Almarytm - Foglio Illustrativo

Indice Foglietto Illustrativo

IndicazioniControindicazioniPrecauzioni per l'usoInterazioniAvvertenzeDosi e Modo d'usoSovradosaggioEffetti IndesideratiScadenza e Conservazione

Ulteriori informazioni su Almarytm sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -

ALMARYTM 150 MG/15 ML SOLUZIONE INIETTABILE PER USO ENDOVENOSO

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA -

La flecainide acetato è una benzamide N-(2-piperidinmetil)2,5 bis(2,2,2 trifluoroetossi)monoacetato.

Si presenta come una polvere bianca (pKa = 9,3) solubile in acqua in 48,4 mg/ml a 37° C.

Ogni fiala contiene :

Principio attivo

Flecainide acetato 150 mg.

03.0 FORMA FARMACEUTICA -

Soluzione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE -

04.1 Indicazioni terapeutiche -

ALMARYTM 150 mg/15 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso è indicato quando la principale esigenza clinica è il rapido controllo o la profilassi a breve termine delle seguenti aritmie:

- in pazienti senza patologia cardiaca di tipo organico, tachicardie sopraventricolari parossistiche incluse la tachicardia da rientro nodale atrioventricolare, la tachicardia da rientro atrioventricolare, altre tachicardie sopraventricolari di meccanismo non specifico associate a sintomi disabilitanti e la fibrillazione/flutter atriale parossistica associata a sintomi disabilitanti.

- aritmie ipercinetiche ventricolari documentate e pericolose per la vita, quali la tachicardia ventricolare sostenuta.

Il trattamento con ALMARYTM "150 mg/15 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso" deve essere condotto in ospedale e seguito dal medico specialista.

04.2 Posologia e modo di somministrazione -

Il trattamento con ALMARYTM 150 mg/15 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso va iniziato e condotto in ambiente ospedaliero.

a)

In condizioni di emergenza o quando si voglia ottenere un effetto rapido, ALMARYTM può essere somministrato per via endovenosa lenta alla dose di 1-2 mg/kg di peso corporeo, somministrata in un tempo non inferiore a 10 minuti. Se preferito la dose può essere diluita con soluzione di destrosio al 5% e somministrata come mini-fleboclisi (50-100 ml).

Si raccomanda di somministrare ALMARYTM più lentamente e sotto attento controllo elettrocardiografico nei pazienti con tachicardia ventricolare sostenuta nonché in quelli con una storia di insufficienza cardiaca, che possono essere soggetti a scompenso durante la somministrazione. Per tali pazienti si raccomanda che la dose iniziale sia somministrata in non meno di 30 minuti.

La dose massima raccomandata da somministrare "in bolo" è 150 mg.

b)

Fleboclisi: quando sia necessaria una prolungata somministrazione parenterale, si raccomanda di iniziare la terapia mediante una lenta iniezione endovenosa (non meno di 30 minuti) come sopra descritto e di proseguire con fleboclisi ai seguenti ritmi di infusione:

- prima ora: 1,5 mg/kg di peso corporeo/ora

- seconda ora e successive: 0,1-0,25 mg/kg di peso corporeo/ora.

Si raccomanda che la durata totale di infusione non superi le 24 ore. Comunque, quando questo è necessario o per pazienti che ricevono la dose massima pro kg per ora, si raccomanda assolutamente il monitoraggio dei livelli plasmatici.

In pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina uguale o inferiore ai 35 ml/min/1,73 m²) ciascuno dei dosaggi sopra riportati andrà ridotto della metà; anche in tali pazienti è assolutamente raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici.

Il passaggio al dosaggio orale è effettuato somministrando una compressa di ALMARYTM 100 mg e quindi rimuovendo la fleboclisi in quattro ore, con decrementi orari del 20% della velocità di mantenimento dell'infusione. Dodici ore dopo la prima dose viene somministrata un'altra dose orale di una-due compresse di ALMARYTM 100 mg. La posologia orale è quindi proseguita come indicato nelle istruzioni per le compresse.

L'impiego di dosi iniziali più elevate e di più rapidi aggiustamenti posologici è stato associato ad un'aumentata incidenza di effetti proaritmici e di insufficienza cardiaca congestizia, specialmente durante i primi giorni di trattamento (vedi Avvertenze). Quindi una dose di "carico" non è raccomandata.

Una volta ottenuto un adeguato controllo dell'aritmia, può essere possibile in alcuni pazienti ridurre la dose di quanto necessario per minimizzare effetti indesiderati o quelli sulla conduzione. In tali pazienti dovrebbe valutarsi l'efficacia alla dose inferiore.

ALMARYTM dovrebbe essere impiegato con precauzione nei pazienti con precedenti di insufficienza cardiaca congestizia o disfunzione miocardica (vedi Avvertenze) e in pazienti con disfunzioni renali e/o epatiche.

Pazienti anziani: la velocità di eliminazione della flecainide del plasma può essere ridotta negli anziani.

Sulla base di considerazioni teoriche più che di risultati sperimentali, si suggerisce quanto segue: nel caso di passaggio da una terapia con un altro farmaco antiaritmico ad ALMARYTM, lasciare trascorrere due-quattro emivite plasmatiche del farmaco che viene interrotto prima di iniziare ALMARYTM alla posologia usuale. In pazienti in cui la sospensione di un precedente agente antiaritmico è suscettibile di indurre aritmie anche molto gravi, il medico dovrebbe considerare il ricovero ospedaliero per il paziente.

Quando flecainide viene somministrata con amiodarone, è bene ridurre la dose abituale di flecainide del 50% e seguire attentamente il paziente, anche con il monitoraggio dei livelli plasmatici.

Monitoraggio dei livelli plasmatici

È stato osservato che la grande maggioranza di pazienti trattati con successo con ALMARYTM aveva livelli plasmatici di farmaco compresi tra 0,2 e 1,0 mcg/ml.

