in gravidanza. Non è raccomandato l'uso di BIFRIL nei primi stadi della gravidanza e non deve essere assunto se lei è oltre il terzo mese di gravidanza, in quanto il farmaco potrebbe causare seri danni al bambino se usato a questo stadio (vedere sezione " Gravidanza").

Bambini ed adolescenti

Non somministrare questo medicinale a bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età in quanto non ne è stata stabilita la sicurezza

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Bifril

Informi il medico se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

In particolare informi il medico se sta assumendo:

• farmaci che aumentano i livelli di potassio nel sangue (diuretici risparmiatori di potassio, come spironolattone, triamterene, amiloride o supplementi di potassio), sostitutivi salini contenenti potassio;
• itio (usato per trattare disturbi dell'umore);
• anestetici;
• farmaci narcotici (come la morfina);
• farmaci antipsicotici (usati per il trattamento della schizofrenia e malattie simili);
• antidepressivi o triciclici, ad es. amitriptilina e clomipramina;
• altri medicinali per la pressione alta e vasodilatatori (inclusi beta-bloccanti, alfabloccanti e diuretici come idroclorotiazide, furosemide, torasemide); Il medico potrebbe ritenere necessario modificare la dose e/o prendere altre precauzioni: Se sta assumendo un antagonista del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) o aliskiren (vedere anche quanto riportato alla voce "Non prenda Bifril" e "Avvertenze e precauzioni");
• nitroglicerina e altri nitrati utilizzati per il dolore toracico (angina);
• antiacidi incluso la cimetidina (usata per trattare bruciori di stomaco e ulcere dello stomaco);
• ciclosporina (utilizzata dopo il trapianto di organi) e altri farmaci immunosoppressori (farmaci che sopprimono le difese dell'organismo);
• allopurinolo (usato per trattare la gotta);
• insulina e altri farmaci antidiabetici orali;
• agenti citostatici (usati per trattare il cancro o malattie a carico del sistema immunitario);
• corticosteroidi (potenti farmaci antinfiammatori);
• procainammide (usata per controllare il battito cardiaco irregolare);
• farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, quali aspirina o ibuprofene);
• farmaci simpaticomimetici (farmaci che agiscono sul sistema nervoso, inclusi alcuni farmaci utilizzati per trattare l'asma o la febbre da fieno e ammine pressorie come l'adrenalina).

BIFRIL con cibo, bevande e alcool

BIFRIL può essere assunto sia con il cibo che a stomaco vuoto, ma è preferibile assumere la compressa con acqua. L'alcool aumenta l'effetto ipotensivo di BIFRIL (abbassando la pressione arteriosa); consulti il medico per ulteriori informazioni sul consumo di alcool mentre state assumendo questo farmaco.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicinale. Solitamente il medico le consiglierà di interrompere l'assunzione di BIFRIL prima che lei intraprenda una gravidanza o non appena lei sarà a conoscenza di essere in gravidanza e le consiglierà di assumere un altro farmaco in sostituzione di BIFRIL. BIFRIL non è raccomandato all'inizio della gravidanza e non deve essere assunto dopo il terzo mese di gravidanza, in quanto il farmaco può causare seri danni al bambino se preso dopo il terzo mese di gravidanza.

Allattamento

Se sta allattando con latte materno o se sta per iniziare l'allattamento al seno chieda consiglio al medico prima di prendere questo medicinale. BIFRIL non è raccomandato durante l'allattamento e il medico può scegliere un altro medicinale idoneo per lei se desidera continuare ad allattare e in particolare se sta allattando un bambino nato prematuro.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Questo farmaco può causare capogiro o stanchezza. Se ciò accade, non guidi o usi macchinari fino alla scomparsa dei sintomi

BIFRIL contiene lattosio

Questo prodotto contiene lattosio. Se lei sa di avere un'intolleranza ad alcuni zuccheri, contatti il medico prima di assumere questo medicinale.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Bifril: Posologia

Prenda sempre BIFRIL seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi, consulti il medico. BIFRIL può essere assunto con cibo o a stomaco vuoto. È preferibile assumere la compressa con acqua.

Trattamento della pressione alta (ipertensione)

La dose normale iniziale di BIFRIL è 15mg una volta al giorno. Il medico aggiusterà gradualmente la dose (normalmente a intervalli di quattro settimane) per trovare la dose migliore per lei. Gli effetti antipertensivi a lungo termine si ottengono normalmente con una dose di 30mg di BIFRIL assunta una volta al giorno. La dose massima è di 60 mg al giorno, che possono essere assunti come una dose singola o in due dosi separate

Se è disidratato, ha una carenza di sali o sta assumendo diuretici, può essere necessario iniziare il trattamento con 7,5 mg di BIFRIL.

Problemi epatici o renali

Se ha una compromissione epatica da lieve a moderata o una compromissione renale da moderata a grave, il medico inizierà il trattamento con metà della dose terapeutica normale di BIFRIL (15 mg). Se è in dialisi è necessario iniziare il trattamento con un quarto della dose terapeutica normale (7,5 mg).

Attacco cardiaco (infarto acuto del miocardio)

Il trattamento con BIFRIL deve iniziare entro le prime 24 ore dall'insorgenza dei sintomi. Prenda le compresse di BIFRIL due volte al giorno, la mattina e la sera nel modo seguente:

• 7,5mg due volte al giorno, nel primo e secondo giorno del trattamento;
• 15mg due volte al giorno, nel terzo e quarto giorno del trattamento;
• dal quinto giorno in poi, la dose deve essere aumentata a 30mg due volte al giorno;
• il medico potrà aggiustare la dose o la dose massima che riceve, sulla base delle misurazioni della pressione sanguigna;
• il trattamento verrà poi proseguito per sei settimane o più se i sintomi di scompenso cardiaco persistono.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Bifril

Se prende più BIFRIL di quanto deve

Se accidentalmente assume più compresse di quanto dovrebbe, contatti immediatamente il medico o il più vicino reparto di pronto soccorso (porti con se le compresse rimanenti, la scatola o questo foglietto illustrativo se le è possibile). I sintomi e i segni più frequenti di un sovradosaggio sono pressione bassa con svenimento (ipotensione), frequenza cardiaca molto ridotta (bradicardia), alterazione degli esami del sangue (elettroliti) e disfunzione renale.

Se dimentica di assumere BIFRIL

Se dimentica di prendere una dose, prenda la normale dose il giorno successivo. Tuttavia, se il ritardo è molto lungo (ad es. di molte ore) per cui il momento di assumere la dose successiva è molto vicino, salti la dose dimenticata e assuma direttamente la successiva all'orario previsto. Non prenda una dose doppia per compensare la compressa dimenticata.

