Arixtra - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Arixtra? A cosa serve?

Arixtra è un farmaco che aiuta a prevenire la formazione di coaguli di sangue nei vasi sanguigni (agente antitrombotico).

Arixtra contiene una sostanza sintetica chiamata fondaparinux sodico. Essa agisce inibendo l'attività del fattore della coagulazione Xa ("dieci-A") nel sangue, prevenendo in tal modo la formazione di coaguli di sangue (trombosi) nei vasi sanguigni.

Arixtra è usato per trattare adulti che presentano coaguli di sangue nei vasi delle gambe (trombosi venosa profonda) e/o dei polmoni (embolia polmonare).

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Arixtra

Non usi Arixtra:

• se è allergico al fondaparinux sodico o a uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale
• se ha abbondanti perdite di sangue;
• se ha un'infezione batterica al cuore;
• se ha una malattia renale molto grave.

Informi il medico se ritiene che una di queste situazioni la riguarda. In tal caso, non deve usare Arixtra.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Arixtra

Faccia particolare attenzione con Arixtra:

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Arixtra:

• se è a rischio di sanguinamenti incontrollati (emorragie) che includano: ulcera gastrica malattie emorragiche emorragie cerebrali recenti (sanguinamenti intracranici) interventi chirurgici recenti al cervello, alla colonna vertebrale oppure agli occhi
• se ha una grave malattia al fegato
• se ha una malattia ai reni
• se ha 75 anni o più

Informi il medico se ritiene che una di queste situazioni la riguarda.

Bambini e adolescenti

L'uso di Arixtra non è stato sperimentato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 17 anni.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Arixtra

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Ciò include anche quelli acquistati senza una prescrizione. Alcuni altri medicinali possono influenzare il meccanismo d'azione di Arixtra oppure possono essere influenzati da Arixtra.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Arixtra non deve essere prescritto a donne in stato di gravidanza se non espressamente necessario. Durante l'assunzione di Arixtra non è raccomandabile l'allattamento al seno. Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare questo medicinale.

Arixtra contiene sodio

Ciascuna dose di questo medicinale contiene meno di 23 mg di sodio e, di conseguenza, esso è essenzialmente privo di sodio.

La siringa di Arixtra contiene lattice

Il copri-ago della siringa contiene lattice che ha il potenziale per provocare reazioni allergiche negli individui sensibili al lattice.

• Informi il medico in caso di allergia al lattice prima di essere trattato con Arixtra.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Arixtra: Posologia

Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Il suo peso	Dose usuale
Meno di 50 kg	5 mg al giorno
Tra 50 e 100 kg	7,5 mg al giorno
Al di sopra di 100 kg	10 mg al giorno. Questa dose può essere ridotta a 7,5 mg al giorno in caso di malattia renale di grado moderato.

Come viene somministrato Arixtra

• Arixtra è somministrato con una iniezione sotto la pelle (sottocutanea) in una plica cutanea nell'area addominale inferiore. Le siringhe sono preriempite con l'esatta dose necessaria. Le siringhe per i dosaggi da 5 mg, 7,5 mg e 10 mg sono diverse. Per le "Istruzioni per l'uso" punto per punto vedere alla fine del foglio.
• Non inietti Arixtra nel muscolo.

Per quanto tempo deve essere assunto Arixtra

Deve continuare il trattamento con Arixtra per tutto il tempo prescritto dal medico, poiché Arixtra previene lo sviluppo di malattie gravi

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Arixtra

Se inietta una dose eccessiva di Arixtra

Contatti il medico o il farmacista al più presto per avere un parere, in quanto ciò comporta un aumento del rischio di emorragie.

Se dimentica di prendere Arixtra

• Si somministri la dose non appena se ne ricorda. Non inietti una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
• Se non è sicuro di cosa deve fare, consulti il medico o farmacista.

Non smetta di usare Arixtra senza parere medico

Se interrompe il trattamento prima di quando prescritto dal medico, il coagulo di sangue può non essere trattato adeguatamente e lei è anche a rischio di sviluppare un nuovo coagulo di sangue in una vena delle gambe o nei polmoni. Contatti il medico o il farmacista prima di interrompere il trattamento.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Arixtra

Condizioni per le quali è necessario chiedere soccorso

Gravi reazioni allergiche (anafilassi): sono molto rare nelle persone che assumono Arixtra (fino ad 1 persona su 10.000). I sintomi includono:

• gonfiore, talvolta del volto o della bocca (angioedema), che causa difficoltà nella deglutizione o nella respirazione
• collasso.