La probabilità che si verifichino effetti indesiderati, specialmente cardiaci, può aumentare con concentrazioni plasmatiche più elevate, specialmente quando queste eccedano 1,0 mcg/ml. Il controllo periodico dei livelli plasmatici può essere utile durante la terapia. Il monitoraggio dei livelli plasmatici è importante nei pazienti con grave compromissione epatica o renale, nei quali l'eliminazione può essere rallentata. Esso è inoltre raccomandato in pazienti con associato amiodarone e può essere utile anche in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e compromissione renale anche se di modesta entità.

Avvertenza particolare

Diluizione: quando necessario la fiala di ALMARYTM dovrebbe essere diluita o iniettata entro soluzioni sterili di destrosio al 5%. Nel caso si usino soluzioni contenenti cloruri, come cloruro di sodio o soluzione Ringer-lattato, l'iniezione deve essere aggiunta ad un volume non inferiore a 500 ml allo scopo di evitare l'eventuale formazione di un precipitato.

04.3 Controindicazioni -

Ipersensibilità a flecainide o ad uno qualsiasi degli eccipienti

ALMARYTM è controindicato nello scompenso cardiaco e nei pazienti con storia di infarto miocardico affetti da ectopie ventricolari asintomatiche o da tachicardia ventricolare asintomatica non sostenuta.

ALMARYTM è controindicato in presenza di shock cardiogeno.

È inoltre controindicato nei pazienti con fibrillazione atriale di lunga data in cui non vi è stato alcun tentativo di conversione a ritmo sinusale, e nei pazienti con malattia valvolare cardiaca emodinamicamente significativa.

Accertata sindrome di Brugada.

A meno che non sia disponibile uno stimolatore cardiaco per una cardiostimolazione di emergenza, ALMARYTM non deve essere somministrato ai pazienti con disfunzione del nodo del seno, disturbi della conduzione atriale, blocco atrio ventricolare di secondo grado o superiore, blocco di branca o blocco distale.

ALMARYTM è controindicato nei pazienti con preesistente blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado, con blocco di branca destro quando associato a emiblocco sinistro (blocco bifascicolare), con blocco di branca sinistro, a meno che non sia disponibile un "pace-maker" per sostenere il ritmo cardiaco nel caso dovesse intervenire un blocco cardiaco completo.

ALMARYTM è pure controindicato in presenza di shock cardiogeno, insufficienza cardiaca non compensata, o con scompenso latente, nota ipersensibilità al farmaco. In caso di preesistente infarto del miocardio l'uso di ALMARYTM "150 mg/15 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso" è controindicato tranne che nel trattamento delle aritmie ventricolari che mettono in pericolo la vita del paziente.

Si tenga presente, inoltre, che in considerazione dell'effetto proaritmico della flecainide, l'impiego di ALMARYTM è sconsigliabile nelle aritmie non comprese tra le indicazioni e, in particolare, è controindicato nelle aritmie ventricolari asintomatiche ed in quelle sintomatiche meno gravi.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego -

Il trattamento con ALMARYTM per via orale deve avvenire in ospedale o sotto la supervisione di uno specialista per i pazienti con:

- Tachicardia AV nodale reciprocante; aritmie associate alla sindrome di Wolff-Parkinson-White e nelle condizioni simili con vie di conduzione accessorie.

- Fibrillazione atriale parossistica nei pazienti con sintomi disabilitanti.

ALMARYTM ha mostrato di aumentare il rischio di mortalità post-infarto miocardico in pazienti con aritmia ventricolare asintomatica.

ALMARYTM come altri aritmici, può provocare effetti pro-aritmici, cioè può provocare la comparsa di un tipo più grave di aritmia, aumentare la frequenza di una aritmia esistente o la gravità dei sintomi (vedere paragrafo 4.8).

ALMARYTM dovrebbe essere evitato nei pazienti con malattia cardiaca strutturale o anormale funzione ventricolare sinistra (vedere paragrafo 4.8).

ALMARYTM deve essere usato con cautela nei pazienti con insorgenza acuta di fibrillazione atriale dopo chirurgia cardiaca.

Il trattamento di pazienti con altre indicazioni deve continuare ad essere iniziato in ospedale.

Il monitoraggio continuo dell'ECG è raccomandato in tutti i pazienti trattati con iniezione in bolo

ALMARYTM prolunga l'intervallo QT e allarga il complesso QRS del 12-20%. L'effetto sull'intervallo JT è insignificante.

Una sindrome di Brugada può essere smascherata grazie alla terapia con ALMARYTM. In caso di sviluppo di alterazioni dell'ECG durante il trattamento con ALMARYTM che possono indicare la sindrome di Brugada, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento.

Poiché l'eliminazione di ALMARYTM dal plasma può essere nettamente più lenta nei pazienti con insufficienza epatica significativa, ALMARYTM non deve essere usata in tali pazienti a meno che i potenziali benefici superino i rischi. È raccomandato un monitoraggio dei livelli plasmatici.

ALMARYTM deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 35 ml/min/1.73 m²) e il monitoraggio terapeutico è raccomandato.

Il tasso di eliminazione di ALMARYTM dal plasma può essere ridotto negli anziani. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si effettua l'aggiustamento della dose.

ALMARYTM non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età, in quanto vi sono evidenze insufficienti del suo uso in questa fascia di età.

Disturbi elettrolitici (ad esempio ipo e iperpotassiemia) devono essere corretti prima di usare ALMARYTM (vedere paragrafo 4.5).

La grave bradicardia o la marcata ipotensione devono essere corrette prima di usare ALMARYTM.