Se interrompe il trattamento con BIFRIL

Consulti sempre il medico prima di interrompere il trattamento con BIFRIL, sia che lo stia prendendo per una alta pressione del sangue, sia in seguito ad un attacco cardiaco.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di BIFRIL, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Bifril

Come tutti i medicinali BIFRIL può causare effetti indesiderati sebbene non tutti li manifestino. La maggior parte degli effetti indesiderati associati agli ACE-inibitori sono reversibili e scompaiono al termine del trattamento.

Effetti indesiderati comuni (riscontrati in meno di una persona ogni 10 trattate):

• stanchezza
• nausea e/o vomito
• capogiro
• cefalea
• tosse.

Effetti indesiderati meno comuni (riscontrati in meno di una persona ogni 100 trattate):

• debolezza generale
• crampi muscolari
• eruzione cutanea

Effetti indesiderati rari (riscontrati in meno di una persona ogni 1000 trattate):

• rapido gonfiore e prurito particolarmente al volto, alla bocca e alla gola con possibile difficoltà respiratoria.

In aggiunta agli effetti collaterali riportati per BIFRIL, i seguenti effetti sono stati generalmente riferiti per gli ACE-inibitori:

• grave abbassamento della pressione del sangue all'inizio del trattamento o con l'aumento della dose con capogiro, offuscamento della vista, svenimento (sincope);
• frequenza cardiaca aumentata o irregolare, palpitazioni e dolore toracico (attacco cardiaco o angina pectoris);
• perdita di coscienza, capogiro improvviso, improvviso offuscamento della vista, debolezza e/o perdita della sensazione del tatto in un lato del corpo (attacco ischemico transitorio o ictus);
• edema periferico (arti gonfi per accumulo di liquidi), pressione sanguigna bassa in posizione eretta, dolore toracico, dolori muscolari e/o crampi;
• ridotta funzione renale, cambiamenti nella quantità di urina giornaliera, presenza di proteine nell'urina (proteinuria), impotenza;
• dolore addominale, diarrea, costipazione, bocca secca;
• eazioni allergiche quali eruzione cutanea, orticaria, prurito, esfoliazione della cute, arrossamento, rilassamento cutaneo e formazione di vesciche sulla cute (necrolisi epidermica tossica), peggioramento della psoriasi (una malattia cutanea caratterizzata da aree squamose di colore rosa), perdita dei capelli (alopecia);
• aumento della sudorazione e vampate;
• alterazioni dell'umore, depressione, disturbi del sonno, sensazioni cutanee alterate quali bruciori, pizzicore, o formicolio (parestesia), disturbi dell'equilibrio, confusione, ronzio nelle orecchie (tinnito), disturbi del gusto, offuscamento della vista;
• difficoltà respiratorie, restringimento delle vie respiratorie del polmone (broncospasmo), sinusite, naso chiuso (rinite), infiammazione della lingua (glossite), bronchite;
• ingiallimento della cute (ittero), infiammazione del fegato o del pancreas (epatite, pancreatite), ostruzione dell'intestino tenue (ileo);
• alterazioni nelle analisi del sangue quali il conteggio dei globuli rossi, dei globuli bianchi o delle piastrine o una riduzione di tutte le cellule del sangue (pancitopenia).

Contatti il medico se si accorge di sviluppare facilmente lividi o se sviluppa un'inspiegabile mal di gola o febbre;

• aumento dei livelli sanguigni degli enzimi del fegato (transaminasi) e della bilirubina, aumento dei livelli di urea e di creatinina nel sangue;
• anemia dovuta alla rottura dei globuli rossi (anemia emolitica) che può avvenire se soffrite di carenza di G6PD (glucosio-6fosfato deidrogenasi);
• Ipoglicemia.

Segnalazione di effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato , compresi quelli non elencati in questo foglio si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Non prenda BIFRIL oltre la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sul blister dopo "Scad."

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Cosa contiene BIFRIL

Il principio attivo è lo zofenopril calcio 7,5mg, 15mg, 30mg, 60mg.

Gli altri componenti sono: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, silice colloidale anidra, ipromellosa, titanio diossido (E 171), macrogol 400 e macrogol 6000 (vedere paragrafo " BIFRIL contiene lattosio").

Descrizione dell'aspetto di BIFRIL e contenuto della confezione

BIFRIL 7,5 è disponibile sotto forma di compresse rivestite con film bianche rotonde con facce convesse in confezioni da 12, 14, 15, 28, 30, 48, 50, 56, 90 o 100 ed in confezioni da 50 e 56 in blister divisibile per dose unitaria.

BIFRIL 15 è disponibile sotto forma di compresse rivestite con film bianche oblunghe in confezioni da 12, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 o 100 ed in confezioni da 50 e 56 in blister divisibile per dose unitaria.

BIFRIL 30 è disponibile sotto forma di compresse rivestite con film bianche oblunghe in confezioni da 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 o 100 e in confezioni da 50 e 56 in blister divisibile per dose unitaria.

BIFRIL 60 è disponibile sotto forma di compresse rivestite con film bianche oblunghe in confezioni da 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 o 100 ed in confezioni da 50 e 56 in blister divisibile per dose unitaria.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ulteriori informazioni su Bifril sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

BIFRIL COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film di BIFRIL 7,5 mg contiene 7,5 mg di zofenopril calcio equivalenti a 7,2 mg di zofenopril.

Ogni compressa rivestita con film di BIFRIL 15 mg contiene 15 mg di zofenopril calcio equivalenti a 14,3 mg di zofenopril.

Ogni compressa rivestita con film di BIFRIL 30 mg contiene 30 mg di zofenopril calcio equivalenti a 28,7 mg di zofenopril.

Ogni compressa rivestita con film di BIFRIL 60 mg contiene 60 mg di zofenopril calcio equivalenti a 57,3 mg di zofenopril calcio.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film di BIFRIL 7,5 mg contiene 17,35 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestita con film di BIFRIL 15 mg contiene 34,7 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestita con film di BIFRIL 30 mg contiene 69,4 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa rivestita con film di BIFRIL 60 mg contiene 138,8 mg di lattosio monoidrato

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film.

BIFRIL 7,5 mg:

Compresse rivestite con film rotonde di colore bianco a facce convesse.

BIFRIL 15 mg, 30 mg e 60 mg:

Compresse rivestite con film oblunghe di colore bianco con linea di frattura.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione

BIFRIL è indicato nel trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale da lieve a moderata.

