Arixtra - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Arixtra? A cosa serve?

Arixtra è un farmaco che aiuta a prevenire la formazione di coaguli di sangue nei vasi sanguigni (agente antitrombotico).

Arixtra contiene una sostanza sintetica chiamata fondaparinux sodico. Essa agisce inibendo l'attività del fattore della coagulazione Xa ("dieci-A") nel sangue, prevenendo in tal modo la formazione di coaguli di sangue (trombosi) nei vasi sanguigni.

Arixtra è usato per:

• prevenire la formazione di coaguli di sangue nei vasi sanguigni delle gambe o dei polmoni dopo chirurgia ortopedica (come interventi all'anca o al ginocchio) o dopo chirurgia addominale;
• prevenire la formazione di coaguli di sangue durante e subito dopo un periodo di mobilità limitata a causa di una malattia acuta;
• il trattamento di alcune tipologie di attacco cardiaco o angina grave (dolore provocato dal restringimento delle arterie del cuore);
• l trattamento dei coaguli di sangue nei vasi sanguigni che sono vicini alla superficie della pelle delle gambe (trombosi venosa superficiale).

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Arixtra

Non usi Arixtra:

• se è allergico al fondaparinux sodico o a uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale
• se ha abbondanti perdite di sangue;
• se ha un'infezione batterica al cuore;
• se ha una malattia renale molto grave.

Informi il medico se ritiene che una di queste situazioni la riguarda. In tal caso, non deve usare Arixtra.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Arixtra

accia particolare attenzione con Arixtra:

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Arixtra:

• se è a rischio di sanguinamenti incontrollati (emorragie) che includano: ulcera gastrica malattie emorragiche emorragie cerebrali recenti (sanguinamenti intracranici) interventi chirurgici recenti al cervello, alla colonna vertebrale oppure agli occhi
• se ha una grave malattia al fegato
• se ha una malattia ai reni
• se ha 75 anni o più
• se pesa meno di 50 kg.

Informi il medico se ritiene che una di queste situazioni la riguarda.

Bambini e adolescenti

L'uso di Arixtra non è stato sperimentato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 17 anni.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Arixtra

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Ciò include anche quelli acquistati senza una prescrizione. Alcuni altri medicinali possono influenzare il meccanismo d'azione di Arixtra oppure possono essere influenzati da Arixtra.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Arixtra non deve essere prescritto a donne in stato di gravidanza se non espressamente necessario. Durante l'assunzione di Arixtra non è raccomandabile l'allattamento al seno. Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di usare questo medicinale.

Arixtra contiene sodio

Ciascuna dose di questo medicinale contiene meno di 23 mg di sodio e, di conseguenza, esso è essenzialmente privo di sodio.

La siringa di Arixtra può contenere lattice

Il copri-ago della siringa può contenere lattice che ha il potenziale per provocare reazioni allergiche negli individui sensibili al lattice.

• Informi il medico in caso di allergia al lattice prima di essere trattato con Arixtra.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Arixtra: Posologia

Usi questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

La dose raccomandata è 2,5 mg una volta al giorno, da iniettarsi ogni giorno circa alla stessa ora.

Se ha una malattia renale, la dose può essere ridotta a 1,5 mg una volta al giorno.

Come viene somministrato Arixtra

• Arixtra va somministrato con una iniezione sotto la pelle (sottocutanea) in una plica cutanea nell'area addominale inferiore. Le siringhe sono preriempite con l'esatta dose necessaria. Le siringhe per il dosaggio da 2,5 mg e da 1,5 mg sono diverse. Per le "Istruzioni per l'uso" punto per punto vedere alla fine del foglio. Per il trattamento di alcune tipologie di attacchi cardiaci, l'operatore sanitario può somministrare la prima dose in una vena (via endovenosa).
• Non inietti Arixtra nel muscolo.

Per quanto tempo deve essere assunto Arixtra

Deve continuare il trattamento con Arixtra per tutto il tempo prescritto dal medico, poiché Arixtra previene lo sviluppo di malattie gravi

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Arixtra

Se inietta una dose eccessiva di Arixtra

Contatti il medico o il farmacista al più presto per avere un parere, in quanto ciò comporta un aumento del rischio di emorragie.

Se dimentica di prendere Arixtra

• Si somministri la dose non appena se ne ricorda. Non inietti una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
• Se non è sicuro di cosa deve fare, consulti il medico o farmacista.

Non smetta di usare Arixtra senza parere medico

Se interrompe il trattamento prima di quando prescritto dal medico, lei è a rischio di sviluppare un coagulo di sangue in una vena delle gambe o nei polmoni. Contatti il medico o il farmacista prima di interrompere il trattamento.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Arixtra

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.

Condizioni per le quali è necessario chiedere soccorso

Gravi reazioni allergiche (anafilassi): sono molto rare nelle persone che assumono Arixtra (fino ad 1 persona su 10.000). I sintomi includono:

• gonfiore, talvolta del volto o della bocca (angioedema), che causa difficoltà nella deglutizione o nella respirazione
• collasso.

Contatti immediatamente il medico nel caso avverta tali sintomi. Smetta di prendere Arixtra.

Effetti indesiderati comuni

Possono interessare più di una persona su 100 trattate con Arixtra:

• sanguinamento (per esempio nel sito dell'operazione, di una preesistente ulcera dello stomaco, dal naso, dalle gengive),
• anemia (una riduzione del numero dei globuli rossi).

Effetti indesiderati non comuni

Possono interessare fino ad una persona su 100 trattate con Arixtra:

• lividi o gonfiore (edema)
• sentirsi male o stare male (nausea o vomito)
• dolore al torace
• mancanza di respiro
• arrossamenti o prurito
• trasudamento di liquidi dalla ferita di un intervento chirurgico
• febbre
• riduzione o aumento del numero delle piastrine (cellule del sangue necessarie per la coagulazione)
• aumento di alcune sostanze chimiche (enzimi) prodotte dal fegato

Effetti indesiderati rari

Possono interessare fino a una persona su 1.000 trattate con Arixtra:

• reazioni allergiche (inclusi prurito, gonfiore, eruzione cutanea)
• sanguinamento interno cerebrale o addominale
• ansia o confusione
• cefalea
• svenimenti o capogiri, pressione sanguigna bassa
• sonnolenza o stanchezza
• vampate di calore
• tosse
• dolore alle gambe o dolore allo stomaco
• diarrea o stipsi
• cattiva digestione
• infezione delle ferite
• aumento della bilirubina (sostanza prodotta dal fegato) nel sangue
• riduzione del potassio nel sangue.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

• Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Non congelare.
• Arixtra non deve essere conservato in frigorifero.

Non usi questo medicinale:

• dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta e sull'astuccio
• se nota la presenza nella soluzione di particelle, o se la soluzione ha un colore anomalo
• se nota che la siringa è danneggiata
• se ha aperto una siringa e non la usa immediatamente.

Smaltimento delle siringhe:

Non getti alcun medicinale o siringa nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Contenuto della confezione e altre informazioni

Cosa contiene Arixtra

• Il principio attivo è 2,5 mg di fondaparinux sodico in 0,5 ml di soluzione iniettabile.
• Gli eccipienti sono sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili, e acido cloridrico e/o sodio idrossido per l'aggiustamento del pH.

Arixtra non contiene alcun prodotto di origine animale.

Descrizione dell'aspetto di Arixtra e contenuto della confezione

Arixtra è una soluzione iniettabile chiara ed incolore. È fornito di una siringa pre-riempita, monouso, completa di un sistema di protezione che è stato disegnato per proteggere dalle punture accidentali da ago dopo l'uso. È disponibile in confezioni da 2, 7, 10 e 20 siringhe pre-riempite (è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate).