Contatti immediatamente il medico nel caso avverta tali sintomi. Smetta di prendere Arixtra.

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Effetti indesiderati comuni

Possono interessare più di una persona su 100 trattate con Arixtra:

• sanguinamento (per esempio nel sito dell'operazione, di una preesistente ulcera dello stomaco, dal naso, dalle gengive),

Effetti indesiderati non comuni

Possono interessare fino ad una persona su 100 trattate con Arixtra:

• gonfiore (edema)
• cefalea
• dolore
• sentirsi male o stare male (nausea o vomito)
• ridotto numero di globuli rossi (anemia)
• riduzione del numero delle piastrine (cellule del sangue necessarie per la coagulazione)
• aumento di alcune sostanze (enzimi) prodotte dal fegato

Effetti indesiderati rari

Possono interessare fino a una persona su 1.000 trattate con Arixtra:

• reazioni allergiche (inclusi prurito, gonfiore, eruzione cutanea)
• sanguinamento interno cerebrale, epatico o addominale
• rash
• vertigini
• dolore e gonfiore al sito di iniezione,
• elevato numero di piastrine (cellule del sangue necessarie per la coagulazione)
• incremento del valore dell'azoto non proteico nel sangue.
• dolore allo stomaco
• prurito
• cattiva digestione
• diarrea o stipsi
• aumento della bilirubina (sostanza prodotta dal fegato) nel sangue

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista.

Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

• Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non congelare.
• Arixtra non deve essere conservato in frigorifero.

Non usi questo medicinale:

• dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta e sull'astuccio
• se nota la presenza nella soluzione di particelle, o se la soluzione ha un colore anomalo
• se nota che la siringa è danneggiata
• se ha aperto una siringa e non la usa immediatamente.

Smaltimento delle siringhe:

Non getti alcun medicinale o siringa nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Arixtra

Il principio attivo è:

• 5 mg di fondaparinux sodico in 0,4 ml di soluzione iniettabile
• 7,5 mg di fondaparinux sodico in 0,6 ml di soluzione iniettabile
• 10 mg di fondaparinux sodico in 0,8 ml di soluzione iniettabile

Gli eccipienti sono sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili, e acido cloridrico e/o sodio idrossido per l'aggiustamento del pH. Arixtra non contiene alcun prodotto di origine animale.

Descrizione dell'aspetto di Arixtra e contenuto della confezione

Arixtra è una soluzione iniettabile chiara da incolore a giallo pallido. È fornito di una siringa preriempita, mono-uso, completa di un sistema di protezione che è stato disegnato per proteggere dalle punture accidentali da ago in seguito all'iniezione.

È disponibile in confezioni da 2, 7, 10 e 20 siringhe pre-riempite (è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate).

GUIDA ALL'USO DI ARIXTRA PUNTO PER PUNTO

Istruzioni per l'uso

Queste istruzioni sono valide per entrambi i tipi di siringhe (sistema di protezione dell'ago automatico e manuale)

Laddove le istruzioni per ciascuna siringa siano diverse questo viene specificato chiaramente.

1. Si lavi le mani accuratamente con acqua e sapone e poi le asciughi con una salvietta.

2. Estragga la siringa dall'astuccio e controlli che:

• la data di scadenza non sia trascorsa
• la soluzione sia limpida ed incolore a giallo pallido e non contenga particelle
• la siringa non sia stata aperta o danneggiata

3.Si metta seduto o sdraiato in posizione comoda.

Scelga un punto nell'area addominale inferiore, ad almeno 5 cm al di sotto dell'ombelico

Se l'iniezione nell'area addominale inferiore non è possibile, consulti l'infermiera o il suo medico per altre istruzioni.

Alterni il lato sinistro e destro dell'area addominale inferiore ad ogni iniezione. Questo aiuterà a ridurre il fastidio al sito d'iniezione.

Se l'iniezione nell'area addominale inferiore non è possibile, consulti l'infermiere o il medico per un consiglio.

4. Pulisca il punto dove fare l'iniezione con un tampone imbevuto di alcool.

5. Rimuova il copriago, prima ruotandolo e poi tirandolo via dritto dal corpo della siringa. Elimini il copriago.

Nota importante

• Non tocchi l'ago e faccia in modo che non venga in contatto con altre superfici prima dell'iniezione.
• La presenza di una piccola bolla di aria nella siringa è normale. Non cerchi di rimuovere le piccole bolle d'aria prima di eseguire l'iniezione per essere sicuro di non perdere prodotto.