Infarto miocardico acuto

BIFRIL è indicato nel trattamento, iniziato entro le prime 24 ore, di pazienti con infarto miocardico acuto, con o senza segni e sintomi di insufficienza cardiaca, emodinamicamente stabili, che non sono stati sottoposti a terapia con trombolitici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

BIFRIL può essere assunto prima, durante o dopo i pasti. La dose deve essere titolata in base alla risposta terapeutica del paziente.

Ipertensione:

La necessità di un aggiustamento della dose terapeutica viene determinata con la misurazione della pressione arteriosa immediatamente prima di una nuova somministrazione. La dose va aumentata a intervalli di quattro settimane.

Pazienti non ipovolemici e senza deplezione salina:

Il trattamento deve iniziare con 15 mg una volta al dì, aumentando la dose fino a raggiungere un controllo ottimale della pressione arteriosa.

La dose efficace solitamente è 30 mg una volta al giorno.

La dose massima è 60 mg al giorno da somministrare in una dose singola o in due dosi separate.

In caso di inadeguata risposta terapeutica possono essere aggiunti altri farmaci antiipertensivi, come i diuretici (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Pazienti con sospetta ipovolemia o deplezione salina:

Con la prima somministrazione del prodotto in pazienti ad alto rischio possono verificarsi episodi di ipotensione (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego").

L'inizio della terapia con ACE-inibitori richiede la correzione dell'ipovolemia e/o della deplezione salina, l'interruzione di una preesistente terapia diuretica per due o tre giorni prima dell'ACE-inibizione, e una dose iniziale di 15 mg al giorno. Nel caso non sia possibile quanto sopra, la dose deve essere di 7,5 mg al giorno.

I pazienti ad alto rischio di ipotensione grave acuta devono essere attentamente monitorati, preferibilmente in ospedale, dopo la somministrazione della prima dose, per tutto il periodo necessario al raggiungimento del massimo effetto terapeutico, e ogni volta che si aumenti la dose terapeutica degli ACE-inibitori e/o dei diuretici. Quanto precedentemente detto deve applicarsi anche a pazienti con angina pectoris o malattie cerebrovascolari per i quali una eccessiva ipotensione potrebbe causare un infarto miocardico o accidenti cerebrovascolari.

Posologia in pazienti con insufficienza renale e pazienti sottoposti a dialisi:

In pazienti ipertesi con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina >45 ml/min) può essere impiegato BIFRIL con la stessa dose e con lo stesso regime posologico di una volta al giorno, come per i pazienti con funzione renale normale. I pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina

La dose iniziale e il regime posologico di BIFRIL per i pazienti ipertesi sottoposti a dialisi deve essere un quarto rispetto a quanto indicato nei pazienti con funzione renale normale.

Recenti osservazioni cliniche hanno mostrato un'alta incidenza di reazioni simil-anafilattoidi in pazienti in trattamento con ACE-inibitori durante emodialisi eseguite con membrane ad alto flusso o durante LDL aferesi (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze e speciali precauzioni d'impiego").

Persone anziane (di età superiore ai 65 anni):

Non sono necessari aggiustamenti posologici nelle persone anziane con clearance normale della creatinina.

Nelle persone anziane con clearance ridotta della creatinina (inferiore a 45 ml/min), si raccomanda la somministrazione di metà della dose giornaliera.

La clearance della creatinina può essere calcolata a partire dalla creatinina sierica in base alla seguente formula:

Clearance creatinina (ml/min)=	(140 età) x peso (kg)
	Creatinina sierica (mg/dl) x 72

Tale formula fornisce la clearance della creatinina nell'uomo. Nella donna il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85.

Posologia in pazienti con insufficienza epatica:

Nei pazienti ipertesi affetti da insufficienza epatica da lieve a moderata, la dose iniziale di BIFRIL è la metà rispetto a quella prevista nei pazienti con funzione epatica normale.

BIFRIL è controindicato in pazienti ipertesi affetti da insufficienza epatica grave.

Popolazione pediatrica (di età inferiore ai 18 anni):

Non sono state stabilite efficacia e sicurezza di BIFRIL nei bambini. L'uso del farmaco pertanto non è raccomandato.

Infarto miocardico acuto

Il trattamento con BIFRIL deve essere iniziato entro 24 ore dopo l'insorgenza dei sintomi di infarto miocardico acuto e continuato per sei settimane.

La posologia è la seguente:

1° e 2° giorno: 7,5 mg ogni 12 ore

3° e 4° giorno: 15 mg ogni 12 ore

dal 5° giorno in poi: 30 mg ogni 12 ore.

In caso di bassa pressione sistolica (≤120 mmHg) all'inizio del trattamento o durante i primi tre giorni successivi all'infarto miocardico, la dose giornaliera non deve essere aumentata. In caso di ipotensione (≤100 mmHg) il trattamento può essere continuato con l'ultima dose tollerata. In caso di ipotensione grave (valori inferiori a 90 mmHg rilevati in due misurazioni consecutive a distanza di almeno un'ora l'una dall'altra) il trattamento con BIFRIL deve essere interrotto.

Dopo 6 settimane di trattamento i pazienti devono essere rivalutati e il trattamento deve essere sospeso nei casi in cui non vi siano più segni di disfunzione ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca. In presenza di tali sintomi, il trattamento può essere protratto a lungo termine.

Ai pazienti vanno anche somministrate, qualora appropriato, terapie standard, quali nitrati, aspirina o beta-bloccanti.

Posologia nelle persone anziane:

Nei pazienti con infarto miocardico di età superiore a 75 anni BIFRIL deve essere usato con cautela.

Posologia in pazienti con insufficienza renale e dializzati:

L'efficacia e la sicurezza di BIFRIL non sono state definite in pazienti con infarto miocardico affetti da insufficienza renale o che si sottopongono a dialisi. Pertanto BIFRIL non deve essere usato in tali pazienti.

Posologia in pazienti con insufficienza epatica

L'efficacia e la sicurezza di BIFRIL non sono state definite in pazienti con infarto miocardico affetti da insufficienza epatica. Pertanto non deve essere usato in questi pazienti.

04.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità verso zofenopril calcio, verso qualsiasi altro ACE-inibitore o verso qualsiasi eccipiente costituente il farmaco.

• Storia di edema angioneurotico associato a precedente terapia con ACE-inibitori.

• Edema angioneurotico ereditario/idiopatico.

• Insufficienza epatica grave.