GUIDA ALL'USO DI ARIXTRA PUNTO PER PUNTO

Istruzioni per l'uso

Queste istruzioni sono valide per entrambi i tipi di siringhe (sistema di protezione dell'ago automatico e manuale)

Laddove le istruzioni per ciascuna siringa siano diverse questo viene specificato chiaramente.

1. Si lavi le mani accuratamente con acqua e sapone e poi le asciughi con una salvietta.

2. Estragga la siringa dall'astuccio e controlli che:

• la data di scadenza non sia trascorsa
• la soluzione sia chiara ed incolore e non contenga particelle
• la siringa non sia stata aperta o danneggiata

3.Si metta seduto o sdraiato in posizione comoda.

Scelga un punto nell'area addominale inferiore, ad almeno 5 cm al di sotto dell'ombelic

Alterni il lato sinistro e destro dell'area addominale inferiore ad ogni iniezione. Questo aiuterà a ridurre il disagio nel sito d'iniezione.

Se l'iniezione nell'area addominale inferiore non è possibile, consulti l'infermiere o il medico per un consiglio.

4. Pulisca il punto dove fare l'iniezione con un tampone imbevuto di alcool.

5. Rimuova il copriago, prima ruotandolo e poi tirandolo via dritto dal corpo della siringa. Elimini il copriago.

Nota importante

• Non tocchi l'ago e faccia in modo che non venga in contatto con altre superfici prima dell'iniezione.
• La presenza di una piccola bolla di aria nella siringa è normale. Non cerchi di rimuovere le piccole bolle d'aria prima di eseguire l'iniezione per essere sicuro di non perdere prodotto.

6. Pizzichi leggermente la zona di cute disinfettata per formare una plica. Trattenga la plica tra pollice e indice durante tutta l'iniezione

7. Tenga saldamente la siringa tra le dita.

Inserisca perpendicolarmente (con un angolo di 90°) nella plica cutanea tutta la lunghezza dell'ago

8. Inietti TUTTO il contenuto della siringa spingendo il pistone verso il basso fino a fine corsa

Siringa con sistema automatico

9. Rilasci il pistone e l'ago si ritirerà automaticamente dalla cute nel manicotto di sicurezza dove rimarrà chiuso definitivamente

Siringa con sistema manuale

9. Dopo l'iniezione tenere la siringa in una mano tenendo fermo il manicotto di sicurezza, utilizzare l'altra mano per tenere l'impugnatura e tirare indietro con fermezza. Questo sblocca il manicotto. Far scivolare il manicotto attraverso il corpo della siringa fino a quando non scatta in posizione sopra l'ago

Non gettare la siringa usata nei rifiuti domestici. Elimini la siringa usata seguendo le istruzioni fornite dal medico o dal farmacista

Ulteriori informazioni su Arixtra sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ARIXTRA 2,5 MG/0,5 ML

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni siringa preriempita (0,5 ml) contiene 2,5 mg di fondaparinux sodico.

Eccipienti con effetti noti: contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose e, di conseguenza, esso è essenzialmente privo di sodio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

La soluzione è un liquido trasparente e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione di Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in adulti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura dell'anca, chirurgia maggiore del ginocchio o chirurgia sostitutiva dell'anca.

Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in adulti sottoposti a chirurgia addominale considerati ad alto rischio di complicanze tromboemboliche, quali pazienti sottoposti a chirurgia addominale per patologie tumorali (vedere paragrafo 5.1).

Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti di pertinenza medica considerati ad alto rischio di TEV e che sono immobilizzati a causa di una patologia acuta quale insufficienza cardiaca e/o disturbi respiratori acuti e/o infezioni o patologie infiammatorie acute.

Trattamento dell'angina instabile o dell'infarto del miocardio senza sopra-slivellamento del tratto ST (UA/NSTEMI) in adulti nei quali un approccio invasivo urgente (PCI) (

Trattamento dell'infarto del miocardio associato a sopra-slivellamento del tratto ST (STEMI) in adulti che sono in terapia con trombolitici o che, inizialmente, non sono deputati a ricevere altre forme di terapia di riperfusione.

Trattamento di adulti con trombosi venosa superficiale sintomatica spontanea acuta degli arti inferiori in assenza di trombosi venosa profonda concomitante (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore o addominale

La dose raccomandata di fondaparinux è 2,5 mg somministrata una volta al giorno dopo l'intervento chirurgico tramite iniezione sottocutanea.

La dose iniziale deve essere somministrata 6 ore dopo la fine dell'intervento chirurgico, una volta che è stata assicurata l'emostasi.

Il trattamento deve essere continuato finché non diminuisce il rischio di tromboembolismo venoso, di solito finché il paziente non riprende la deambulazione, almeno 5-9 giorni dopo l'intervento chirurgico. Nella chirurgia dell'anca il trattamento con fondaparinux deve essere prolungato fino a ulteriori 24 giorni. L'esperienza dimostra che nei pazienti sottoposti a chirurgia per frattura d'anca il rischio di TEV persiste oltre 9 giorni dopo l'intervento chirurgico. In questi pazienti l'uso di una profilassi prolungata con fondaparinux deve essere presa in considerazione fino a ulteriori 24 giorni (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti di pertinenza medica che sono ad alto rischio di complicanze tromboemboliche sulla base di una valutazione di rischio individuale

La dose raccomandata di fondaparinux è di 2,5 mg una volta al giorno somministrata tramite iniezione sottocutanea. Nei pazienti di pertinenza medica è stato clinicamente studiato un trattamento della durata di 6-14 giorni (vedere paragrafo 5.1)

Trattamento dell'angina instabile/ infarto del miocardio senza sopra-slivellamento del tratto ST (UA/NSTEMI)

La dose raccomandata di fondaparinux è pari a 2,5 mg al giorno, somministrati per iniezione sottocutanea. Il trattamento deve essere iniziato non appena possibile dopo la diagnosi e continuato fino ad un massimo di 8 giorni oppure fino alla dimissione ospedaliera se questa si verifica prima di tale termine.

Se un paziente deve essere sottoposto ad un intervento di angioplastica coronarica percutanea (PCI), durante l'intervento di PCI deve essere somministrata, secondo la pratica clinica standard, eparina non frazionata (ENF), tenendo in considerazione il rischio potenziale di sanguinamento del paziente ed il tempo intercorso dall'ultima dose di fondaparinux (vedere paragrafo 4.4). Il momento più idoneo per ricominciare la somministrazione sottocutanea di fondaparinux dopo rimozione del catetere deve essere oggetto di valutazione clinica. Nello studio clinico pivotal UA/NSTEMI, il trattamento con fondaparinux venne iniziato non prima che fossero trascorse due ore dalla rimozione del catetere.

Trattamento dell'infarto del miocardio con sopra-slivellamento del tratto ST (STEMI)

La dose raccomandata di fondaparinux è di 2,5 mg al giorno. La prima dose di fondaparinux viene somministrata in endovena mentre le dosi successive sono da somministrarsi per iniezione sottocutanea. Il trattamento deve essere iniziato non appena possibile dopo la diagnosi e continuato fino ad un massimo di 8 giorni oppure fino alla dimissione ospedaliera se questa si verifica prima di tale termine.

Se un paziente deve essere sottoposto ad un intervento di angioplastica non-primaria, durante l'intervento di PCI deve essere somministrata, secondo la pratica clinica standard, eparina non frazionata (ENF), tenendo in considerazione il rischio potenziale di sanguinamento del paziente ed il tempo intercorso dall'ultima dose di fondaparinux (vedere paragrafo 4.4). Il momento più idoneo per ricominciare la somministrazione sottocutanea di fondaparinux dopo rimozione del catetere deve essere oggetto di valutazione clinica. Nello studio clinico pivotal STEMI, il trattamento con fondaparinux venne iniziato non prima che fossero trascorse tre ore dalla rimozione del catetere.