ALMARYTM è noto per aumentare le soglie di stimolazione endocardica, cioè per diminuire la sensibilità di stimolazione endocardica. Questo effetto è reversibile ed è più marcato sulla soglia di stimolazione acuta rispetto alla cronica. ALMARYTM dovrebbe quindi essere usato con cautela in tutti i pazienti con pacemaker permanente o con elettrodi di stimolazione temporanea, e non deve essere somministrata a pazienti con pacemaker a bassa soglia o pacemaker non programmabili, a meno che non si abbia a disposizione uno stimolatore cardiaco per una cardiostimolazione di emergenza.

Per alcuni pazienti è risultata difficile la defibrillazione. Nella maggior parte dei casi riportati i pazienti soffrivano di un disturbo cardiaco preesistente con un ingrossamento cardiaco, anamnesi di infarto del miocardio, cardiopatia arteriosclerotica e insufficienza cardiaca.

Per ulteriori avvertenza e precauzioni si rimanda al paragrafo 4.5.

Fibrillazione atriale cronica

L'IMPIEGO DI FLECAINIDE NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE CRONICA NON È RACCOMANDATO IN QUANTO NON SUFFICIENTEMENTE DOCUMENTATO.

Effetto proaritmico

ALMARYTM, come gli altri antiaritmici, può indurre una nuova o aggravare una preesistente aritmia. Tale effetto proaritmico varia da un incremento nella frequenza di battiti ectopici ventricolari, allo sviluppo di una tachicardia ventricolare più grave, ad es. di una tachicardia più sostenuta o più resistente alla conversione al ritmo sinusale.

Negli studi con flecainide impiegata come trattamento delle aritmie ventricolari il 75% degli eventi proaritmici furono tachiaritmie ventricolari nuove o aggravate, il rimanente furono incrementi nella frequenza di battiti ectopici ventricolari o nuove aritmie sopraventricolari.

Considerando i pazienti trattati con flecainide per tachicardia ventricolare sostenuta, l'80% degli eventi proaritmici è comparso entro 14 giorni dall'inizio della terapia.

Nei pazienti trattati per aritmia sopraventricolare gli eventi proaritmici furono riscontrati nel 4% e consistevano nell'aggravamento dell'aritmia sopraventricolare, o nella comparsa (nei pazienti con ischemia miocardica) di aritmia ventricolare.

In pazienti con aritmie complesse spesso è difficile distinguere una variazione spontanea nel preesistente disordine individuale del ritmo da un peggioramento indotto dal farmaco; pertanto le conseguenti percentuali sono da considerarsi approssimative. Effetti proaritmici furono riferiti nel 7% di pazienti trattati con flecainide. La loro frequenza è risultata correlata alla dose ed alla preesistente patologia cardiaca.

Fra i pazienti trattati con flecainide per via orale per tachicardia ventricolare sostenuta (che frequentemente presentavano anche insufficienza cardiaca, ridotta frazione d'eiezione, precedenti di infarto miocardico e/o episodi di arresto cardiaco), l'incidenza di eventi proaritmici fu del 13% quando la posologia fu iniziata a 200 mg/giorno con graduali aumenti senza superare i 300 mg/giorno nella maggior parte dei pazienti. In studi preliminari su pazienti con tachicardia ventricolare sostenuta sottoposti a dose iniziale più elevata (400 mg/giorno) l'incidenza degli eventi proaritmici fu del 26% con evoluzione fatale in circa il 10% dei pazienti trattati; con dosi iniziali più basse, l'incidenza degli eventi proaritmici con evoluzione fatale diminuì allo 0,5%. È quindi estremamente importante seguire lo schema posologico raccomandato.

Insufficienza cardiaca

ALMARYTM ha un effetto inotropo negativo che può causare od aggravare un'insufficienza cardiaca congestizia, specialmente in pazienti affetti da cardiomiopatia, preesistente insufficienza cardiaca grave (classe NYHA funzionale III o IV) o ridotta frazione d'eiezione (meno del 30%). Nei pazienti con aritmie sopraventricolari durante il trattamento con la flecainide si osserva la comparsa o il peggioramento di insufficienza cardiaca nello 0,4%. L'insorgenza o l'aggravamento di insufficienza cardiaca congestizia, attribuibile alla terapia con flecainide, nei pazienti con tachicardia ventricolare sostenuta si manifestò nel 6,3% circa.

Attenzione particolare va rivolta al mantenimento della funzionalità cardiaca, comprendente l'ottimizzazione della terapia digitalica, diuretica od altre. Nei casi in cui l'insufficienza si era sviluppata od aggravata durante il trattamento con flecainide, il tempo d'insorgenza variò da poche ore a diversi mesi dopo l'inizio della terapia. Alcuni pazienti in cui si sia sviluppata una riduzione della funzionalità miocardica durante il trattamento con ALMARYTM possono continuare la terapia con aggiustamenti delle dosi di digitale o diuretici; altri possono richiedere la riduzione della posologia o l'interruzione della terapia con ALMARYTM. Se possibile, si raccomanda di controllare i livelli plasmatici di flecainide, che dovrebbero essere mantenuti al di sotto di 0,7-1,0 mcg/ml.

Effetti sulla conduzione cardiaca

ALMARYTM rallenta la conduzione cardiaca nella maggior parte dei pazienti, così da indurre aumenti, correlati alla dose, degli intervalli PR, QRS e Q-T. L'intervallo PR aumenta in media di circa il 25% (0,04 secondi) e fino al 118% in alcuni pazienti. Circa in un terzo di pazienti si può sviluppare un nuovo blocco cardiaco AV di primo grado (intervallo PR ≥ 0,20 secondi).

Il complesso QRS aumenta in media di circa il 25% (0,02 secondi) e fino al 150% in alcuni pazienti. In molti pazienti si sviluppano complessi QRS di durata pari o superiore a 0,12 secondi.