• Secondo e terzo trimestre di Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

• In donne in età fertile a meno che non siano protette da una contraccezione efficace.

• Stenosi dell'arteria renale bilaterale o unilaterale nei casi di pazienti con rene singolo.

• L'uso concomitante di Bifril con medicinali contenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR 2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Ipotensione:

Come gli altri ACE-inibitori, BIFRIL può provocare un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa, specialmente dopo la somministrazione della prima dose, tuttavia sono rari i casi di ipotensione sintomatica nei pazienti ipertesi non complicati.

È più probabile che si verifichi in pazienti con ipovolemia e deplezione di elettroliti causate da trattamento con diuretici, regime dietetico iposodico, dialisi, diarrea o vomito, o in pazienti che sono affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

In pazienti con scompenso cardiaco con o senza insufficienza renale associata,è stata osservata ipotensione sintomatica. È più probabile che questa condizione si manifesti in pazienti con un grado più severo di scompenso cardiaco come conseguenza dell'uso di dosi elevate di diuretici dell'ansa, in pazienti con iponatriemia o funzione renale compromessa. In questi pazienti con elevato rischio di ipotensione sintomatica, il trattamento deve iniziare sotto stretta sorveglianza medica, preferibilmente in ospedale, a basse dosi e con un accurato aggiustamento della posologia.

Se possibile, l'assunzione di diuretici deve essere temporaneamente interrotta quando si inizia una terapia con BIFRIL. Queste considerazioni si applicano anche a quei pazienti affetti da angina pectoris o malattie cerebrovascolari nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa potrebbe causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

In caso di insorgenza di ipotensione, mettere il paziente in posizione supina. Se necessario, ripristinare la volemia mediante infusione endovenosa di una normale soluzione salina. L'insorgenza di ipotensione, dopo la dose iniziale, non esclude la possibilità di un successivo accurato aggiustamento della posologia del farmaco.

In alcuni pazienti affetti da scompenso cardiaco che hanno una pressione arteriosa normale o bassa, con la somministrazione di BIFRIL si può verificare un ulteriore abbassamento della pressione sistemica. Si tratta di un effetto atteso e non rappresenta normalmente motivo per l'interruzione del trattamento. Se l'ipotensione diventa sintomatica, può essere necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento con BIFRIL.

Ipotensione in infarto acuto del miocardio:

Il trattamento con BIFRIL non deve essere iniziato in pazienti con infarto miocardico acuto se esiste il rischio di una importante depressione emodinamica addizionale in seguito a trattamento con un vasodilatatore. Questi sono pazienti con una pressione sistolica shock cardiogeno. In pazienti con infarto miocardico acuto il trattamento con BIFRIL può causare ipotensione grave. Nel caso in cui l'ipotensione persista (pressione sistolica

Infarto miocardico in pazienti con insufficienza epatica:

L'efficacia e la sicurezza di BIFRIL non sono state definite in pazienti con infarto miocardico affetti da insufficienza epatica. Pertanto non deve essere usato in tali pazienti.

Persone anziane

Nei pazienti con infarto miocardico di età >75 anni BIFRIL deve essere usato con cautela.

Pazienti con ipertensione renovascolare:

Nei pazienti con ipertensione nefrovascolare e con preesistente stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria afferente a rene solitario è presente un aumentato rischio di grave ipotensione e insufficienza renale quando sono trattati con ACE-inibitori. Una concausa può essere il trattamento con diuretici. La perdita della funzione renale può verificarsi anche solo in presenza di lievi cambiamenti della creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale. Se ritenuto assolutamente necessario, il trattamento con BIFRIL deve iniziare in ospedale, sotto stretta sorveglianza medica, a basse dosi e con un accurato aggiustamento della posologia. Interrompere temporaneamente il trattamento con diuretici al momento dell' inizio della terapia con BIFRIL e monitorare con estrema attenzione la funzione renale durante le prime settimane di terapia.

Pazienti con insufficienza renale:

Usare BIFRIL con cautela in pazienti che presentano insufficienza renale poiché necessitano di riduzione della dose. Occorre effettuare un attento monitoraggio della funzione renale nel corso della terapia, come appropriato. È stata segnalata insufficienza renale in relazione alla somministrazione di ACE-inibitori principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o affetti da patologia renale, compresa la stenosi dell'arteria renale. In alcuni pazienti senza apparenti disturbi renali preesistenti, sono stati osservati aumenti della azotemia e della creatininemia, in particolare quando sottoposti a concomitante trattamento diuretico. In questi casi possono rendersi necessarie una riduzione della dose di ACE-inibitori e/o l'interruzione della somministrazione dei diuretici. Si consiglia un attento monitoraggio della funzione renale durante le prime settimane di terapia.

L'efficacia e la sicurezza di BIFRIL in pazienti con infarto miocardico affetti da insufficienza renale non sono state stabilite. Quindi, in presenza di insufficienza renale (creatinina nel siero ≥2,1 mg/dl e proteinuria ≥500 mg/giorno) e infarto miocardico, BIFRIL non deve essere usato.

Pazienti sottoposti a dialisi

I pazienti in dialisi trattati con ACE-inibitori, che utilizzano membrane ad alto flusso in poliacrilonitrile (ad es. AN 69), possono andare incontro a reazioni anafilattoidi come: edema facciale, vampate, ipotensione e dispnea entro pochi minuti dall'inizio dell'emodialisi. Si raccomanda di utilizzare membrane alternative o di utilizzare un altro tipo di farmaco antiipertensivo.

L'efficacia e la sicurezza di BIFRIL in pazienti con infarto miocardico che si sottopongono a emodialisi non sono state stabilite. Pertanto, non deve essere usato in tali pazienti.

Pazienti sottoposti ad LDL aferesi

In pazienti trattati con un ACE-inibitore sottoposti ad LDL aferesi con destrano solfato possono verificarsi reazioni anafilattoidi simili a quelle viste nei pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alto flusso (vedi sopra).

Si raccomanda di usare in questi pazienti un farmaco appartenente ad un'altra classe di antiipertensivi.

Reazioni anafilattiche durante desensibilizzazione o in caso di punture di insetti

Raramente i pazienti che ricevono ACE-inibitori hanno riportato, durante un trattamento di desensibilizzazione (ad es. veleno di imenotteri) o dopo punture di insetti, delle reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Negli stessi pazienti queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente gli ACE-inibitori, ma sono ricomparse in seguito a una nuova inavvertita somministrazione dello stesso medicinale. Pertanto, particolare cautela deve essere posta nei pazienti trattati con ACE-inibitori sottoposti a procedure di desensibilizzazione.