• Pazienti che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico di bypass aorto-coronarico (CABG)

Nei pazienti STEMI o UA/NSTEMI che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico di bypass aorto-coronarico(CABG), fondaparinux, quando possibile, non deve essere somministrato durante le 24 ore precedenti l'intervento e può essere ri-somministrato 48 ore dopo l'intervento chirurgico.

Trattamento della trombosi venosa superficiale

La dose di fondaparinux raccomandata è pari a 2,5 mg al giorno, somministrata con iniezione sottocutanea. I pazienti eleggibili al trattamento con fondaparinux 2,5 mg devono manifestare una trombosi venosa superficiale spontanea degli arti inferiori, acuta, sintomatica ed isolata degli arti inferiori, di lunghezza pari ad almeno 5 cm e documentata da indagine ultrasonografica o da altri esami obiettivi. Il trattamento deve essere iniziato appena possibile subito dopo la diagnosi e dopol'esclusione di Trombosi Venosa Profonda (TVP) concomitante o di trombosi venosa superficiale entro 3 cm dalla giunzione safeno-femorale. Il trattamento deve essere continuato per un minimo di 30 giorni e fino ad un massimo di 45 giorni nei pazienti ad elevato rischio di complicanze tromboemboliche (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Ai pazienti si dovrebbe raccomandare l'autoiniezione del prodotto quando a giudizio del medico essi vogliano farlo e ne siano in grado. I medici devono fornire chiare istruzioni per l'autoiniezione.

• Pazienti che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico o ad altre procedure invasive

Nei pazienti con trombosi venosa superficiale che devono sottoporsi a intervento chirurgico o ad altre procedure invasive, fondaparinux, laddove possibile, non deve essere somministrato durante le 24 ore precedenti all'intervento chirurgico. Il trattamento con fondaparinux può ricominciare dopo almeno 6 ore dall'intervento chirurgico sempre che sia stata ottenuta l'emostasi.

Categorie particolari di pazienti

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi a seguito di intervento chirurgico

Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico, il tempo di somministrazione della prima iniezione di fondaparinux richiede un rigido rispetto nei pazienti di età ≥75 anni e/o di peso insufficienza renale con una clearance della creatinina compresa tra 20 e 50 ml/min.

La prima somministrazione di fondaparinux deve essere fatta non prima di 6 ore dopo la fine dell'intervento chirurgico. L'iniezione non deve essere somministrata senza che sia stata stabilita l'emostasi (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale

• Profilassi degli eventi tromboembolici venosi - Fondaparinux non deve essere usato in pazienti con clearance della creatinina 50 ml/min).

• Trattamento di UA/NSTEMI e STEMI - Fondaparinux non deve essere usato in pazienti con clearance della creatinina 20 ml/min.

• Trattamento della trombosi venosa superficiale- Fondaparinux non deve essere usato nei pazienti con clearance della creatinina 50 ml/min). La sicurezza e l'efficacia dell'1,5 mg non è stata studiata (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica

• Prevenzione del TEV e Trattamento di UA/NSTEMI e STEMI - Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato. Nei pazienti con insufficienza epatica grave, fondaparinux deve essere usato con cautela poiché non è stato studiato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

• Trattamento della trombosi venosa superficiale - La sicurezza e l'efficacia di fondaparinux non sono state studiate nei pazienti con insufficienza epatica grave, di conseguenza l'uso di fondaparinux non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

L'uso di fondaparinux non è raccomandato nei bambini al di sotto di 17 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Basso peso corporeo

• Prevenzione del TEV e Trattamento di UA/NSTEMI e STEMI - Pazienti con peso corporeo

• Trattamento della trombosi venosa superficiale - Nei pazienti di peso corporeo inferiore a 50 kg non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di fondaparinux, di conseguenza fondaparinux non è raccomandato per l'uso in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

• Somministrazione sottocutanea

Fondaparinux è da somministrarsi tramite iniezione sottocutanea profonda, con il paziente in posizione supina. Il sito di iniezione si deve alternare tra il lato sinistro e destro anterolaterale e tra il lato sinistro e destro posterolaterale della parete addominale. Per evitare la perdita di medicinale quando si usa la siringa preriempita non espellere le bolle d'aria dalla siringa prima dell'iniezione. L'intera lunghezza dell'ago deve essere inserita perpendicolarmente in una plica cutanea tenuta tra pollice e indice; la plica cutanea deve essere mantenuta per tutta la durata dell'iniezione.

• Somministrazione endovenosa (per la prima dose solo in pazienti con STEMI)

La somministrazione endovenosa deve essere effettuata o attraverso una linea intravenosa già esistente o direttamente utilizzando un piccolo volume (25 o 50 ml in mini-sacca) di soluzione salina allo 0,9%. Al fine di evitare eventuali perdite di medicinale, quando si utilizza una siringa preriempita, non deve essere espulsa la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione. La cannula endovenosa deve essere ben lavata con soluzione salina dopo l'iniezione per assicurare che tutto il medicinale venga somministrato. Qualora venga somministrata con una mini-sacca, l'infusione deve essere effettuata nel tempo di 1-2 minuti.

Per ulteriori istruzioni sull'impiego e lo smaltimento vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

- sanguinamenti in atto, clinicamente significativi

- endocardite batterica acuta

- grave insufficienza renale caratterizzata da clearance della creatinina

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Fondaparinux non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Emorragie

Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno un aumentato rischio di emorragie, come quelli con disordini emorragici congeniti o acquisiti (per esempio conta piastrinica 3), patologia gastrointestinale ulcerativa in fase attiva ed emorragia intracranica recente o poco dopo chirurgia cerebrale, spinale od oftalmica e in gruppi di pazienti speciali come indicato di seguito.

Per la prevenzione degli eventi tromboembolici venosi, gli Agenti che possono aumentare il rischio di emorragia non devono essere somministrati in concomitanza a fondaparinux. Tali agenti comprendono desirudina, agenti fibrinolitici, antagonisti del recettore GP IIb/IIIa, eparina, eparinoidi o Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM). Se richiesta, una terapia concomitante con antagonisti della vitamina K deve essere somministrata secondo le indicazioni del paragrafo 4.5. Altri farmaci antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico, dipiridamolo, sulfinpirazone, ticlopidina o clopidogrel) e FANS devono essere usati con cautela. Se la co-somministrazione è essenziale, è necessario uno stretto monitoraggio.

Per il trattamento di UA/NSTEMI e STEMI Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che sono in corso di trattamento contemporaneo con altri agenti che aumentano il rischio di emorragia (come gli antagonisti del recettore GP IIb/IIIa o i trombolitici).

Per il trattamento della trombosi venosa superficiale - Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti cui sono somministrati contemporaneamente altri prodotti medicinali che aumentano il rischio di emorragia.

PCI e rischio di formazione di trombi nel catetere guida

Nei pazienti con STEMI che sono sottoposti a PCI primaria, non è raccomandato l'uso di fondaparinux prima e durante l'intervento stesso.

Analogamente, nei pazienti UA/NSTEMI in pericolo di vita che richiedano una rivascolarizzazione urgente, l'uso di fondaparinux non è raccomandato prima e durante l'intervento di PCI. Questi sono pazienti con angina refrattaria o ricorrente associata a deviazioni dinamiche del tratto ST, insufficienza cardiaca, aritmia a rischio di vita o instabilità emodinamica.

Nei pazienti UA/NSTEMI e STEMI sottoposti ad intervento di PCI non primaria, non è raccomandato l'uso di fondaparinux come unico anticoagulante durante la PCI, a causa di un incremento nel rischio di trombi nel catetere guida (vedere studi clinici al paragrafo 5.1). Di conseguenza, durante la PCI non primaria deve essere utilizzata eparina non frazionata (ENF), in accordo con la pratica clinica standard (vedere posologia al paragrafo 4.2).