6. Pizzichi leggermente la zona di cute disinfettata per formare una plica. Trattenga la plica tra pollice e indice durante tutta l'iniezione

7. Tenga saldamente la siringa tra le dita.

Inserisca perpendicolarmente (con un angolo di 90°) nella plica cutanea tutta la lunghezza dell'ago

8. Inietti TUTTO il contenuto della siringa spingendo il pistone verso il basso fino a fine corsa

Siringa con sistema automatico

9. Rilasci il pistone e l'ago si ritirerà automaticamente dalla cute nel manicotto di sicurezza dove rimarrà chiuso definitivamente

Siringa con sistema manuale

9. Dopo l'iniezione tenere la siringa in una mano tenendo fermo il manicotto di sicurezza, utilizzare l'altra mano per tenere l'impugnatura e tirare indietro con fermezza. Questo sblocca il manicotto. Far scivolare il manicotto attraverso il corpo della siringa fino a quando non scatta in posizione sopra l'ago

Non gettare la siringa usata nei rifiuti domestici. Elimini la siringa usata seguendo le istruzioni fornite dal medico o dal farmacista

Ulteriori informazioni su Arixtra sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ARIXTRA 7,5 MG/0,6 ML

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni siringa preriempita contiene 7,5 mg di fondaparinux sodico in 0,6 ml di soluzione iniettabile.

Eccipienti con effetti noti: contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose e, di conseguenza, esso è essenzialmente privo di sodio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

La soluzione è un liquido trasparente e incolore o giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della Trombosi venosa profonda (TVP) e dell'Embolia Polmonare (EP) acuta eccetto nei pazienti emodinamicamente instabili o che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata di fondaparinux è 7,5 mg (per pazienti con peso corporeo ≥ 50, ≤ 100 kg) una volta al giorno somministrata tramite iniezione sottocutanea. Per i pazienti con peso corporeo 100 kg, la dose raccomandata è 10 mg.

Il trattamento deve essere continuato per almeno 5 giorni finché non viene instaurata una adeguata anticoagulazione orale (INR compreso tra 2 e 3). Un trattamento anticoagulante orale concomitante deve essere iniziato appena possibile e di solito entro 72 ore. La durata media del trattamento negli studi clinici è stata di 7 giorni, e l'esperienza clinica per un trattamento superiore a 10 giorni è limitata.

Categorie particolari di pazienti

Pazienti anziani - Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti di età ≥ 75 anni fondaparinux deve essere usato con cautela, in quanto la funzione renale diminuisce con l'età (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale - Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (vedere paragrafo 4.4).

Non c'è esperienza in sottopopolazioni di pazienti che abbiano sia un elevato peso corporeo (> 100 kg.) che un'insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min). In questa sottopopolazione, dopo un'iniziale dose giornaliera di 10 mg, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose giornaliera fino al 7,5 mg, sulla base di modelli farmacocinetici (vedere paragrafo 4.4).

Fondaparinux non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina

Insufficienza epatica - Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato. Nei pazienti con insufficienza epatica grave, fondaparinux deve essere usato con cautela poiché non è stato studiato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica - L'uso di fondaparinux non è raccomandato nei bambini al di sotto di 17 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Modo di somministrazione

Fondaparinux è da somministrarsi tramite iniezione sottocutanea profonda, con il paziente in posizione supina. Il sito di iniezione si deve alternare tra il lato sinistro e destro anterolaterale e tra il lato sinistro e destro posterolaterale della parete addominale. Per evitare la perdita di medicinale quando si usa la siringa preriempita non espellere le bolle d'aria dalla siringa prima dell'iniezione. L'intera lunghezza dell'ago deve essere inserita perpendicolarmente in una plica cutanea tenuta tra pollice e indice; la plica cutanea deve essere mantenuta per tutta la durata dell'iniezione.

Per ulteriori istruzioni sull'impiego e lo smaltimento vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

- sanguinamenti in atto, clinicamente significativi

- endocardite batterica acuta

- grave insufficienza renale (clearance della creatinina

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Fondaparinux è destinato solo all'uso sottocutaneo. Da non somministrare per via intramuscolare.