Trapianto renale

Non ci sono esperienze relative alla somministrazione di BIFRIL in pazienti sottoposti a recente trapianto renale.

Aldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antiipertensivi che agiscono attraverso un'inibizione del sistema renina-angiotensina. L'uso di questo prodotto non è quindi raccomandato.

Angioedema

In pazienti trattati con ACE-inibitori si è manifestato angioedema al viso, alle estremità, alle labbra, alle membrane mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. In rari casi comunque l'insorgenza di angioedema grave può verificarsi dopo trattamento a lungo termine con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina. In questi casi interrompere immediatamente il trattamento con ACE-inibitori e sostituire il trattamento con farmaci appartenenti ad un'altra classe.

L'angioedema che interessa la lingua, la glottide o la laringe può essere fatale. Attuare immediatamente una terapia di emergenza che includa, ma non necessariamente sia limitata a: una infusione di soluzione di adrenalina sub-cutanea 1:1000 (0,3-0,5 ml) o infusione di adrenalina per via endovenosa lenta 1 mg/ml (da diluire secondo indicazione), con stretto monitoraggio elettrocardiografico e della pressione arteriosa. Il paziente deve essere ospedalizzato e posto sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimesso solo dopo completa remissione dei sintomi presentatisi.

Anche nei casi in cui è presente unicamente gonfiore della lingua, senza distress respiratorio è necessaria l'osservazione del paziente, in quanto il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente.

Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina causano angioedema in percentuale maggiore nei pazienti di razza nera rispetto a quelli non di razza nera.

I pazienti con anamnesi di angioedema non legato a trattamento con ACE-inibitori possono essere a maggior rischio di angioedema, se ricevono un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3. Controindicazioni)

Tosse

Durante il trattamento con BIFRIL si può verificare l'insorgenza di una tosse secca e non produttiva che scompare con la sospensione del medicinale.

La tosse indotta da ACE-inibitori dovrebbe essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Insufficienza epatica

Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che si manifesta inizialmente con ittero colestatico e progredisce fino a una necrosi epatica fulminante e (qualche volta) a morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. In caso di comparsa di ittero o innalzamento degli enzimi epatici in pazienti che ricevono ACE-inibitori, il trattamento dovrebbe essere interrotto e dovrebbe essere eseguito un appropriato follow-up medico.

Iperkaliemia

L'iperkaliemia può presentarsi nel corso di trattamento con ACE-inibitori.

I pazienti a rischio per lo sviluppo di iperkaliemia comprendono quelli con insufficienza renale, diabete mellito, o pazienti in trattamento concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, o i pazienti che utilizzano altre sostanze attive associate ad un aumento dei livelli di potassio sierico (ad es. eparina). Nel caso sia ritenuto appropriato un uso concomitante dei sopra menzionati farmaci, effettuare un frequente controllo del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Interventi chirurgici/anestesia

In pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia, l'uso degli ACE-inibitori può provocare ipotensione se non addirittura shock ipotensivo, perché viene bloccata la formazione dell'angiotensina II in risposta all'aumento compensatorio della renina. Se non è possibile interrompere il trattamento con gli ACE-inibitori, monitorare attentamente la volemia.

Stenosi valvolare aortica e mitralica/cardiomiopatia ipertrofica

Gli ACE-inibitori devono essere usati con estrema cautela in pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione nel deflusso del ventricolo sinistro.

Neutropenia/agranulocitosi

Nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori sono state descritte neutropenia/ agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Il rischio di neutropenia sembra essere tipo- e dose-correlato e dipendente, inoltre, dallo stato clinico del paziente. Viene osservata raramente in pazienti che non presentano complicazioni ma può insorgere in pazienti con compromissione renale di ogni grado specialmente in associazione con collagenopatie vascolari (ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia) e terapia con farmaci immunosoppressivi, Trattamento con allopurinolo, procainammide o quando esiste una combinazione di questi fattori. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che in alcuni casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva.

Se BIFRIL viene utilizzato in questi pazienti, è opportuno eseguire una conta dei globuli bianchi e una conta differenziale prima di iniziare la terapia, ad intervalli di 2 settimane durante i primi tre mesi di terapia con zofenopril, e a seguire, periodicamente. Durante il trattamento istruire i pazienti a segnalare qualsiasi segno di infezione, (ad es. mal di gola, febbre) quando deve essere eseguita la conta differenziale. In caso di neutropenia diagnosticata (neutrofili inferiori a 1.000/mm³) o sospetta, sospendere l'assunzione di zofenopril e altri farmaci concomitanti (vedere paragrafo 4.5).

è reversibile con la sospensione dell'ACE-inibitore.

Psoriasi

Gli ACE-inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti con psoriasi.

Proteinuria

Proteinuria può verificarsi specialmente in pazienti con preesistenti alterazioni della funzione renale o a seguito di dosi relativamente elevate di ACE-inibitori. Nei pazienti con anamnesi di patologia renale eseguire una valutazione della proteinuria (striscia reattiva su un campione della prima urina del mattino) prima di iniziare il trattamento, e periodicamente in seguito.

Pazienti diabetici

Durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore, monitorare attentamente i livelli di glicemia nei pazienti diabetici in terapia con antidiabetici orali o con insulina (vedere paragrafo 4.5).

Litio

Generalmente l'associazione di litio e BIFRIL non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Razza

Zofenopril, come altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, può avere ridotta efficacia antiipertensiva in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non di razza nera. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono inoltre provocare un tasso superiore di angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti non di razza nera.

Gravidanza

Non iniziare la terapia con ACE-inibitori durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con un comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non si ritenga indispensabile il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Interrompere immediatamente il trattamento con ACE-inibitori quando viene diagnosticata una gravidanza e, se appropriato, iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.3 e 4.6).

Altro

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di lattasi o di malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Uso concomitante non raccomandato

Diuretici risparmiatori di potassio o supplementi di potassio. Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio come per es. lo spironolattone, il triamterene o l'amiloride, i supplementi di potassio, o i sostituti del sale a base di potassio possono provocare incrementi significativi della potassiemia. Usarli con cautela e con frequenti controlli della potassiemia e dell'ECG, (vedere paragrafo 4.4) nel caso essi siano indicati a causa di ipokaliemia accertata.

ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren:

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Uso concomitante che richiede cautela

Diuretici (tiazidici o diuretici dell'ansa)

Un precedente trattamento con diuretici a dosi elevate può causare una perdita di volume e il rischio di ipotensione all'inizio della terapia con Zofenopril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti con la sospensione del diuretico, aumentando la volemia, con l'assunzione di sali o iniziando la terapia con una dose bassa di zofenopril.