Pazienti con trombosi venosa superficiale

Prima di iniziare il trattamento con fondaparinux deve essere confermata la presenza di trombosi venosa superficiale a distanza maggiore di 3 cm dalla giunzione safeno-femorale e deve essere esclusa la presenza di TVP concomitante mediante ultrasonografia per compressione (CUS) o altre metodiche obiettive. Non ci sono dati relativi all'uso di fondaparinux 2,5 mg nei pazienti con trombosi venosa superficiale associata a TVP concomitante o con trombosi venosa superficiale entro 3 cm dalla giunzione safeno-femorale (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

La sicurezza e l'efficacia di fondaparinux 2,5 mg non sono state studiate nei seguenti gruppi: pazienti con trombosi venosa superficiale dopo terapia sclerosante o come conseguenza di una linea endovenosa, pazienti con una storia di trombosi venosa superficiale nei precedenti 3 mesi, pazienti con una storia di malattia venosa tromboembolica nei precedenti 6 mesi, o pazienti con un tumore attivo (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Anestesia spinale/epidurale

Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, con l'uso concomitante di fondaparinux e anestesie spinali/epidurali o punture spinali non può essere esclusa la comparsa di ematomi epidurali o spinali che possono dare luogo a paralisi prolungate o permanenti. Il rischio di questi rari eventi può aumentare con l'uso post-operatorio di cateteri epidurali permanenti o con l'uso concomitante di altri farmaci che agiscono sull'emostasi.

Pazienti anziani

La popolazione anziana ha un aumentato rischio di sanguinamento. Dato che la funzionalità renale generalmente diminuisce con l'età, i pazienti anziani possono mostrare una ridotta eliminazione e una aumentata esposizione a fondaparinux (vedere paragrafo 5.2). Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Basso peso corporeo

• Prevenzione del TEV e trattamento di UA/NSTEMI e STEMI- I pazienti con peso corporeo

• Trattamento della trombosi venosa superficiale - Non ci sono dati clinici a disposizione per l'uso di fondaparinux per il trattamento della trombosi venosa superficiale in pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg. Di conseguenza, fondaparinux non è raccomandato per il trattamento della trombosi superficiale venosa in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza renale

È noto che fondaparinux viene escreto principalmente dai reni.

• Profilassi del tromboembolismo venoso (TEV) - I pazienti con clearance della creatinina

• Trattamento di UA/NSTEMI e STEMI - Per il trattamento di UA/NSTEMI e STEMI sono disponibili solo dati clinici limitati sull'uso di fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione giornaliera, in pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 30 ml/min. Di conseguenza è compito del medico stabilire se il beneficio del trattamento sia maggiore del rischio (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

• Trattamento della trombosi venosa superficiale - Fondaparinux non deve essere usato in pazienti con clearance della creatinina

Insufficienza epatica grave

• Prevenzione del TEV e Trattamento di UA/NSTEMI e STEMI - Non è necessario alcun aggiustamento della dose di fondaparinux. Tuttavia l'uso di fondaparinux in pazienti con insufficienza epatica grave deve essere considerato con cautela a causa di un aumentato rischio di sanguinamento dovuto alla carenza dei fattori della coagulazione nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2).

• Trattamento della trombosi venosa superficiale- Non ci sono dati clinici disponibili per l'uso di fondaparinux per il trattamento della trombosi venosa superficiale nei pazienti con insufficienza epatica grave. Di conseguenza, fondaparinux non è raccomandato per il trattamento della trombosi venosa superficiale in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con trombocitopenia indotta da eparina

Fondaparinux deve essere utilizzato con cautela in pazienti con anamnesi di Trombocitopenia Indotta da Eparina (HIT). L'efficacia e la sicurezza di fondaparinux nei pazienti con HIT tipo II non sono state studiate in modo formale. Fondaparinux non si lega al fattore 4 della coagulazione e non ha reazione crociata con il plasma di pazienti con HIT di Tipo II. Tuttavia, sono state ricevute rare segnalazioni spontanee di HIT in pazienti trattati con fondaparinux. A tutt'oggi non è stata stabilita un'associazione causale tra il trattamento con fondaparinux e l'insorgenza della HIT.

Allergia al lattice

Il copri-ago della siringa preriempita può contenere lattice di gomma naturale secco che possiede il potenziale per provocare reazioni allergiche in soggetti sensibili al lattice.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di fondaparinux e di sostanze che possono accrescere il rischio di emorragia aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti orali (warfarin), inibitori piastrinici (acido acetilsalicilico), FANS (piroxicam) e digossina non hanno interagito con la farmacocinetica di fondaparinux. La dose di fondaparinux (10 mg) negli studi di interazione era più alta della dose raccomandata per le attuali indicazioni. Fondaparinux non influenza né l'attività INR di warfarin, né il tempo di sanguinamento sotto trattamento con acido acetilsalicilico o piroxicam, né la farmacocinetica della digossina allo steady state.

Prosecuzione del trattamento con un altro farmaco anticoagulante

Se la prosecuzione del trattamento deve essere iniziata con una eparina o con una EBPM, come regola generale la prima iniezione deve essere somministrata 1 giorno dopo l'ultima iniezione di fondaparinux.

Se è richiesta la prosecuzione del trattamento con un antagonista della vitamina K, il trattamento con fondaparinux deve essere continuato finché non viene raggiunto il valore stabilito di INR.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sufficienti provenienti dall'uso di fondaparinux in gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza. Gli studi sull'animale sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post-natale a causa dell'esposizione limitata. Fondaparinux non deve essere prescritto a donne gravide a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento al seno

Fondaparinux è escreto nel latte del ratto ma non è noto se fondaparinux venga escreto nel latte umano. L'allattamento al seno non è consigliato durante il trattamento con fondaparinux. L'assorbimento orale da parte del bambino è comunque improbabile.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sull'effetto di fondaparinux sulla fertilità umana. Gli studi sull'animale non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse gravi più comunemente riportate con fondaparinux sono complicanze emorragiche (in vari siti che includono rari casi di sanguinamenti intracranici/intracerebrali e retroperitoneali) ed anemia. Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno un aumentato rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza di fondaparinux 2,5 mg è stata valutata su

- 3.595 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori trattati fino a 9 giorni,

- 327 pazienti sottoposti a chirurgia per frattura d'anca trattati per 3 settimane successive a una profilassi iniziale di 1 settimana,

- 1.407 pazienti sottoposti a chirurgia addominale trattati fino a 9 giorni,

- 425 pazienti di pertinenza medica a rischio di complicanze tromboemboliche trattati fino a 14 giorni,

- 10.057 pazienti sottoposti a trattamento di UA o ACS NSTEMI,

- 6.036 pazienti sottoposti a trattamento di ACS STEMI.

Per la prevenzione degli eventi tromboembolici venosi, le reazioni avverse segnalate dagli sperimentatori come almeno possibilmente correlate con fondaparinux sono presentate all'interno di ciascun gruppo di frequenza (molto comuni: ≥1/10; comuni: ≥1/100,

Organi/Apparati Classificazione MeDRA	Reazioni avverse in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori e/o chirurgia addominale	Reazioni avverse in pazienti di pertinenza medica
Infezioni ed infestazioni	Rari: infezione della ferita chirurgica
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comuni: emorragia post-operatoria, anemia	Comuni: sanguinamento (ematomi, ematuria, emottisi, sanguinamento gengivale)
	Non comuni: sanguinamento (epistassi, gastrointestinale, emottisi, ematuria, ematomi) trombocitopenia, porpora, trombocitemia, anomalie piastriniche, alterazioni della coagulazione	Non comuni: anemia
Disturbi del sistema immunitario	Rari: reazioni allergiche (inclusi eventi assai rari di angioedema, reazioni anafilattoidi/anafilattiche)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Rari: ipopotassiemia
Patologie del sistema nervoso	Rari: ansia, sonnolenza, vertigini, capogiri, cefalea, confusione
Patologie vascolari	Rari: ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Rari: dispnea, tosse	Non comuni: dispnea
Patologie gastrointestinali	Non comuni: nausea, vomito
	Rari: dolore addominale, dispepsia, gastrite, stipsi, diarrea
Patologie epatobiliari	Non comuni: aumento degli enzimi epatici, alterazione della funzionalità epatica
	Rari: bilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comuni: rash, prurito	Non comuni: rash, prurito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Non comuni: edema, edema periferico, febbre, secrezione della ferita	Non comuni: dolore toracico
	Rari: dolore toracico, affaticamento, vampate di calore, dolore alle gambe, edema genitale, arrossamenti, sincope

In altri studi o nel corso dell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati rari casi di sanguinamenti intracranici/intracerebrali e retroperitoneali.