L'esperienza del trattamento con fondaparinux di pazienti emodinamicamente instabili è limitata e non c'è alcuna esperienza nei pazienti che richiedono trombolisi, embolectomia o inserimento di filtri cavali.

Emorragie

Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno un aumentato rischio di emorragie, come quelli con disordini emorragici congeniti o acquisiti (per esempio conta piastrinica 3), patologia gastrointestinale ulcerativa in fase attiva ed emorragia intracranica recente o poco dopo chirurgia cerebrale, spinale od oftalmica e in gruppi di pazienti speciali come indicato di seguito.

Come per altri coagulanti, fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che sono stati sottoposti a recente intervento chirurgico (emostasi chirurgica.

Sostanze che possono aumentare il rischio di emorragia non devono essere somministrate in concomitanza a fondaparinux. Tali sostanze comprendono desirudina, agenti fibrinolitici, antagonisti del recettore GP IIb/IIIa, eparina, eparinoidi o Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM). Durante il trattamento del TEV, una terapia concomitante con antagonisti della vitamina K deve essere somministrata secondo le indicazioni del paragrafo 4.5. Altri farmaci antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico, dipiridamolo, sulfinpirazone, ticlopidina o clopidogrel) e FANS devono essere usati con cautela. Se una loro contemporanea somministrazione è essenziale, è necessario uno stretto monitoraggio.

Anestesia spinale/epidurale

Nei pazienti che ricevono fondaparinux per il trattamento del TEV, anziché per la profilassi, non deve essere usata l'anestesia spinale/epidurale in caso di intervento chirurgico.

Pazienti anziani

La popolazione anziana ha un aumentato rischio di sanguinamento. Dato che la funzione renale generalmente diminuisce con l'età, i pazienti anziani possono mostrare una ridotta eliminazione e una aumentata esposizione a fondaparinux (vedere paragrafo 5.2). L'incidenza di emorragia nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati per il trattamento della TVP o EP e di età 75 anni è stata del 3,0%, 4,5% e 6,5% rispettivamente. Le corrispondenti incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di enoxaparina per il trattamento della TVP sono state del 2,5%, 3,6%, e 8,3% rispettivamente, mentre le incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di ENF per il trattamento dell'EP sono state del 5,5%, 6,6% e 7,4% rispettivamente. Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Basso peso corporeo

L'esperienza clinica in pazienti con peso corporeo

Insufficienza renale

Il rischio di emorragia aumenta con l'aumentare dell'insufficienza renale. È noto che fondaparinux viene escreto principalmente per via renale. L'incidenza di emorragie nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati per il trattamento della TVP o EP con funzione renale normale, lieve insufficienza renale, moderata insufficienza renale e grave insufficienza renale sono state del 3,0%, (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) e 14,5% (8/55) rispettivamente. Le corrispondenti incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di enoxaparina per il trattamento della TVP sono state del 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) e 11,1% (2/18) rispettivamente, e nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di eparina non frazionata per il trattamento dell'EP sono state del 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) e 10,7% (3/28) rispettivamente. Fondaparinux è controindicato nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina 100 kg) che insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml-min). Fondaparinux deve essere usato con attenzione in questi pazienti. Dopo un'iniziale dose giornaliera di 10 mg, una riduzione della dose giornaliera fino a 7,5 mg può essere presa in considerazione sulla base di modelli farmacocinetici (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica grave

L'uso di fondaparinux dovrebbe essere considerato con cautela a causa di un aumentato rischio di sanguinamento dovuto alla carenza dei fattori della coagulazione nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con trombocitopenia indotta da eparina

Fondaparinux deve essere utilizzato con cautela in pazienti con anamnesi di Trombocitopenia Indotta da Eparina (HIT). L'efficacia e la sicurezza di fondaparinux nei pazienti con HIT tipo II non sono state studiate in modo formale. Fondaparinux non si lega al fattore 4 della coagulazione e non ha reazione crociata con il plasma di pazienti con HIT di Tipo II. Tuttavia, sono state ricevute rare segnalazioni spontanee di HIT in pazienti trattati con fondaparinux. A tutt'oggi non è stata stabilita un'associazione causale tra il trattamento con fondaparinux e l'insorgenza della HIT.