Litio

Sono stati segnalati incrementi reversibili delle concentrazioni ematiche e della tossicità di litio in concomitanza all'uso di ACE-inibitori. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio e aumenta il rischio già elevato di tossicità da litio con ACE-inibitori pertanto non è raccomandato l'uso di BIFRIL in associazione con litio e qualora l'uso concomitante sia ritenuto necessario, effettuare un attento monitoraggio dei livelli ematici del litio.

Oro

Reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione incluse vampate, nausea, capogiro e ipotensione che possono essere molto severi) dopo iniezione di prodotti a base di oro (ad esempio, sodio aurotiomalato) sono state segnalate con maggior frequenza in pazienti in terapia con ACE-inibitori.

Anestetici

Gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.

Narcotici/Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Barbiturici

Si può verificare ipotensione ortostatica.

Altri antiipertensivi (ad es. beta-bloccanti, alfa-bloccanti, calcio-antagonisti)

È possibile un aumento o potenziamento degli effetti ipotensivi. Usare con cautela nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori.

Cimetidina

Può aumentare il rischio di effetti ipotensivi.

Ciclosporina

L'uso concomitante di ACE-inibitori aumenta il rischio di disfunzioni renali.

Allopurinolo, procainammide, citostatici o immunosoppressori

Aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori. I dati relativi ad altri ACE-inibitori indicano un aumento del rischio di leucopenia quando usato in associazione.

Antidiabetici

Raramente gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipoglicemizzanti dell'insulina e degli altri antidiabetici orali quali la sulfonilurea in pazienti diabetici. In tali casi può essere necessario ridurre la dose dell'antidiabetico durante il trattamento concomitante con ACE-inibitori.

Emodialisi con membrane dialitiche ad alto flusso

Aumento del rischio di reazioni anafilattoidi nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori.

Citostatici o farmaci immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici o procainammide

L'uso concomitante di ACE-inibitori può portare a un aumento del rischio di leucopenia

Fattori da prendere in considerazione in caso di impiego concomitante

Medicinali antiinfiammatori non steroidei (incluso ASA ≥3 g/die)

La somministrazione di agenti antiinfiammatori non steroidei può ridurre l'effetto antiipertensivo di un ACE-inibitore. Inoltre è stato segnalato che i FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull'aumento della potassiemia mentre la funzione renale può diminuire. Questi effetti sono in linea di principio reversibili e si verificano in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa. Raramente, può verificarsi una insufficienza renale acuta, particolarmente in pazienti con funzione renale compromessa quali gli anziani o pazienti disidratati.

Antiacidi

Riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori.

Simpaticomimetici

Possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori; i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare gli effetti desiderati.

Cibo

Può ridurre la velocità ma non la quantità dell'assorbimento di zofenopril calcio.

Informazioni aggiuntive

Non sono disponibili dati clinici sull'interazione di Zofenopril con i farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP. Tuttavia studi in vitro con zofenopril non hanno evidenziato interazioni con farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP.

04.6 Gravidanza ed allattamento

L'uso degli ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso degli ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Evidenze epidemiologiche sul rischio di teratogenesi in seguito all'esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non hanno dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. A meno che non sia ritenuta necessaria una terapia continuativa a base di ACE-inibitori, le pazienti che pianificano una gravidanza dovrebbero essere sottoposte a un trattamento antipertensivo alternativo per il quale sia stato stabilito un profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori dovrebbe essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, dovrebbe essere iniziata una terapia alternativa. È noto che l'esposizione a una terapia con ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza può indurre fetotossicità nell'uomo (diminuzione della funzione renale, oligoidroamnios, ritardo nell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Nel caso di esposizione agli ACE-inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di eseguire un controllo ecografico della funzione renale e delle ossa craniche. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori dovrebbero essere attentamente monitorati per l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Allattamento :

Poiché non sono disponibili informazioni sull'uso di BIFRIL durante l'allattamento, l'uso del farmaco non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi per i quali sia dimostrato un buon profilo di sicurezza durante l'allattamento, particolarmente quando si allatta un neonato o un bambino prematuro.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non vi sono studi sull'effetto di BIFRIL sulla capacità di guidare. è bene ricordare, durante la guida o nell'uso di macchinari, che il farmaco può indurre sonnolenza, capogiro o stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati

La seguente tabella mostra tutte le reazioni avverse che sono state segnalate durante la pratica clinica nei pazienti trattati con BIFRIL. Queste sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e suddivise sulla base della frequenza di insorgenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (>1/100, 1/1000, 1/10.000,

Patologie del sistema nervoso

Comune:

Capogiro, cefalea

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune:

tosse

Patologie gastrointestinali

Comune:

nausea/vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comuni:

eruzione cutanea

Raro:

angioedema

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo

Non comune:

crampi muscolari

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune:

affaticamento

Non comune:

astenia

Sono state osservate le seguenti reazioni avverse associate a terapia con ACE-inibitori.

Patologie del sistema emolinfopoietico

In un numero ridotto di pazienti possono verificarsi agranulocitosi e pancitopenia.

Sono stati segnalati casi di anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto rari: ipoglicemia

Disturbi psichiatrici

In casi rari: depressione, alterazione dell'umore, disturbi del sonno, stato confusionale.

Patologie del sistema nervoso

Occasionalmente: parestesia, disgeusia, disturbi dell'equilibrio.

Patologie dell'occhio

Raramente: visione offuscata

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raramente: tinnito

Patologie cardiache

Durante il trattamento con ACE inibitori, in caso di ipotensione,sono stati segnalati sporadici casi di tachicardia, palpitazioni, aritmia, angina pectoris, infarto del miocardio.

Patologie vascolari

Si sono verificati casi di ipotensione grave con l'inizio o con l'aumento della posologia. Questo avviene particolarmente in determinati gruppi a rischio (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego). In associazione con l'ipotensione possono verificarsi sintomi quali capogiro, sensazione di debolezza, alterazione della vista e raramente perdita di coscienza (sincope).

Raramente, vampate.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Sono stati raramente segnalati sintomi quali dispnea, sinusite, rinite, glossite, bronchite e broncospasmo. In un piccolo sottogruppo di pazienti in trattamento con ACE-inibitori sono stati segnalati casi di edema angioneurotico con interessamento del volto e dei tessuti orofaringei. In casi isolati l'edema angioneurotico a carico delle vie respiratorie superiori ha determinato ostruzione fatale delle vie respiratorie.