Il profilo degli eventi avversi riportato nel programma della SCA è consistente con le reazioni avverse identificate per la profilassi degli eventi tromboembolici venosi.

Il sanguinamento è stato l'evento più comunemente riportato nei pazienti con UA/NSTEMI e STEMI. L'incidenza di sanguinamento maggiore aggiudicato è stata del 2,1% (fondaparinux) vs 4,1% (enoxaparina) fino al giorno 9 compreso nello studio di fase III UA/NSTEMI, e l'incidenza dell'emorragia grave aggiudicata secondo i criteri TIMI modificati è stata dell'1,1% (fondaparinux) vs 1,4% (controllo [ENF/placebo]) fino al giorno 9 compreso nello studio STEMI di fase III.

Nello studio di fase III UA/NSTEMI, gli eventi avversi non emorragici più comunemente riportati (in almeno l'1% dei soggetti in trattamento con fondaparinux) sono stati cefalea, dolore toracico e fibrillazione atriale.

Nello studio di fase III condotto in pazienti con STEMI, gli eventi avversi non emorragici più comunemente riportati (in almeno l'1% dei soggetti trattati con fondaparinux) sono stati fibrillazione atriale, febbre, dolore toracico, cefalea, tachicardia ventricolare, vomito, e ipotensione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Essa permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Dosi di fondaparinux superiori al regime raccomandato possono portare a un aumentato rischio di sanguinamento. Non vi sono antidoti noti al fondaparinux.

Sovradosaggio associato a complicazioni emorragiche deve comportare l'interruzione del trattamento e la ricerca della causa primaria. Deve essere preso in considerazione l'avvio di una terapia appropriata quali emostasi chirurgica, trasfusione di sangue, trasfusione di plasma fresco, plasmaferesi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici.

Codice ATC: B01AX05.

Effetti farmacodinamici

Fondaparinux è un inibitore sintetico e selettivo del Fattore X attivato (Xa). L'attività antitrombotica di fondaparinux è il risultato dell'inibizione selettiva del Fattore Xa mediata dall'antitrombina III (ATIII). Tramite il legame selettivo con ATIII, fondaparinux potenzia (circa 300 volte) la neutralizzazione naturale del fattore Xa tramite ATIII. La neutralizzazione del Fattore Xa interrompe la cascata della coagulazione ematica e inibisce sia la formazione di trombina che lo sviluppo del trombo. Fondaparinux non inattiva la trombina (Fattore II attivato) e non ha effetto sulle piastrine.

Alla dose di 2,5 mg, fondaparinux non influenza i test di routine della coagulazione quali il Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di coagulazione attivata (ACT) o il tempo di protrombina (PT)/International Normalised Ratio (INR) nel plasma né il tempo di sanguinamento o l'attività fibrinolitica. Tuttavia, sono state ricevute solo rare segnalazioni di prolungamento dell'aPTT.

Fondaparinux non reagisce in modo crociato con il siero di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina.

Studi clinici

Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori trattati fino a 9 giorni: il piano clinico di fondaparinux è stato disegnato per dimostrare l'efficacia di fondaparinux nella prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV), cioè trombosi venosa profonda prossimale e distale (TVP) ed embolia polmonare (EP)in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura dell'anca, chirurgia maggiore del ginocchio o chirurgia sostitutiva dell'anca. Negli studi clinici controllati di fase II e III sono stati studiati oltre 8.000 pazienti (frattura dell'anca - 1.711, sostituzione dell'anca - 5.829, chirurgia maggiore del ginocchio - 1.367). Fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione giornaliera iniziata 6-8 ore dopo l'intervento chirurgico è stato confrontato con enoxaparina 40 mg in monosomministrazione giornaliera iniziata 12 ore prima dell'intervento chirurgico, o 30 mg due volte al giorno iniziata 12-24 ore dopo l'intervento chirurgico.

In un'analisi aggregata di tali studi, il regime di dose raccomandato di fondaparinux versus enoxaparina è stato associato a una diminuzione significativa (54% - 95% IC, 44%; 63%) nell'incidenza di TEV valutata fino all'11° giorno dopo l'intervento chirurgico, indipendentemente dal tipo di intervento effettuato. La maggioranza degli eventi "end-point" è stata diagnosticata con una venografia prefissata e risultò composta principalmente da TVP distale, ma anche l'incidenza di TVP prossimale risultò significativamente ridotta. L'incidenza di TEV sintomatico, inclusa EP, non risultò significativamente diversa tra i gruppi di trattamento.

Negli studi versus enoxaparina 40 mg in monosomministrazione giornaliera iniziata 12 ore prima dell'intervento chirurgico, sanguinamenti gravi sono stati osservati nel 2,8% dei pazienti trattati con fondaparinux alla dose raccomandata in confronto a 2,6% con enoxaparina.

Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia per frattura d'anca trattati fino a 24 giorni successivi a una profilassi iniziale di 1 settimana: in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, 737 pazienti sono stati trattati con fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione giornaliera per 7±1 giorni dopo chirurgia per frattura d'anca. Alla fine di questo periodo, 656 pazienti sono stati randomizzati per ricevere fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione giornaliera o placebo per ulteriori 21 ±2 giorni. Fondaparinux ha dato una riduzione significativa dell'incidenza globale del TEV in confronto a placebo [3 pazienti (1,4%) vs 77 pazienti (35%), rispettivamente]. La maggioranza (70/80) degli episodi di TEV riportati erano casi di TVP asintomatica rilevati flebograficamente. Fondaparinux ha dato anche una riduzione significativa dell'incidenza del TEV sintomatico (TVP e/o EP) [1 (0,3%) vs 9 (2,7%) pazienti, rispettivamente] comprese 2 EP fatali riportate nel gruppo placebo. I sanguinamenti gravi, tutti in sede di intervento chirurgico e nessuno fatale, sono stati osservati in 8 pazienti (2,4%) trattati con fondaparinux 2,5 mg in confronto a 2 (0,6%) con placebo.

Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia addominale considerati ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche, quali pazienti sottoposti a chirurgia addominale per patologie tumorali: in uno studio clinico in doppio cieco, 2.927 pazienti sono stati randomizzati per ricevere fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno o dalteparina 5000 UI una volta al giorno, mediante una iniezione pre-operatoria di 2500 UI ed una prima iniezione post-operatoria di 2500 UI, per 7+2 giorni. I siti principali dell'intervento chirurgico sono stati colon-rettali, gastrici, epatici, colecistectomia o altri interventi biliari. Il sessantanove percento dei pazienti sono stati sottoposti a chirurgia oncologica. I pazienti sottoposti ad interventi chirurgici urologici (esclusi quelli sul rene) o ginecologici, a chirurgia laparoscopica o vascolare non sono stati inclusi nello studio.