Allergia al lattice

Il copri-ago della siringa preriempita contiene lattice di gomma naturale secco che può provocare reazioni allergiche in soggetti sensibili al lattice.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di fondaparinux e di sostanze che possono accrescere il rischio di emorragia aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici effettuati con fondaparinux, gli anticoagulanti orali (warfarin) non hanno interagito con la farmacocinetica di fondaparinux; alla dose di 10 mg utilizzata negli studi di interazione fondaparinux non ha influenzato il monitoraggio (INR) dell'attività anticoagulante di warfarin.

Inibitori piastrinici (acido acetilsalicilico), FANS (piroxicam) e la digossina non hanno interagito con la farmacocinetica di fondaparinux. Alla dose di 10 mg utilizzata negli studi di interazione, fondaparinux non ha influenzato il tempo di sanguinamento durante il trattamento con acido acetilsalicilico o piroxicam, né la farmacocinetica della digossina allo steady state.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post-natale a causa dell'esposizione limitata. Fondaparinux non deve essere prescritto durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento al seno

Fondaparinux è escreto nel latte del ratto ma non è noto se fondaparinux venga escreto nel latte umano. L'allattamento al seno non è consigliato durante il trattamento con fondaparinux. L'assorbimento orale da parte del bambino è comunque improbabile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse gravi più comunemente riportate con fondaparinux sono complicanze emorragiche (in vari siti che includono rari casi di sanguinamenti intracranici/intracerebrali e retroperitoneali). Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno un aumentato rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza di fondaparinux è stata valutata in 2.517 pazienti trattati per tromboembolismo venoso e trattati per una media di 7 giorni. Le reazioni avverse più comuni sono state le complicanze emorragiche (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse segnalate dagli sperimentatori come almeno possibilmente correlate con fondaparinux sono presentate all'interno di ciascun gruppo di frequenza (molto comune: ≥ 1/10; comune: ≥1/100,

Organi/Apparati Classificazione MedDRA	Reazioni avverse in pazienti trattati per TEV(1)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comuni: sanguinamento (gastrointestinale, ematuria, ematoma, epistassi, emottisi, emorragia utero-vaginale, emartrosi, oculare, porpora, lividi)
	Non comuni: anemia, trombocitopenia
	Rari: altri sanguinamenti (epatico, retroperitoneale, intracranico/intracerebrale), trombocitemia
Disturbi del sistema immunitario	Rari: reazioni allergiche (inclusi eventi assai rari di angioedema, reazioni anafilattoidi/anafilattiche)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Rari: aumento dell'azoto non proteico (2)
Patologie del sistema nervoso	Non comuni: cefalea
	Rari: capogiri
Patologie gastrointestinali	Non comuni: nausea, vomito
	Rari: dolore addominale
Patologie epatobiliari	Non comuni: alterazione della funzionalità epatica, aumento degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rari: rash eritematoso, prurito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Non comuni: dolore, edema
	Rari: reazione al sito di iniezione

(1) Eventi avversi isolati non sono stati considerati, a meno che non fossero clinicamente rilevanti.

(2) Con azoto non proteico si intende urea, acido urico, aminoacidi, ecc..

Nel corso del periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati rari casi di gastrite, stipsi, diarrea e bilirubinemia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Essa permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Dosi di fondaparinux superiori al regime raccomandato possono portare a un aumentato rischio di sanguinamento.

Non vi sono antidoti noti al fondaparinux.

Il sovradosaggio associato a complicazioni emorragiche deve comportare l'interruzione del trattamento e la ricerca della causa primaria. Deve essere preso in considerazione l'avvio di una terapia appropriata quali emostasi chirurgica, trasfusione di sangue, trasfusione di plasma fresco, plasmaferesi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici.

Codice ATC: B01AX05.

Effetti farmacodinamici

Fondaparinux è un inibitore sintetico e selettivo del Fattore X attivato (Xa). L'attività antitrombotica di fondaparinux è il risultato dell'inibizione selettiva del Fattore Xa mediata dall'antitrombina III (antitrombina). Tramite il legame selettivo con antitrombina, fondaparinux potenzia (circa 300 volte) la neutralizzazione naturale del fattore Xa tramite antitrombina. La neutralizzazione del Fattore Xa interrompe la cascata della coagulazione ematica e inibisce sia la formazione di trombina che lo sviluppo del trombo. Fondaparinux non inattiva la trombina (Fattore II attivato) e non ha effetto sulle piastrine.