Patologie gastrointestinali

Occasionalmente dolore addominale, diarrea, costipazione e secchezza delle fauci.

Durante trattamento con ACE-inibitori. sono stati descritti casi sporadici di pancreatite e ileo paralitico. Casi molto rari di angioedema dell'intestino tenue.

Patologie epatobiliari

Sono stati descritti casi sporadici di ittero colestatico e di epatite in associazione con l'assunzione di ACE-inibitori.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Occasionalmente, reazioni allergiche e di ipersensibilità quali prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Steven-Johnson, necrolisi epidermica tossica, lesioni cutanee simil psoriasiche, alopecia.

Questi sintomi possono essere accompagnati da febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia, e/o aumentato titolo degli ANA.

Raramente, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Occasionalmente può verificarsi mialgia

Patologie renali e urinarie

Insorgenza o peggioramento di insufficienza renale. Sono stati riferiti casi di insufficienza renale acuta (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego).

Raramente, disturbi della minzione.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raramente, disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raramente, edema periferico e dolore toracico.

Esami diagnostici

Possibile incremento dell'azotemia e della creatininemia, specie in presenza di insufficienza renale, scompenso cardiaco grave e ipertensione nefrovascolare, reversibili alla sospensione del farmaco. In alcuni pazienti sono stati segnalati riduzione dell'emoglobina, dell'ematocrito, delle piastrine, e del numero di leucociti. Sono stati inoltre segnalati incremento degli enzimi epatici e della bilirubinemia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

I sintomi di sovradosaggio sono: ipotensione grave, shock, stupore, bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale.

In caso di assunzione di una dose eccessiva, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione clinica, preferibilmente presso un'unità di terapia intensiva. è necessario controllare frequentemente la creatinina e gli elettroliti sierici. Le misure terapeutiche da adottare dipendono dalla natura e dalla gravità della sintomatologia. Se l'ingestione è avvenuta di recente, possono essere intraprese misure volte a prevenirne l'assorbimento quali lavanda gastrica e somministrazione di agenti adsorbenti e di solfato di sodio. In caso di insorgenza di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione antishock e deve essere preso in considerazione l'uso di plasma expanders e/o un trattamento con angiotensina II. La bradicardia o le reazioni vagali estese devono essere trattate mediante somministrazione di atropina. Può inoltre essere preso in considerazione l'applicazione di un pacemaker. Gli ACE-inibitori possono essere eliminati dalla circolazione mediante emodialisi. Evitare l'uso di membrane di poliacrilonitrile ad alto flusso.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitore - Codice ATC: C09AA15.

Gli effetti benefici di BIFRIL nel trattamento dell'ipertensione e dell'infarto miocardico acuto si manifestano primariamente nella soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone plasmatico. L'inibizione dell'ACE (Ki 0,4 nM nel polmone di coniglio per il sale di arginina dello zofenoprilato), diminuendo l'angiotensina II plasmatica, causa un'abbassamento dell'attività vasopressoria e una riduzione della secrezione di aldosterone. Sebbene quest'ultima diminuzione sia lieve possono verificarsi piccoli incrementi delle concentrazioni di potassio sierico, insieme a perdite di sodio e di liquidi. La cessazione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività della renina plasmatica.

Dopo 24 ore dalla somministrazione orale di una singola dose di 30 mg e 60 mg di zofenopril calcio, l'attività plasmatica dell'ACE viene soppressa rispettivamente del 53,4% e del 74,4%.

L'inibizione dell'ACE porta ad un aumento dell'attività circolante e locale del sistema callicreina-chinina, che contribuisce a una vasodilatazione periferica mediante l'attivazione del sistema prostaglandinico. è possibile che questo meccanismo sia coinvolto nell'effetto ipotensivo di zofenopril calcio e sia responsabile di alcuni degli effetti collaterali.

Nei pazienti con ipertensione, la somministrazione di BIFRIL determina una simile riduzione della pressione arteriosa sia in ortostatismo che in clinostatismo, con nessun aumento compensatorio del battito cardiaco. Le resistenze sistemiche vascolari medie tendono a diminuire dopo somministrazione di BIFRIL.

In alcuni pazienti sono necessarie diverse settimane di terapia per il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione arteriosa. Gli effetti antiipertensivi perdurano nella terapia a lungo termine.

Un'interruzione improvvisa della terapia non è stata associata a un rapido aumento della pressione arteriosa. Attualmente non ci sono dati relativi agli effetti di BIFRIL sulla morbilità e mortalità nei pazienti ipertesi.

Benché gli effetti antiipertensivi siano stati riscontrati in tutte le popolazioni studiate, i pazienti di razza nera affetti da ipertensione (generalmente una popolazione con ipertensione a bassa renina) rispondono mediamente in misura minore alla monoterapia con ACE-inibitori rispetto a pazienti non di razza nera. Questa differenza scompare con l'aggiunta di un diuretico alla terapia.

L'efficacia clinica di zofenopril somministrato precocemente dopo infarto del miocardio è correlata a molti fattori, quali la riduzione dei livelli plasmatici di angiotensina II (limitando il processo di rimodellamento ventricolare che può ridurre la prognosi quod vitam del paziente infartuato) e l'incremento delle concentrazioni plasmatiche e tessutali di sostanze vasodilatatorie (sistema chinina-prostaglandina).

Un esperimento clinico, randomizzato, con zofenopril controllato con placebo è stato realizzato in 1556 pazienti con infarto miocardico anteriore che non erano stati sottoposti a terapia con trombolitici. Il trattamento è stato iniziato entro 24 ore e continuato per 6 settimane. L'incidenza dell'endpoint primario combinato (scompenso cardiaco grave e/o decesso alla sesta settimana) è risultata ridotta nei pazienti trattati con zofenopril (zofenopril 7,1%, placebo 10,6%). Ad un anno, il tasso di sopravvivenza del gruppo di pazienti trattati con zofenopril era incrementato.

Informazioni aggiuntive:

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all'evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Zofenopril calcio è un profarmaco, in quanto l'inibitore attivo è il composto sulfidrile libero, zofenoprilato, derivante da idrolisi del tio-estere.

Assorbimento

Zofenopril calcio viene rapidamente e completamente assorbito per via orale e subisce una conversione in zofenoprilato pressoché completa, raggiungendo il picco di livelli ematici dopo 1,5 ore dall'assunzione di una dose orale di BIFRIL. La cinetica di una dose singola risulta lineare in un intervallo posologico compreso tra 10 e 80 mg di zofenopril calcio e non si verifica nessun accumulo dopo la somministrazione di 15-60 mg di zofenopril calcio per 3 settimane. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la velocità ma non la quantità dell'assorbimento e le AUC di zofenoprilato sono pressoché identiche sia a digiuno che a stomaco pieno.