In questo studio, l'incidenza di TEV totali è stata del 4,6% (47/1.027) con fondaparinux, in confronto al 6,1% (62/1.021) con dalteparina: riduzione odd ratio (95% CI) = -25,8% (-49,7%, 9,5%). La differenza nella frequenza di TEV totali tra i gruppi di trattamento, che non è stata statisticamente significativa, era principalmente dovuta alla riduzione di TVP distale. L'incidenza di TVP sintomatica è risultata simile tra i due gruppi di trattamento: 6 pazienti (0,4%) nel gruppo di fondaparinux verso 5 pazienti (0,3%) nel gruppo di dalteparina. Nell'ampio sottogruppo di pazienti sottoposti a chirurgia per patologie tumorali (69% della popolazione dei pazienti), la frequenza di TEV è stata del 4,7% nel gruppo di fondaparinux, in confronto al 7,7% del gruppo di dalteparina.

Sanguinamenti gravi sono stati osservati nel 3,4% dei pazienti trattati con fondaparinux e nel 2,4% del gruppo trattato con dalteparina.

Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti di pertinenza medica ad alto rischio di complicanze tromboemboliche a causa di una ridotta mobilità nel corso di patologie acute: In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, 839 pazienti sono stati trattati da 6 a 14 giorni con fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno o con placebo. In questo studio sono stati inclusi pazienti di pertinenza medica in fase acuta, con età ≥ 60 anni, per i quali si prevedeva che fossero allettati per almeno quattro giorni, e ospedalizzati per insufficienza cardiaca congestizia classe III/IV NYHA e/o patologia respiratoria acuta e/o patologia acuta infettiva o infiammatoria. Fondaparinux in confronto a placebo ha ridotto significativamente l'incidenza complessiva di TEV [18 pazienti (5,6%) vs 34 pazienti (10,5%), rispettivamente]. La maggioranza degli eventi sono stati TVP distale asintomatica. Fondaparinux ha anche ridotto significativamente l'incidenza di EP considerata fatale [0 pazienti (0,0%) vs 5 pazienti (1,2%), rispettivamente]. Sanguinamenti gravi sono stati osservati in 1 paziente (0,2%) di ciascun gruppo.

Trattamento dell'angina instabile o dell'infarto del miocardio senza sopra-slivellamento del tratto ST (UA/NSTEMI)

OASIS 5 è uno studio in doppio cieco, randomizzato, di non-inferiorità, con fondaparinux 2,5 mg somministrato per via sottocutanea una volta al giorno, verso enoxaparina 1 mg/kg per via sottocutanea due volte al giorno, in circa 20.000 pazienti con UA/NSTEMI. Tutti i pazienti hanno ricevuto il trattamento medico standard per UA/NSTEMI, con il 34% di pazienti sottoposti a PCI ed il 9% sottoposti ad intervento di bypass aorto-coronarico (CABG). La durata media del trattamento è stata di 5,5 giorni nel gruppo trattato con fondaparinux e di 5,2 giorni nel gruppo trattato con enoxaparina. Quando è stata effettuata una PCI, i pazienti sono stati trattati o con fondaparinux per via endovenosa (pazienti con fondaparinux) oppure con eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa in base al peso (pazienti con enoxaparina) come terapia aggiuntiva, in base al momento di somministrazione dell'ultima dose per via sottocutanea e all'uso pianificato di inibitori del fattore GP IIb/IIIa. L'età media dei pazienti era di 67 anni, e circa il 60% dei pazienti aveva almeno 65 anni. Circa il 40% e il 17% dei pazienti aveva una insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 50 a

L'endpoint primario era un endpoint composito di morte, infarto del miocardio (MI) ed ischemia refrattaria (RI) entro 9 giorni dalla randomizzazione. Tra i pazienti del gruppo trattato con fondaparinux, il 5,8% ha avuto un evento entro il giorno 9 in confronto con il 5,7% dei pazienti trattati con enoxaparina (hazard ratio 1,01; 95% CI= 0,90-1,13, limite di non inferiorità ad una coda valore della p= 0,003).

Entro il giorno 30, l'incidenza di mortalità per tutte le cause è stata significativamente ridotta dal 3,5% dell'enoxaparina al 2,9% di fondaparinux (hazard ratio 0,83; 95% CI= 0,71-0,97, p= 0,02). Gli effetti sull'incidenza dell'infarto del miocardio e della ischemia refrattaria non erano statisticamente differenti tra i gruppi di trattamento con fondaparinux ed enoxaparina.

Al giorno 9 l'incidenza dei sanguinamenti maggiori nei gruppi fondaparinux ed enoxaparina è stata del 2,1% e 4,1%, rispettivamente (hazard ratio 0,52; 95% CI= 0,44-0,61, p

I risultati e le conclusioni in termini di efficacia sui sanguinamenti maggiori erano coerenti tra i sottogruppi specificati ovvero i pazienti anziani, i pazienti affetti da insufficienza renale,i pazienti in terapia concomitante con altri antiaggreganti piastrinici (aspirina, tienopiridine o inibitori del fattore GP IIb/IIIa).

Nel sottogruppo di pazienti trattati con fondaparinux o enoxaparina sottoposti a PCI, l'8,8% e l'8,2% dei pazienti rispettivamente, sono deceduti o hanno avuto infarto miocardico/ischemia refrattaria (MI/RI) entro 9 giorni dalla randomizzazione (hazard ratio 1,08; 95% CI= 0.92- 1.27). In questo sottogruppo, l'incidenza di sanguinamento maggiore con fondaparinux ed enoxaparina al giorno 9 è stata pari a 2,2% e 5,0%, rispettivamente (hazard ratio 0.43; 95% CI= 0.33- 0.57). In soggetti sottoposti a PCI l'incidenza dei trombi imputati al catetere guida è stata pari a 1,0% vs 0,3% nei pazienti del gruppo fondaparinux vs i pazienti del gruppo enoxaparina, rispettivamente.

Trattamento dell'angina instabile (UA) o dell'infarto del miocardio senza sopra-slivellamento del tratto ST (NSTEMI) in pazienti sottoposti a PCI successiva con aggiunta di ENF

In uno studio di 3235 pazienti ad elevato rischio di UA/NSTEMI per i quali era in programma angiografia e trattamento con fondaparinux in aperto (OASIS(/FUTURA), i 2026 pazienti nei quali era indicata la PCI sono stati randomizzati a ricevere una delle due dosi aggiuntive di ENF in doppio-cieco. Tutti i pazienti arruolati hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg per via sottocutanea, una volta al giorno fino ad un massimo di 8 giorni, oppure fino a dimissione ospedaliera. I pazienti randomizzati hanno ricevuto sia il regime a "basse dosi" di ENF (50 U/kg indipendentemente dall'uso pianificato di GPIIb/IIIa; non ACT guidato) oppure ENF a "dosi standard" (nessun uso di GPIIb/IIIa: 85 U/kg, ACT guidato; uso pianificato di GPIIb/IIIa: 60U/kg, ACT guidato) immediatamente prima dell'inizio della PCI.

Le caratteristiche di base e la durata del trattamento con fondaparinux erano confrontabili in entrambi i gruppi di ENF. Nei soggetti randomizzati a ricevere "ENF a dosi standard" o "ENF a basse dosi" la dose mediana di ENF è stata di 85 U/kg e 50 U/kg, rispettivamente.

L'outcome primario era un outcome composito di sanguinamento maggiore e minore peri-PCI (definita come tempo di randomizzazione fino a 48 ore dopo la PCI), o complicanze maggiori al sito vascolare di accesso.

Esiti	Incidenza		Odds Ratio1 (95%CI)	p-value
	Basse dosi di ENF N = 1024	Dosi Standard di ENF N = 1002
Primario
Sanguinamento maggiore e minore peri-PCI, o complicanze maggiori al sito vascolare di accesso.	4,7%	5,8%	0,80 (0,54, 1,19)	0,267
Secondario
Sanguinamenti maggiori peri-PCI	1,4%	1,2%	1,14 (0,53, 2,49)	0,734
Sanguinamenti minori peri-PCI	0,7%	1,7%	0.40 (0,16, 0,97)	0,042
Complicanze maggiori al sito vascolare di accesso.	3,2%	4,3%	0.74 (0,47, 1,18)	0,207
Sanguinamenti maggiori peri-PCI o decesso, IM o RVB al Giorno 30 decesso, IM o RVB al Giorno 30	5,8%	3,9%	1.51 (1,0, 2,28)	0,051
	4,5%	2,9%	1.58 (0,98, 2,53)	0,059

1: Odds ratio: Basse Dosi/ Dosi Standard

Nota: IM - infarto del miocardio. RVB - rivascolarizzazione del vaso bersaglio

L'incidenza di trombi imputabili al catetere guida è stata dello 0,1% (1/1002) e dello 0,5% (5/1024), nei pazienti randomizzati a ricevere "dosi standard" e "basse dosi" di ENF durante la PCI, rispettivamente.