Alle dosi usate per il trattamento, fondaparinux non influenza in misura clinicamente rilevante i test di routine della coagulazione quali il Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di coagulazione attivata (ACT) o il tempo di protrombina (PT)/International Normalised Ratio (INR) nel plasma né il tempo di sanguinamento o l'attività fibrinolitica. Tuttavia, sono state ricevute solo rare segnalazioni di prolungamento dell'aPTT. A dosi più alte possono verificarsi moderati cambiamenti dell'aPTT. Alla dose di 10 mg usata negli studi di interazione, fondaparinux non ha influenzato significativamente l'attività anticoagulante (INR) di warfarin.

Fondaparinux non reagisce in modo crociato con il siero di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina.

Studi clinici

Il programma clinico di fondaparinux nel trattamento del tromboembolismo venoso è stato disegnato per dimostrare l'efficacia di fondaparinux nel trattamento della Trombosi Venosa Profonda (TVP) e l'Embolia Polmonare (EP). Più di 4,874 pazienti sono stati studiati in studi clinici controllati di Fase II e III.

Trattamento della Trombosi Venosa Profonda

In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco condotto in pazienti con diagnosi confermata di TVP acuta sintomatica, fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo 100 kg) s.c. una volta al giorno è stato confrontato con enoxaparina sodica 1 mg/kg s.c. due volte al giorno. Sono stati trattati 2 192 pazienti in totale; in entrambi i gruppi i pazienti sono stati trattati per almeno 5 giorni e fino a 26 giorni (in media 7 giorni). Entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto una terapia con un antagonista della vitamina K che di solito veniva iniziato entro 72 ore dalla prima somministrazione del farmaco in studio e continuata per 90 ± 7 giorni, con aggiustamenti regolari della dose per raggiungere valori di INR di 2-3. L'obiettivo primario di efficacia composito era la recidiva sintomatica confermata di TEV non fatale e TEV fatale riferita fino al giorno 97. Il trattamento con fondaparinux ha dimostrato di non essere inferiore a enoxaparina (incidenza di TEV del 3,9% e 4,1%, rispettivamente).

Sanguinamenti gravi nel corso del periodo iniziale di trattamento sono stati osservati nell'1,1% dei pazienti con fondaparinux, rispetto all'1,2% con enoxaparina.

Trattamento dell'Embolia Polmonare

Uno studio clinico randomizzato in aperto è stato condotto in pazienti con EP acuta sintomatiche, La diagnosi era stata confermata da test strumentali (scintigrafia polmonare, angiografia polmonare o TAC spirale). I pazienti che richiedevano trombolisi o trombolectomia o filtri cavali sono stati esclusi. I pazienti randomizzati potevano essere pretrattati con ENF durante la fase di screening ma i pazienti trattati con dosi terapeutiche di anticoagulanti per più di 24 ore o con ipertensione non controllata sono stati esclusi. fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo 100 kg) s.c. una volta al giorno è stato confrontato con eparina non frazionata e.v. in bolo (5.000 UI) seguito da infusione e.v. continua aggiustata per mantenere 1,5 - 2,5 volte il valore controllato di aPTT. Sono stati trattati 2.184 pazienti in totale; in entrambi i gruppi i pazienti sono stati trattati per almeno 5 giorni e fino a 22 (in media 7 giorni). Entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto una terapia a base di antagonisti della vitamina K generalmente iniziata entro 72 ore dalla prima somministrazione del farmaco instudio e continuata per 90 ± 7 giorni, con aggiustamenti regolari della dose per raggiungere valori di INR di 2-3. L'obiettivo primario di efficacia composito è stato la recidiva sintomatica confermata di TEV non fatale e TEV fatale riferita fino al giorno 97. Il trattamento con fondaparinux ha dimostrato di non essere inferiore all'eparina non frazionata (incidenza di TEV del 3,8% e 5,0%, rispettivamente).

Sanguinamenti gravi nel corso del periodo iniziale di trattamento sono stati osservati nell'1,3% dei pazienti con fondaparinux, rispetto all'1,1% con eparina non frazionata.

Studio pilota di dose - finding e di farmacocinetica di fondaparinux nei bambini con trombosi venosa profonda.

In uno studio in aperto, è stato somministrato 24 pazienti pediatrici (n=10, età compresa tra 1 e ≤ 5 anni di peso compreso tra 8 e 20 kg; n=7, età compresa tra 6 e ≤ 12 anni di peso compreso tra 17 e 47 kg e n=7, età compresa tra 13 e ≤ 18 anni di peso compreso tra 47 e 130 kg) con diagnosi di trombosi venosa al momento dell'ingresso nello studio.