Distribuzione

Una dose radio marcata misurata ex-vivo di zofenopril calcio si lega alle proteine plasmatiche per circa l'88%, mentre il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 96 litri.

Biotrasformazione

Gli otto metaboliti, responsabili del 76% della radioattività urinaria, sono stati identificati nelle urine umane dopo assunzione di una dose radiomarcata di zofenopril calcio. Il metabolita principale è lo zofenoprilato (22%), che viene quindi metabolizzato attraverso varie vie, compreso la glucuronazione (17%), ciclizzazione e glucuronazione (13%) la coniugazione alla cisteina (9%) e S-metilazione del gruppo tiolo (8%); l'emivita di zofenoprilato è di 5,5 ore e la sua clearance in tutto l'organismo è di 1300 ml/min dopo assunzione di zofenopril calcio orale.

Eliminazione

Zofenoprilato radiomarcato somministrato per via endovenosa viene eliminato nelle urine (76%) e nelle feci (16%), mentre dopo somministrazione di una dose orale di zofenopril calcio radiomarcato il 69% e il 26% della radioattività viene ritrovato nelle urine e nelle feci rispettivamente, indicando una doppia via di eliminazione (rene e fegato).

Farmacocinetica nelle persone anziane

Nelle persone anziane con funzione renale normale non sono necessari aggiustamenti posologici.

Farmacocinetica nella disfunzione renale

Sulla base del confronto dei principali parametri di farmacocinetica di zofenoprilato misurato dopo somministrazione orale di zofenoprilato calcio radiomarcato, i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina >45 e 90 ml/min).

Nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave (7-44 ml/min), la velocità di eliminazione si riduce a circa il 50% del normale. Ciò indica che in questi pazienti occorre somministrare metà della dose abituale iniziale di BIFRIL.

Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale e sottoposti a emodialisi o a dialisi peritoneale, la velocità di eliminazione si riduce al 25% del normale. Ciò indica che a questi pazienti occorre somministrare un quarto della dose abituale iniziale di BIFRIL.

Farmacocinetica nella disfunzione epatica

I valori di Cmax e di Tmax per lo zofenoprilato nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata dopo dose singola di zofenopril calcio radiomarcato, sono gli stessi osservati nei soggetti sani. Tuttavia, i valori di AUC nei pazienti cirrotici risultano il doppio di quelli ottenuti per i soggetti sani, pertanto la dose iniziale di BIFRIL per i pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata deve essere la metà di quella somministrata ai pazienti con funzione epatica normale.

Non ci sono dati di farmacocinetica per zofenopril e zofenoprilato nei pazienti con grave disfunzione epatica, quindi zofenopril è controindicato in questi pazienti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità a dose ripetuta, condotti in tre specie di mammiferi e con somministrazione orale, la maggior parte degli effetti correlati al trattamento erano quelli generalmente riportati per gli ACE-inibitori. Gli effetti osservati includevano una diminuzione dei parametri eritrocitari, un aumento dell'azoto ureico sierico, una diminuzione del peso cardiaco e iperplasia delle cellule juxta-glomerulari che si sono verificati a dosi molto più alte delle dosi massime consigliate nell'uomo. In uno studio di tossicità orale a dosi ripetute nel cane, si è riscontrata discrasia ematica immuno-mediata specie specifica a dosi elevate.

Non sono stati osservati cambiamenti significativi delle attività del citocromo P450 nella scimmia, in uno studio di tossicità ripetuta orale di un anno.

Negli studi di tossicità sulla riproduzione, zofenopril a dosi elevate di 90 e 270 mg/kg nella generazione F1 ha provocato una riduzione dose-correlata del tasso di crescita della prole oltre a nefrotossicità e sopravvivenza postnatale ridotta. Il trattamento con zofenopril durante la gestazione ha provocato nel ratto tossicità fetale e dello sviluppo e nel coniglio embrio e fetotossicità, ma solamente a dosi tossiche per la madre.

Gli studi di genotossicità hanno mostrato che zofenopril non è né mutageno né clastogeno.

Negli studi di carcinogenicità nel ratto e nel topo non si è evidenziato alcuna carcinogenicità. Nello studio di carcinogenesi condotto nel topo si è verificato un aumento dell'incidenza dell'atrofia testicolare; la rilevanza clinica di questo fenomeno non è conosciuta.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, silice colloidale anidra.

Rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E 171), macrogol 400, macrogol 6000.

06.2 Incompatibilità

Non pertinente

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Nessuna precauzione speciale per la conservazione.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister in PVDC/PVC/alluminio o in Aclar/alluminio, confezioni da:

BIFRIL 7,5 mg - 12, 14, 15, 28, 30, 48, 50, 56, 90 o 100 compresse rivestite con film; 50 e 56 compresse rivestite con film in blister divisibile per dose unitaria

BIFRIL 15 mg - 12, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 o 100 compresse rivestite con film; 50 e 56 compresse rivestite con film in blister divisibile per dose unitaria

BIFRIL 30 mg - 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 o 100 compresse rivestite con film; 50 e 56 compresse rivestite con film in blister divisibile per dose unitaria

BIFRIL 60 mg - 14, 15, 28, 30, 50, 56, 90 o 100 compresse rivestite con film; 50 e 56 compresse rivestite con film in blister divisibile per dose unitaria

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzaate

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Istituto Luso Farmaco d'Italia S.p.A. - Milanofiori - Strada 6 - Edificio L - Rozzano (Mi)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

BIFRIL 7,5 mg: 12 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034408017

14 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034408029

28 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034408031

48 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034408043

12 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034408144

14 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034408157

28 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034408169

48 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034408171

BIFRIL 15 mg: 12 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034408056

14 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034408068

28 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034408070

12 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034408183

14 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034408195

28 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034408207

BIFRIL 30 mg: 14 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034408082

28 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034408094

56 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034408106

14 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034408219

28 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034408221

56 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034408233

BIFRIL 60 mg: 14 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034408118

28 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034408120

56 compresse blister PVDC/PVC/alluminio AIC n. 034408132

14 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034408245

28 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034408258

56 compresse blister Aclar/alluminio AIC n. 034408260

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 30 luglio 1998

Data del rinnovo: 30 luglio 2008

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Febbraio 2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