Quattro (0,3%) pazienti non randomizzati hanno sperimentato un trombo nel catetere diagnostico durante l'angiografia coronaria. Dodici (0,37%) dei pazienti arruolati hanno sperimentato trombi a livello della guaina arteriosa, 7 dei quali sono stati riportati durante l'angiografia mentre 5 sono stati riportati durante la PCI.

Trattamento dell'infarto del miocardio con sopra-slivellamento del tratto ST (STEMI)

OASIS 6 è uno studio randomizzato in doppio cieco per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia di fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno, rispetto alla cura classica (placebo (47%) o ENF (53%)) in circa 12.000 pazienti con STEMI. Tutti i pazienti hanno ricevuto i trattamenti standard per lo STEMI, inclusa la PCI primaria (31%), i trombolitici (45%) oppure nessuna terapiadi riperfusione (24%). Tra i pazienti trattati con un trombolitico, l'84% erano trattati con un agente non fibrino-specifico (principalmente con streptochinasi). La durata media del trattamento è stata di 6,2 giorni nel gruppo fondaparinux. L'età media dei pazienti era di 61 anni, e circa il 40% aveva almeno 65 anni. Circa il 40% ed il 14% dei pazienti aveva una insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 50 a clearence della creatinina da ≥ 30 a

L'endpoint primario era un endpoint composito di morte ed infarto del miocardio ricorrente (re-MI) entro 30 giorni dalla randomizzazione. L'incidenza di morte/re-infarto al giorno 30 è stata significativamente ridotta dall'11,1% nel gruppo di controllo al 9,7% nel gruppo trattato con fondaparinux (hazard ratio 0,86; 95% CI= 0,77- 0,96; p= 0,008). Nello strato predefinito che confronta fondaparinux con placebo (e cioè pazienti trattati con agenti non fibrinolitici specifici (77,3%), nessuna riperfusione (22%), agenti fibrinolitici specifici (0,3%), PCI primaria (0,4%)), l'incidenza di morte/re-infarto del miocardio al giorno 30 era significativamente ridotta dal 14% con placebo all'11,3% (hazard ratio 0,80; 95% CI= 0,69- 0,93; p=0,003). Nello strato predefinito che confronta fondaparinux con eparine non frazionate (ENF) (pazienti trattati con PCI primaria (58,5%), agenti fibrinolitici specifici (13%), agenti non fibrinolitici specifici (2,6%) e nessuna riperfusione (25,9%)), gli effetti del fondaparinux e ENF sull'incidenza di morte/re-infarto del miocardio al giorno 30 non erano statisticamente differenti: 8,3% vs 8,7%, rispettivamente (hazard ratio 0,94; 95% CI= 0,79- 1,11; p= 0,460). Tuttavia, in questo strato, nel sottogruppo della popolazione sottoposta a trombolisi o nessuna riperfusione (e cioè pazienti non sottoposti a PCI primaria), l'incidenza di morte/re-infarto del miocardio al giorno 30 è stata significativamente ridotta dal 14,3% con ENF al 11,5% con fondaparinux (hazard ratio 0,79; 95% CI= 0,64- 0,98; p=0,03).

Anche l'incidenza di mortalità per tutte le cause al giorno 30 è stata significativamente ridotta dall'8,9% per il gruppo di controllo al 7,8% nel gruppo trattato con fondaparinux (hazard ratio 0,87; 95% CI= 0,77- 0,98; p=0,02). La differenza in termini di mortalità era statisticamente significativa nello strato 1 (confronto con placebo) ma non nello strato 2 (confronto con ENF). I benefici in termini di mortalità mostrati nel gruppo trattato con fondaparinux venivano mantenuti fino alla fine del follow-up al giorno 180.

In pazienti che erano stati rivascolarizzati con un trombolitico, fondaparinux ha significativamente ridotto l'incidenza di morte/re-infarto del miocardio al giorno 30 dal 13,6% per il gruppo di controllo al 10,9% (hazard ratio 0,79; 95% CI= 0,68- 0,93; p=0,003). Tra i pazienti che inizialmente non sono stati riperfusi, l'incidenza di morte/re-infarto al miocardio al giorno 30 è stata significativamente ridotta dal 15% del gruppo di controllo al 12,1% nel gruppo trattato con fondaparinux (hazard ratio 0.79; 95% CI= 0.65- 0.97; p=0,023). In pazienti trattati con PCI primaria, l'incidenza di morte/re-infarto del miocardio al giorno 30 non è stata statisticamente differente tra i due gruppi (6,0% nel gruppo fondaparinux vs 4,8% nel gruppo di controllo; hazard ratio 1,26; 95% CI= 0,96- 1,66).

Entro il giorno 9, l'1,1% dei pazienti trattati con fondaparinux e l'1,4% dei pazienti nel gruppo di controllo ha avuto una emorragia grave. Nei pazienti cui è stato somministrato un trombolitico, l'emorragia grave si è verificata nell'1,3% dei pazienti in terapia con fondaparinux e nel 2,0% dei pazienti del gruppo di controllo. Nei pazienti che inizialmente non sono stati riperfusi, l'incidenza di emorragia grave è stata dell'1,2% nel gruppo fondaparinux vs 1,5% nel gruppo di controllo. Per pazienti che hanno ricevuto PCI primaria, l'incidenza di emorragia grave è stata dell'1,0% nel gruppo fondaparinux vs il 0,4% nel gruppo di controllo.

In soggetti sottoposti a PCI primaria l'incidenza di trombi imputabili al catetere guida è stata dell'1,2% vs 0% nel gruppo fondaparinux vs gruppo controllo, rispettivamente.

I risultati e le conclusioni in termini di efficacia sull'emorragia grave erano coerenti tra i sottogruppi specificati ovvero i pazienti anziani, i pazienti affetti da insufficienza renale, pazienti in terapia concomitante con altri antiaggreganti piastrinici (aspirina, tienopiridine).

Trattamento di pazienti con trombosi venosa superficiale acuta sintomatica spontanea senza Trombosi Venosa Profonda concomitante (TVP)

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco (CALISTO) ha incluso 3002 pazienti con trombosi venosa superficiale spontanea, acuta, sintomatica ed isolata agli arti inferiori, di lunghezza pari ad almeno 5 cm, confermata da ultrasonografia. I pazienti non erano inclusi se avevano TVP concomitante o una trombosi venosa superficiale entro 3 cm dalla giunzione safeno-femorale. I pazienti erano esclusi se avevano insufficienza epatica grave, insufficienza renale grave (clearance della creatinina

I pazienti venivano randomizzati a ricevere fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno o placebo per 45 giorni in aggiunta a calze elastiche, analgesici e/o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per uso topico. Il follow-up è continuato fino al Giorno 77. La popolazione dello studio era per il 64% femmina, con un'età mediana di 58 anni, il 4,4% aveva la clearance della creatinina

L'outcome primario di efficacia, un outcome composito di EP sintomatica, TVP sintomatica, estensione di trombosi venosa superficiale sintomatica, ricorrenza di trombosi venosa superficiale sintomatica, o Morte fino al Giorno 47, era significativamente ridotto dal 5,9% nei pazienti del gruppo placebo allo 0,9% in quelli che ricevevano fondaparinux 2,5 mg (riduzione del rischio relativo: 85,2%; 95% IC, 73,7% a 91,7% [p

Anche l'incidenza di ciascuna componente tromboembolica dell'outcome primario era significativamente ridotta nei pazienti del gruppo fondaprinux come di seguito descritto: EP sintomatica [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p=0,031)], TVP sintomatica [3 (0,2%) vs 18 (1,2%); riduzione del rischio relativo 83,4% (p

I tassi di mortalità erano bassi e simili tra i gruppi di trattamento con 2 (0,1%) morti nel gruppo fondaparinux versus 1 (0,1%) morte nel gruppo placebo.