In uno studio, nel 4% dei pazienti si sviluppò un nuovo blocco di branca durante il trattamento con flecainide. Il grado di allungamento degli intervalli PR e QRS non è predittivo né dell'efficacia né dell'insorgenza di reazioni indesiderate cardiache. Negli studi clinici un aumento degli intervalli PR pari o superiore a 0,30 secondi o degli intervalli QRS pari o superiori a 0,18 secondi fu insolito. Qualora tali incrementi si manifestassero, si dovrebbe usare cautela e considerare possibili riduzioni della posologia.

L'intervallo QT aumenta di circa l'8% ma la maggior parte di tale aumento (dal 60% al 90% circa) è dovuto all'aumento della durata del QRS. L'intervallo JT (QT meno QRS) aumenta solo del 4% in media. Un prolungamento significativo del JT si verifica in meno del 2% dei pazienti. È stato riportato un caso di aritmia tipo "Torsione di punta" associato alla terapia con flecainide.

Modifiche della conduzione clinicamente significative sono state osservate con le seguenti frequenze: disfunzione del nodo del seno come pausa sinusale, arresto sinusale e bradicardia sinusale (1,2%), blocco AV di secondo grado (0,5%) e blocco AV di terzo grado (0,4%). Per rendere minimi tali effetti (vedi "Posologia") si dovrebbe cercare di trattare il paziente con la dose efficace più bassa.

Nel caso intervengano blocco AV di secondo grado o terzo grado o blocco di branca destro associato a emiblocco sinistro, la terapia con ALMARYTM va interrotta a meno che non vi sia un "pace-maker" ventricolare impiantato o temporaneo per assicurare un adeguato ritmo ventricolare.

Come per gli altri farmaci della Classe 1, sono stati segnalati casi di conduzione atrioventricolare 1:1 in pazienti trattati per flutter atriale, riferibili ad un rallentamento della frequenza atriale.

I pazienti con fibrillazione atriale trattati con ALMARYTM possono manifestare anche un aumento parodosso della frequenza ventricolare. Il rischio di questa complicazione può essere diminuita mediante una terapia concomitante cronotropa negativa con digossina o betabloccanti.

Malattia del nodo del seno (sindrome bradicardia - tachicardia)

ALMARYTM dovrebbe essere usato con estrema precauzione nei pazienti affetti da malattia del nodo del seno poiché può indurre bradicardia sinusale, pausa od arresto sinusali.

Effetti sulle soglie di stimolazione

È noto che ALMARYTM può elevare le soglie di stimolazione endocardiaca e può sopprimere i ritmi di scappamento ventricolare. Questi effetti sono reversibili se la flecainide è sospesa. Il farmaco dovrebbe essere somministrato con prudenza ai pazienti portatori di "pace-makers" permanenti o di elettrodi stimolatori temporanei e non dovrebbe essere somministrato ai pazienti in cui il raggiungimento della soglia di stimolazione sia problematico o ai portatori di "pace-makers" non programmabili, a meno che non sia disponibile un'adeguata attrezzatura per un "pacing" d'emergenza.

Nei pazienti portatori di "pace-makers" la soglia di stimolazione dovrebbe essere determinata prima di iniziare la terapia con ALMARYTM, di nuovo dopo una settimana di somministrazione e in seguito ad intervalli regolari di tempo. Generalmente le variazioni delle soglie rientrano nella gamma dei "pace-makers" pluriprogrammabili e, quando intervengano, il raddoppio o del voltaggio o dell'intensità dello stimolo è normalmente sufficiente per riottenere la cattura.

Alterazioni elettrolitiche

L'ipokaliemia o l'iperkaliemia possono alterare gli effetti dei farmaci antiaritmici di Classe 1. Preesistenti disturbi dell'equilibrio potassico dovrebbero essere corretti prima della somministrazione di ALMARYTM.

Impiego pediatrico

L'innocuità e l'efficacia della flecainide nei soggetti d'età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Impiego in pazienti con compromissione epatica

Dal momento che l'eliminazione della flecainide dal plasma può essere consistentemente rallentata in pazienti con gravi patologie epatiche, ALMARYTM non dovrebbe essere usato in tali pazienti a meno che i potenziali benefici non superino chiaramente i rischi.

Se usato, è opportuno monitorare, all'inizio e durante la terapia, i livelli plasmatici (vedi monitoraggio dei livelli plasmatici).

Eventuali incrementi del dosaggio andranno effettuati con molta cautela, tenendo presente che, in tali pazienti, il raggiungimento del plateau richiede più di 4 giorni.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione -

Antiaritmici di classe I: Almarytm non deve essere somministrato in concomitanza con altri antiaritmici di classe I.

Antiaritmici di classe II: deve essere considerata la possibilità di effetti inotropi negativi aggiuntivi di antiaritmici di classe II, cioè beta-bloccanti con Almarytm.

Antiaritmici di classe III: se Almarytm viene somministrato in presenza di amiodarone, la dose normale di Almarytm deve essere ridotta del 50% e il paziente deve essere attentamente monitorato per individuare eventuali eventi avversi. In queste circostanze è fortemente raccomandato il monitoraggio dei livelli plasmatici.

Antiaritmici di classe IV: l'uso di Almarytm con i bloccanti dei canali del calcio, ad esempio verapamil, deve essere considerato con cautela.

Si possono verificare eventi avversi pericolosi per la vita o addirittura letali dovuti alle interazioni che causano aumento delle concentrazioni plasmatiche (vedi paragrafo 4.9).

Almarytm è metabolizzato dal CYP2D6 in larga misura e l'uso concomitante di farmaci inibitori o induttori di questo iso-enzima può rispettivamente aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di Almarytm (vedi paragrafo 4.4).

Ipokaliemia, ma anche iperkaliemia o altri disturbi elettrolitici devono essere corretti prima della somministrazione di Almarytm. L'ipopotassiemia può derivare dall'uso concomitante di diuretici, corticosteroidi o lassativi.