La maggioranza dei pazienti era di origine Ispanica (67%) e 58% erano maschi. Fondaparinux è stato somministrato ad una dose iniziale di 0.1 mg/kg per via sottocutanea una volta al giorno e il dosaggio è stato aggiustato per raggiungere il picco della concentrazione di fondaparinux sodico da 0.5 a 1 mg/L dopo 4 ore. La durata media del trattamento in questo studio è stata di 3,5 giorni. La maggioranza dei pazienti (88%) ha ottenuto le concentrazioni prefissate di fondaparinux 4 ore dopo la prima dose di fondaparinux. Due pazienti hanno riportato sanguinamenti durante lo studio. Uno di loro ha avuto un'encefalopatia ipertensiva accompagnata da sanguinamento intracranico al 5° giorno di terapia; ciò ha comportato l'interruzione del trattamento con fondaparinux. Un sanguinamento minore a livello gastrointestinale è stato riportato in un altro paziente al 5° giorno di terapia, che ha comportato l'interruzione temporanea di fondaparinux. Non è possibile trarre alcuna conclusione relativamente all'efficacia clinica in questo studio non controllato.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di fondaparinux sodico è ricavata dalle concentrazioni plasmatiche di fondaparinux quantificate attraverso l'attività anti fattore Xa, Soltanto il fondaparinux può essere usato per calibrare i saggi anti Xa (gli standard internazionali di eparina o EBPM non sono appropriati per questo uso). Come risultato, la concentrazione di fondaparinux si esprime in milligrammi (mg).

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, fondaparinux viene completamente e rapidamente assorbito (biodisponibilità assoluta del 100%). In seguito a una singola iniezione sottocutanea di fondaparinux 2,5 mg a soggetti giovani sani, il picco della concentrazione plasmatica (Cmax media = 0,34 mg/l) si ottiene 2 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche pari alla metà dei valori medi di Cmax vengono raggiunte 25 minuti dopo la somministrazione.

Nei soggetti anziani sani la farmacocinetica di fondaparinux è lineare in un range di dosi da 2 a 8 mg per via sottocutanea. Dopo una dose singola giornaliera lo steady state dei livelli plasmatici si ottiene da 3 a 4 giorni dopo, con un aumento di Cmax e AUC di 1,3 volte.

La media (CV%) dei parametri stimati di fondaparinux allo steady state in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva dell'anca che hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno sono: Cmax (mg/l) - 0,39 (31%), Tmax (h) - 2,8 (18%) e Cmin (mg/l) - 0,14 (56%). Nei pazienti con frattura dell'anca, associata all'età avanzata, le concentrazioni plasmatiche di fondaparinux allo steady state sono: Cmax (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).

Nel trattamento della TVP e EP nei pazienti cui era stato somministrato fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo 100 kg) s.c. una volta al giorno, le dosi aggiustate in base al peso hanno fornito un'esposizione confrontabile tra tutte le categorie di peso corporeo. Le medie (CV%) dei parametri stimati di fondaparinux allo steady state in pazienti con TEV che hanno ricevuto fondaparinux al regimeposologico proposto di 1 volta al giorno sono: Cmax (mg/l) - 1,41 (23%), Tmax (h) - 2,4 (8%) e Cmin (mg/l) - 0,52 (45%). Il 5° e il 95° percentile associati sono, rispettivamente, 0,97 e 1,92 per Cmax (mg/l), e 0,24 e 0,95 per Cmin (mg/l).

Distribuzione

Iil volume di distribuzione di fondaparinux è limitato (7 - 11 litri). In vitro, fondaparinux è altamente e specificamente legato alla proteina antitrombina con un legame dose-dipendente dalla concentrazione plasmatica (da 98,6% a 97,0% in un intervallo di concentrazioni da 0,5 a 2 mg/l). Fondaparinux non si lega significativamente ad altre proteine plasmatiche, compreso il fattore piastrinico 4 (PF4).

Dato che fondaparinux non si lega significativamente alle proteine del plasma salvo che a antitrombina, non è attesa nessuna interazione con altri farmaci mediante lo spostamento del legame proteico.

Biotrasformazione

Sebbene non completamente valutato, non c'è evidenza del metabolismo di fondaparinux e in particolare di formazione di metaboliti attivi.