L'efficacia è stata mantenuta fino al Giorno 77 ed era consistente in tutti i sottogruppi predefiniti inclusi i pazienti con vene varicose ed i pazienti con trombosi venosa superficiale localizzata sotto al ginocchio.

I sanguinamenti maggiori durante il trattamento si sono verificati in 1 (0,1%) paziente in trattamento con fondaparinux ed in 1 (0,1%) paziente in trattamento con placebo. Sanguinamenti clinicamente rilevanti non maggiori si sono verificati in 5 (0,3%) pazienti in fondaparinux ed in 8 (0,5%) pazienti in trattamento con placebo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, fondaparinux viene completamente e rapidamente assorbito (biodisponibilità assoluta del 100%). In seguito a una singola iniezione sottocutanea di fondaparinux 2,5 mg a soggetti giovani sani, il picco della concentrazione plasmatica (Cmax media = 0,34 mg/l) si ottiene 2 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche pari alla metà dei valori medi di Cmax vengono raggiunte 25 minuti dopo la somministrazione.

Nei soggetti anziani sani la farmacocinetica di fondaparinux è lineare in un range di dosi da 2 a 8 mg per via sottocutanea. Dopo una dose singola giornaliera per via sottocutanea lo steady state dei livelli plasmatici si ottiene da 3 a 4 giorni dopo, con un aumento di Cmax e AUC di 1,3 volte.

La media (CV%) dei parametri stimati di fondaparinux allo steady state in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva dell'anca che hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno sono: Cmax (mg/l) - 0,39 (31%), Tmax (h) - 2,8 (18%) e Cmin (mg/l) - 0,14 (56%). Nei pazienti con frattura dell'anca, associata all'età avanzata, le concentrazioni plasmatiche di fondaparinux allo steady state sono: Cmax (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).

Distribuzione

Il volume di distribuzione di fondaparinux è limitato (7 - 11 litri). In vitro, fondaparinux è altamente e specificamente legato alla proteina antitrombina con un legame dose-dipendente dalla concentrazione plasmatica (da 98,6% a 97,0% in un intervallo di concentrazioni da 0,5 a 2 mg/l). Fondaparinux non si lega significativamente ad altre proteine plasmatiche, compreso il fattore piastrinico 4 (PF4).

Dato che fondaparinux non si lega significativamente alle proteine del plasma salvo che a ATIII, non è attesa nessuna interazione con altri farmaci mediante lo spostamento del legame proteico.

Biotrasformazione

Sebbene non completamente valutato, non c'è evidenza del metabolismo di fondaparinux e in particolare di formazione di metaboliti attivi.

Fondaparinux non inibisce in vitro il sistema CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4). Pertanto non si ritiene che fondaparinux interagisca in vivo con altri farmaci tramite l'inibizione del metabolismo mediato da CYP.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione (t½) è di circa 17 ore nei soggetti sani giovani e di circa 21 ore nei soggetti sani anziani. Fondaparinux è escreto dal 64 al 77% dai reni come composto immodificato.

Categorie particolari di pazienti:

Popolazione pediatrica - Fondaparinux non è stato studiato in questa classe di pazienti per la prevenzione di TEV o per il trattamento della trombosi venosa superficiale o nella sindrome coronarica acuta (ACS).

Pazienti anziani - La funzione renale può diminuire con l'età e pertanto la capacità di eliminazione di fondaparinux può essere ridotta nell'anziano. In pazienti di età >75 anni sottoposti a intervento chirurgico, la clearance plasmatica stimata è risultata da 1,2 a 1,4 volte più bassa rispetto ai pazienti con età

Insufficienza renale - Confrontata con pazienti con funzioni renali normali (clearance della creatinina >80 ml/min), la clearance plasmatica è da 1,2 a 1,4 volte più bassa nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e in media 2 volte più bassa in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min). Nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina

Sesso - Non è stata riscontrata alcuna differenza tra i sessi dopo aggiustamento in base al peso corporeo.

Razza -Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate in maniera prospettica. Tuttavia, studi effettuati su soggetti sani asiatici (giapponesi) non hanno rivelato un profilo farmacocinetico diverso in confronto ai soggetti sani caucasici. Similmente, nessuna differenza della clearance plasmatica è stata osservata tra pazienti neri e caucasici sottoposti a interventi ortopedici.

Peso corporeo- La clearance plasmatica di fondaparinux aumenta con il peso corporeo (9% di aumento ogni 10 kg).

Insufficienza epatica - A seguito di una singola dose per via sottocutanea di fondaparinux in soggetti con insufficienza epatica moderata (Categoria B dell'indice Child-Pugh), la Cmax totale (e cioè, sia legata che libera) e l'AUC erano diminuite del 22% e del 39%, rispettivamente, in confronto con soggetti con funzionalità epatica normale. Le minori concentrazioni plasmatiche di fondaparinux sono state attribuite alla riduzione del legame con l'ATIII, a sua volta dipendente dalle minori concentrazioni plasmatiche di ATIII in soggetti con insufficienza epatica che, quindi, ha come risultato un incremento nella clearance renale di fondaparinux. In conseguenza di ciò, ci si attende che le concentrazioni libere di fondaparinux rimangano invariate in pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato e, pertanto, in base alla farmacocinetica non è necessario alcun aggiustamento della dose.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Gli studi sull'animale sono insufficienti per quanto riguarda effetti di tossicità sulla riproduzione a causa dell'esposizione limitata.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico

Sodio idrossido

06.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo farmaco non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

Qualora il fondaparinux sodico sia aggiunto in una mini-sacca di soluzione salina allo 0,9% esso deve essere idealmente infuso immediatamente, anche se può essere mantenuto a temperatura ambiente per un periodo di tempo fino alle 24 ore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25° C. Non congelare.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Vetro tipo I (1 ml) munito di un ago 27 gauge x 12,7 mm e sono bloccate da un sistema di bloccaggio del pistone in elastomero bromobutilico o clorobutilico.

Arixtra è disponibile in confezioni da 2, 7, 10 e 20 siringhe preriempite. Ci sono due tipi di siringhe:

• siringa con pistone di colore blu e con un sistema di sicurezza automatico

• siringa con pistone blu e un sistema di sicurezza manuale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

L'iniezione sottocutanea viene somministrata come con una siringa classica. La somministrazione endovenosa deve essere fatta o attraverso una via endovenosa già esistente oppure usando un piccolo volume (25 o 50 ml) allo 0,9 % di soluzione salina in mini-sacca.

Le soluzioni parenterali devono essere esaminate visivamente prima della somministrazione per particelle e colorazione anomale.

Le istruzioni relative all'autosomministrazione dell'iniezione sottocutanea sono riportate nel foglio illustrativo.

Il sistema di protezione dell'ago delle siringhe preriempite di Arixtra è stato disegnato con un sistema di sicurezza per proteggere dalle punture accidentali da ago in seguito all'iniezione.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/02/206/001-004

035606019

035606021

035606033

035606045

EU/1/02/206/021

035606185

EU/1/02/206/022

035606197

EU/1/02/206/023

035606209

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 21 marzo 2002

Data dell'ultimo rinnovo: 21 marzo 2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

D.CCE Agosto 2014

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