Antistaminici: aumento del rischio di aritmie ventricolari con mizolastina e terfenadina (evitare l'uso concomitante).

Antivirali: le concentrazioni plasmatiche di Almarytm sono aumentate da ritonavir, lopinavir, ed indinavir (aumento del rischio di aritmie ventricolari, evitare l'uso concomitante).

Antidepressivi: fluoxetina e altri antidepressivi aumentano la concentrazione plasmatica di Almarytm; aumento del rischio di aritmie con antidepressivi triciclici.

Antiepilettici: dati limitati nei pazienti trattati con induttori enzimatici noti (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) indicano solo un aumento del 30% nella velocità di eliminazione di Almarytm.

Antipsicotici: clozapina- aumento del rischio di aritmie.

Antimalarici: chinina aumenta le concentrazioni plasmatiche di Almarytm.

Antimicotici: terbinafina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di Almarytm derivanti dalla sua inibizione dell'attività del CYP2D6.

Diuretici: l'ipokaliemia, effetto di classe, può dare luogo a cardiotossicità.

Antistaminici di classe H2 (per il trattamento delle ulcere gastriche): l'antagonista H2 cimetidina inibisce il metabolismo di Almarytm. In soggetti sani trattati con cimetidina (1 g al giorno) per 1 settimana, l'AUC di Almarytm è aumentata di circa il 30% e l'emivita è aumentata di circa il 10%.

Farmaci per la disassuefazione al fumo: la co-somministrazione di bupropione (metabolizzato dal CYP2D6) con Almarytm deve essere affrontata con cautela e deve essere iniziata con la dose minima raccomandata per il farmaco concomitante.

Se bupropione viene aggiunto al trattamento di un paziente già in terapia con Almarytm, deve essere presa in considerazione la necessità di diminuire il dosaggio di Almarytm.

Glucosidi cardiaci: Almarytm può causare un innalzamento del livello di concentrazione plasmatica di digossina di circa il 15%, evento di improbabile rilevanza clinica per i pazienti con livelli plasmatici all'interno dell'intervallo terapeutico.

Nei pazienti in cura con digitale, si raccomanda di misurare i livelli plasmatici di digossina non meno di 6 ore dopo ogni dose di digossina, prima o dopo la somministrazione di Almarytm.

Anticosagulanti: il trattamento con Almarytm è compatibile con l'uso di anticoagulanti orali.

Interazioni farmacologiche.

Non è raccomandato l'uso della flecainide con altri farmaci antiaritmici della Classe 1.

ALMARYTM è stato somministrato a pazienti che ricevevano preparati digitalici o farmaci beta-bloccanti senza reazioni secondarie. Durante la somministrazione ripetuta di ALMARYTM a soggetti sani stabilizzati su una dose di mantenimento di digossina, sei ore dopo l'assunzione si verificò un aumento del 13% - 19% nei livelli ematici di digossina.

In uno studio su soggetti sani riceventi simultaneamente flecainide e propranololo, i livelli ematici dell'una risultarono aumentati di circa il 20% e quelli dell'altro di circa il 30% rispetto ai valori di controllo. In questo studio formale d'interazione è stato dimostrato che gli effetti inotropi negativi caratteristici di flecainide e propranololo sono risultati additivi. Gli effetti invece sull'intervallo PR sono risultati meno che additivi. I pazienti che negli studi clinici con flecainide ricevettero contemporaneamente farmaci beta-bloccanti non dimostrarono maggiori effetti indesiderati; non di meno dovrebbe essere considerata la possibilità di additività degli effetti inotropi negativi di beta-bloccanti e flecainide.

La flecainide non è largamente legata alle proteine plasmatiche. Studi in vitro con diversi farmaci che potrebbero essere somministrati contemporaneamente, mostrarono che l'entità del legame della flecainide alle proteine plasmatiche umane è invariata o solo leggermente diminuita. Quindi non sono prevedibili interazioni con altri farmaci fortemente legati alle proteine (es. gli anticoagulanti). ALMARYTM inoltre è stato impiegato in un gran numero di pazienti che ricevevano diuretici senza alcuna evidente interazione.

I dati, ancora limitati, ottenuti su pazienti in trattamento con induttori enzimatici (es. fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) indicano un incremento solo del 30% nell'eliminazione della flecainide. In soggetti sani con somministrazione contemporanea di cimetidina (1 g/die) e flecainide, i livelli plasmatici di quest'ultima sono aumentati di circa il 30% e l'emivita del 10%. In taluni pazienti quando alla terapia con flecainide viene aggiunto amiodarone, i livelli plasmatici di flecainide possono aumentare di due o più volte. L'esperienza sulla simultanea somministrazione di flecainide e disopiramide o verapamil è ancora limitata. Poiché entrambi questi farmaci hanno proprietà inotrope negative e gli effetti della co-somministrazione con flecainide non sono noti, né la disopiramide né il verapamil dovrebbero essere somministrati insieme ad ALMARYTM salvo che, a giudizio del medico, i benefici di tale associazione superino i possibili rischi.

Esiste pure scarsa esperienza circa la co-somministrazione di flecainide e nifedipina o diltiazem per poterne raccomandare l'associazione.

04.6 Gravidanza ed allattamento -

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sulla sicurezza di flecainide in gravidanza. In conigli di razza White New Zeland, alte dosi di flecainide hanno causato alcune anomalie fetali, ma questi effetti non sono stati osservati nei conigli Duch Belted o nei ratti (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza di questi risultati per gli esseri umani non è stata stabilita. I dati hanno dimostrato che flecainide attraversa la placenta arrivando fino al feto nelle pazienti trattate con la flecainide durante la gravidanza. Flecainide deve essere usata in gravidanza solo se i benefici superano i rischi.

Travaglio e parto

Non è noto se l'uso di flecainide durante il travaglio od il parto abbia immediati o tardivi effetti secondari sulla madre o sul feto, influenzi la durata del travaglio o del parto o aumenti la possibilità di parto con forcipe od altri interventi ostetrici.