Fondaparinux non inibisce in vitro il sistema CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4). Pertanto non si ritiene che fondaparinux interagisca in vivo con altri farmaci tramite l'inibizione del metabolismo mediato da CYP.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione (t½) è di circa 17 ore nei soggetti sani giovani e di circa 21 ore nei soggetti sani anziani. Fondaparinux è escreto dal 64 al 77% dai reni come composto immodificato.

Categorie particolari di pazienti:

Popolazione pediatrica - Nei pazienti pediatrici sono disponibili solo dati limitati (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti anziani - La funzione renale può diminuire con l'età e pertanto la capacità di eliminazione di fondaparinux può essere ridotta nell'anziano. In pazienti di età > 75 anni sottoposti a chirurgia ortopedica che avevano ricevuto fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno, la clearance plasmatica stimata è risultata da 1,2 a 1,4 volte più bassa rispetto ai pazienti con età

Insufficienza renale - Confrontata con pazienti con funzioni renali normali (clearance della creatinina >80 ml/min) sottoposti a chirurgia ortopedica che avevano ricevuto fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno, la clearance plasmatica è da 1,2 a 1,4 volte più bassa nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e in media 2 volte più bassa in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min). Nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina

Peso corporeo - La clearance plasmatica di fondaparinux aumenta con il peso corporeo (9% di aumento ogni 10 kg).

Sesso - Non è stata riscontrata nessuna differenza tra i sessi dopo aggiustamento in base al peso corporeo.

Razza - Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate in maniera prospettica. Tuttavia, studi effettuati su soggetti sani asiatici (giapponesi) non hanno rivelato un profilo farmacocinetico diverso in confronto ai soggetti sani caucasici. Similmente, nessuna differenza della clearance plasmatica è stata osservata tra pazienti neri e caucasici sottoposti a interventi ortopedici.

Insufficienza epatica - A seguito di una singola dose per via sottocutanea di fondaparinux in soggetti con insufficienza epatica moderata (Categoria B dell'indice Child-Pugh), la Cmax totale (e cioè, sia legata che libera) e l'AUC erano diminuite del 22% e del 39%, rispettivamente, in confronto con soggetti con funzionalità epatica normale. Le minori concentrazioni plasmatiche di fondaparinux sono state attribuite alla riduzione del legame con l'ATIII, a sua volta dipendente dalle minori concentrazioni plasmatiche di ATIII in soggetti con insufficienza epatica che, quindi, ha come risultato un incremento nella clearance renale di fondaparinux. In conseguenza di ciò, ci si attende che le concentrazioni libere di fondaparinux rimangano invariate in pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato e, pertanto, in base alla farmacocinetica non è necessario alcun aggiustamento della dose.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, e genotossicità. Gli studi per dosi ripetute e tossicità della riproduzione non hanno rivelato particolari rischi ma non hanno fornito adeguata documentazione sui margini di sicurezza a causa della limitata esposizione nell'animale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico

Sodio idrossido

06.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo farmaco non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25° C. Non congelare.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Vetro tipo I (1 ml) munito di un ago calibro 27 x 12,7 mm e sono bloccate da un sistema di bloccaggio del pistone in elastomero clorobutilico.

Arixtra 7,5 mg/0,6 ml è disponibile in confezioni da 2, 7, 10 e 20 siringhe preriempite. Ci sono due tipi di siringhe:

• siringa con pistone di colore rosso magenta e con un sistema di sicurezza automatico

• siringa con pistone rosso magenta e un sistema di sicurezza manuale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

L'iniezione sottocutanea viene somministrata come con una siringa classica.

Le soluzioni parenterali devono essere esaminate visivamente prima della somministrazione per controllare l'eventuale presenza di particolato e decolorazione.

Le istruzioni per l'autosomministrazione sono riportate nel foglio illustrativo.

Le siringhe preriempite di Arixtra sono state disegnate con un sistema di protezione dell'ago allo scopo di prevenire le punture accidentali da ago in seguito all'iniezione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Questo medicinale è soltanto per uso singolo.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/02/206/012-014, 019

035606122

035606134

035606146

EU/1/02/206/029

035606262

EU/1/02/206/030

035606274

EU/1/02/206/034

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 21 marzo 2002

Data dell'ultimo rinnovo: 21 marzo 2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

D.CCE Agosto 2014

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