Allattamento

Flecainide è escreta nel latte materno. Le concentrazioni plasmatiche ottenute in un lattante sono 5-10 volte inferiori alle concentrazioni terapeutiche di farmaco (vedere paragrafo 5.2). Sebbene il rischio di effetti nocivi per il lattante sia ridotto, flecainide deve essere usata durante l'allattamento solo se i benefici superano i rischi.

I risultati di uno studio condotto nelle madri dopo il parto indicano che la flecainide viene escreta nel latte materno a concentrazioni fino a 4 volte (in media 2,5 volte) rispetto a quelle plasmatiche. Assumendo un livello plasmatico materno al picco dell'intervallo terapeutico (1mcg/ml), la dose calcolata per neonato che assume circa 700 ml di latte materno al giorno dovrebbe essere inferiore a 3 mg.

A motivo dei potenziali gravi effetti indesiderati sul neonato il medico dovrebbe decidere se fare interrompere l'allattamento o l'impiego del farmaco, considerando l'importanza di quest'ultimo per la madre.

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari -

Almarytm influisce moderatamente sulla capacità di guidare e usare macchinari. La capacità di guidare e di utilizzare macchinari può essere influenzata dall'insorgenza di reazioni avverse come capogiri e disturbi visivi.

04.8 Effetti indesiderati -

Si tenga presente che la casistica, specie quella relativa agli effetti collaterali di natura extracardiaca, è essenzialmente correlata all'impiego della flecainide per via orale, tenuto conto che tali effetti collaterali sono per lo più dipendenti dall'uso cronico del farmaco.

Gli eventi avversi sono elencati di seguito per classe sistemica organica e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e <1/100), rara (≥1/10.000 e < 1/1000) e molto rara (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Alterazioni del sangue e del sistema linfatico:

non comune: conta eritrocitaria diminuita, conta dei leucociti diminuita, conta piastrinica diminuita.

Disturbi del sistema immunitario:

molto rara: incremento degli anticorpi antinucleo con o senza infiammazione sistemica.

Disturbi psichiatrici:

rara: allucinazioni, depressione, stato confusionale, ansia, amnesia, insonnia

Patologie dell'occhio:

molto comune: alterazione visiva, come diplopia e visione offuscata

molto rara: depositi corneali

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

rara: tinnito, vertigini

Patologie cardiache:

comune: proaritmia (più probabile nei pazienti con malattia cardiaca strutturale).

Non nota: possono verificardi aumenti degli intervalli PR e QRS correlati alla dose (vedere paragrafo 4.4); soglia di stimolazione modificata (vedere paragrafo 4.4).

Non comune: pazienti con flutter atriale possono sviluppare una conduzione AV 1:1 con aumento della frequenza cardiaca.

Frequenza non nota: blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado, arresto cardiaco, bradicardia, insufficienza cardiac/scompenso cardiaco congestizio, dolore toracico, ipotensione, infarto miocardico, palpitazioni, arresto sinusale e tachicardia (AT o VT). Smascheramento di una pre-esistente sindrome di Brugada.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

comune: dispnea

rara: polmonite

non nota: fibrosi polmonare, malattia polmonare interstiziale

Patologie gastrointestinali:

non comune: nausea, vomito, stipsi, dolore addominale, diminuzione dell'appetito, diarrea, dispepsia, flatulenza

Patologie epatobiliari:

rara: aumento degli enzimi epatici con o senza ittero

non nota: disfunzione epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

non comune: dermatite allergica, compresi rash, alopecia

rara: orticaria grave

molto rara: reazioni di foto sensibilità

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

comune: astenia, affaticamento, febbre, edema

Gli effetti indesiderati più gravi riportati a seguito dell'uso di ALMARYTM, descritti in dettaglio al capoverso "Avvertenze", furono: nuove od aggravate aritmie che si verificarono nell'1% dei pazienti con aritmie parossistiche sopraventricolari e nel 7% dei pazienti con fibrillazione atriale parossistica; nuove od aggravate aritmie ventricolari si verificarono nel 7% dei pazienti con aritmie ventricolari (extrasistolia ventricolare, tachicardia ventricolare sostenuta o non sostenuta), e nuova o aggravata insufficienza cardiaca congestizia che si verificò nel 9,1% dei pazienti con tachicardia ventricolare sostenuta e nello 0,4% di quelli con aritmie sopraventricolari.

Sono stati segnalati anche casi di blocco atrioventricolare di secondo (0,5%) e terzo grado (0,4%).

I pazienti hanno sviluppato bradicardia sinusale, pausa sinusale o arresto sinusale, complessivamente nell'1,2% dei casi (vedi "Avvertenze").

La frequenza della maggior parte degli effetti indesiderati gravi probabilmente aumenta con alti valori dei livelli plasmatici di flecainide, specialmente con quelli superiori a 1,0 mcg/ml.

Si sono avute rare segnalazioni di innalzamenti isolati dei livelli sierici delle fosfatasi alcaline e delle transaminasi. Tali innalzamenti sono stati asintomatici e nessuna relazione causa-effetto con flecainide è stata stabilita.

Negli studi di farmacovigilanza condotti dopo l'introduzione del farmaco sul mercato, si sono avute rare segnalazioni di disfunzioni epatiche comprendenti colestasi e insufficienza epatica e rarissime segnalazioni di discrasie ematiche. Quantunque non sia stato stabilito alcun rapporto di causa ed effetto, è consigliabile sospendere la somministrazione di ALMARYTM nei pazienti nei quali insorgano un inspiegato ittero o segni di disfunzione epatica o discrasie ematiche, onde eliminare la flecainide quale possibile causa.

Gli effetti indesiderati più comuni verificatisi nei pazienti trattati con flecainide sono stati, in ordine di frequenza: capogiri (sono comprese segnalazioni di capogiri, senso di stordimento, debolezza, instabilità, sincope imminente, ecc.), disturbi visivi (sono comprese segnalazioni di offuscamento del visus, difficoltà di messa a fuoco, macchie dinanzi agli occhi, ecc.), dispnea, cefalea, nausea, senso di stanchezza, palpitazioni, dolore al petto, astenia, tremori, stitichezza, edema, dolori addominali.

I seguenti ulteriori effetti indesiderati, probabilmente correlati alla terapia con flecainide, si sono manifestati in un numero di pazienti variante tra l'1% e meno del 3%.

Effetti indesiderati generali: malessere, febbre. Cardiovascolari: tachicardia, pausa od arresto sinusali. Gastrointestinali: vomito, diarrea, dispepsia, anoressia. Cutanei: esantema. Visivi: diplopia. Sistema nervoso: ipoestesia, parestesia, paresi, atassia, rossore, sudorazione, vertigine, sincope, sonnolenza, tinnito. Psichiatrici: malessere, ansietà, insonnia, depressione.

I seguenti ulteriori effetti indesiderati, probabilmente correlati alla flecainide, sono stati riferiti in meno dell'1% dei pazienti.

Effetti indesiderati generali: labbra lingua e bocca gonfie, artralgia, broncospasmo, mialgia.

Cardiovascolari: angina pectoris, blocco AV di secondo e terzo grado, bradicardia, ipertensione, ipotensione.

Gastrointestinali: flatulenza.

Sistema urinario: poliuria, ritenzione urinaria.

Ematologici: leucopenia, trombocitopenia.

Cutanei: orticaria, dermatite esfoliativa, prurito.

Visivi: dolore o irritazione oculare, fotofobia, nistagmo.

Sistema nervoso: contrazioni involontarie, debolezza, alterazione del gusto, secchezza delle fauci, convulsioni, impotenza, disturbi della parola, stupore. Psichiatrici: amnesia, confusione, diminuzione della libido, spersonalizzazione, euforia, aumentata attività onirica, apatia.

04.9 Sovradosaggio -

Il sovradosaggio con Almarytm è un'emergenza medica potenzialmente pericolosa per la vita. L'aumento di sensibilità al farmaco e concentrazioni plasmatiche superiori ai livelli terapeutici possono derivare anche da interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.5).

Nessun antidoto specifico è noto. Non sono noti metodi per rimuovere rapidamente flecainide dall'organismo. Né la dialisi, né l'emoperfusione sono efficaci.

Il trattamento deve essere di supporto e può includere la rimozione del farmaco non assorbito dal tratto GI. Ulteriori misure possono includere agenti inotropi o stimolanti cardiaci quali dopamina, dobutamina o isoproterenolo così come la ventilazione meccanica e l'assistenza circolatoria (ad es dilatazione del palloncino). Dovrebbe essere preso in considerazione l'inserimento temporaneo di un pacemaker transvenoso in caso di blocco di conduzione. A causa della lunga emivita plasmatica della flecainide di circa 20h, può essere necessario proseguire queste misure di supporto per lunghi periodi di tempo. La diuresi forzata con l'acidificazione delle urine teoricamente favorisce l'escrezione urinaria di flecainide.

Non è stato identificato alcuno specifico antidoto per il trattamento di sovradosaggio da flecainide. Indagini su animali suggeriscono che i seguenti eventi potrebbero verificarsi a seguito di sovradosaggio: prolungamento dell'intervallo PR, aumento della durata del QRS, dell'intervallo Q-T e dell'ampiezza dell'onda T; riduzione nel ritmo e nella contrattilità del miocardio; disturbi della conduzione; ipotensione; e decesso per insufficienza respiratoria od asistolia. Il trattamento di casi di sovradosaggio dovrebbe includere misure di supporto e prevedere quanto segue: rimozione del farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale; somministrazione di agenti inotropi o stimolanti cardiaci quali dopamina, dobutamina o isoproterenolo; ventilazione forzata; circolazione assistita come contro-pulsione diastolica e inserimento temporaneo di un "pace-maker" transvenoso nel caso di blocco di conduzione.

A causa della lunga emivita plasmatica della flecainide (da 12 a 27 ore nei pazienti riceventi dosi normali) e della possibilità di cinetiche di eliminazione marcatamente non lineari a posologie molto elevate, può essere necessario che queste misure di supporto siano proseguite per lunghi periodi di tempo. L'emodialisi non costituisce un mezzo efficace per rimuovere la flecainide dal circolo.

Dal momento che l'eliminazione urinaria di flecainide è rallentata quando le urine sono molto basiche (pH≥8), teoricamente, in casi di sovradosaggio con urine molto basiche, la loro acidificazione può essere utile per facilitare l'escrezione del farmaco. Non è dimostrato, invece, che l'acidificazione di urine a pH normale aumenti l'escrezione urinaria di flecainide.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE -

05.1 Proprieta' farmacodinamiche -

Proprietà elettrofisiologiche

I risultati delle molteplici indagini qualificano la flecainide acetato come un potente farmaco antiaritmico della Classe 1C di Vaughan-Williams (anestetico locale).

Esso deprime significativamente, in misura correlata alla dose, la conduzione entro il tessuto miocardico rallentando la depolarizzazione della cellula cardiaca (fase 0); si dimostra agire prevalentemente sul sistema di conduzione di His-Purkinje (conduzione H-V) e, in modo minore, sulla conduzione nodale atrio-ventricolare e interatriale.

Un effetto significativo sul periodo refrattario è stato osservato solo nel ventricolo. Il tempo di recupero del nodo del seno (corretto in ragione della frequenza cardiaca sia del ciclo spontaneo che stimolato) può aumentare significativamente in alcuni casi, in particolare nei pazienti con malattia del nodo del seno (vedi "Avvertenze").

Proprietà emodinamiche

La flecainide acetato non modifica in genere la frequenza cardiaca, anche se raramente può essere associata alla comparsa di bradicardia o tachicardia.

È stato peraltro osservato un suo lieve effetto inotropo negativo, con riduzione della frazione d'eiezione dopo dose singola di 200 mg. L'aumento o la diminuzione della frazione d'eiezione sono stati osservati durante la somministrazione cronica di dosi terapeutiche.

05.2 Proprieta' farmacocinetiche -

Dopo la somministrazione endovenosa di 0,5 - 2 mg/kg l'emivita di eliminazione del farmaco risulta compresa tra 7 e 18 ore (13 ore in media). Il volume di distribuzione è di 91 litri in media.

La clearance totale dopo una dose di 2 mg/kg per via endovenosa è di 355 ml/min.

L'escrezione è essenzialmente urinaria, per circa il 30% della dose come flecainide inalterata e per il resto come metaboliti; solo il 5% è eliminato con le feci.

Nel caso delle urine con pH≥8, come, per esempio, nei casi con acidosi renale tubulare o nei pazienti a dieta strettamente vegetariana, l'eliminazione della flecainide risulta molto rallentata.

L'eliminazione della flecainide dipende dalla funzione renale. Un aumento della disfunzione dei reni si accompagna alla riduzione della quantità escreta di farmaco inalterato e all'aumento del tempo di emivita plasmatica. Nel caso di contemporaneo aumento del metabolismo della flecainide, la relazione tra clearance renale ed eliminazione del farmaco dal plasma non è lineare.

Nei pazienti con scompenso cardiaco in classe III NYHA, l'eliminazione del farmaco dal plasma è moderatamente rallentata (tempo di emivita media di 19 ore rispetto alle 14 ore nei pazienti senza scompenso); anche l'escrezione di farmaco inalterato con le urine viene modificata in un modo simile.

I livelli plasmatici aumentano solo lievemente con l'aumento dell'età tra 20 80 anni. L'eliminazione della flecainide dal plasma può essere rallentata sebbene in maniera non significativa nei soggetti anziani rispetto ai giovani. L'emivita di eliminazione dopo somministrazione endovenosa di 2 mg/kg è di 18,8 ore in media verso le 17,5 ore nei soggetti giovani. Infatti i pazienti fino a 80 anni sono stati trattati con i dosaggi abituali di flecainide senza aumento delle reazioni avverse.

La flecainide si lega alle proteine plasmatiche per circa il 40%, indipendentemente dai livelli plasmatici quando essi siano compresi tra 0,015 - 3,4 mcg/ml. Per questo motivo non si verificano interazioni tra la flecainide ed altri farmaci al livello di legame proteico.

Durante l'emodialisi viene eliminato solo l'1% della flecainide somministrata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza -

Tossicità acuta :

nel topo, ratto, cane, dosi singole diverse del farmaco fino a 500 mg/kg, somministrate per via orale, endovenosa ed intraperitoneale, indussero atassia, dispnea e convulsioni. In tutte le specie la morte intervenne per depressione respiratoria. Gli animali sopravvissuti si ripresero rapidamente senza alcun osservabile effetto residuo.

Tossicità sub-acuta :

per somministrazione orale ripetuta nel ratto in dosi di 160 mg/kg/giorno e nel cane a 40 mg/kg/giorno per tre mesi si osservarono rispettivamente modeste variazioni nel peso corporeo e di alcuni organi ed alterazioni elettrocardiografiche facilmente reversibili.

Tossicità cronica :

dosi orali fino a 60 mg/kg/giorno nel topo e nel cane per 18 mesi e nel ratto per 24 mesi non produssero alcun effetto tossico sul cuore. Le previste alterazioni elettrocardiografiche si dimostrarono reversibili. Gli indici di sopravvivenza rimasero invariati e non si rilevarono altri importanti segni di tossicità nei parametri (ematologici, istologici, ecc.) esaminati.

Nei vari tests sperimentali la flecainide si è dimostrata priva di effetti cancerogeni e mutageni, né ha influenzato in alcun modo la fertilità o la funzionalità riproduttiva degli animali trattati.

Nel ratto e nella scimmia non è stato osservato un effetto teratogeno a dosi fino a 50 e 80 mg/kg/die rispettivamente. Nel ratto è stato notato un ritardo della ossificazione sternale e vertebrale a dosaggi più elevati.

In una specie di coniglio (Nuova Zelanda) la flecainide alla dose di 30 e 35 mg/kg/die ha dimostrato un effetto teratogeno (zampe a bastone, anomalie dello sterno e delle vertebre, anomalie del setto ventricolare del cuore) e embriotossico (aumento del riassorbimento). Tuttavia non è stato osservato nessun effetto simile quando la flecainide è stata somministrata fino alle dosi di 30 mg/kg/die in un'altra specie di coniglio (Olandese).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE -

06.1 Eccipienti -

Ogni fiala contiene :

Acido acetico glaciale 16.05 mg

Sodio acetato 222.75 mg

Acqua per preparazioni iniettabili q.b.a 15 ml

06.2 Incompatibilita' -

Non sono note per la flecainide acetato incompatibilità di natura farmaceutica.

06.3 Periodo di validita' -

Tre anni dalla data di preparazione.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione -

Nessuna.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione -

"150 mg/15 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso" 5 fiale da 15 ml

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione -

Nessuna particolare istruzione per l'uso.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

Meda Pharma S.p.A. - Viale Brenta 18 - 20139 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

Almarytm "150 mg/15 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso"5 fiale AIC n. 025728027

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE -

Almarytm "150 mg/15 ml soluzione iniettabile per uso endovenoso"5 fiale

AIC: Maggio 1990

Rinnovo: Giugno 2005.

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO -

Ottobre 2012

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE -

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ -

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