Adalat Crono - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Adalat Crono? A cosa serve?

Adalat Crono contiene come principio attivo la nifedipina, che appartiene alla categoria dei medicinali calcio-antagonisti.

Adalat Crono si usa per il trattamento delle seguenti condizioni:

• angina da sforzo (angina pectoris), che consiste in forte dolore toracico nella regione dietro lo sterno, dovuto ad un insufficiente apporto di sangue e ossigeno al cuore (generalmente in seguito ad uno sforzo). La nifedipina agisce dilatando le arterie coronarie, aumentando quindi l'apporto di sangue e ossigeno al tessuto cardiaco. Inoltre, poiché agisce anche a livello dei vasi periferici, riduce il fabbisogno di ossigeno da parte del cuore.
• pressione alta (ipertensione arteriosa), in quanto provoca un rilasciamento dei vasi sanguigni ed aumenta l'eliminazione di sodio e di acqua. Questo risulta in un abbassamento della pressione, particolarmente marcato nei pazienti con pressione alta.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Adalat Crono

Non prenda Adalat Crono

• se è allergico alla nifedipina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6);
• se è o sospetta di essere in stato di gravidanza (fino alla 20° settimana) e durante l'allattamento (vedere "Gravidanza e allattamento);
• se è in stato di shock cardiovascolare (improvviso abbassamento della pressione del sangue);
• se è portatore di tasca di Kock ("deviazione" dopo intervento demolitivo sul colon e sul retto);
• se sta prendendo un medicinale contenente rifampicina, un antibiotico usato per curare certi tipi di infezioni. In questo caso i livelli di nifedipina nel sangue possono risultare insufficienti (vedere "Altri medicinali e Adalat Crono).

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Adalat Crono

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Adalat Crono.

Faccia attenzione con Adalat Crono soprattutto:

• Se ha la pressione molto bassa (pressione massima inferiore a 90 mm di mercurio), se soffre di insufficienza cardiaca (cuore debole) o di stenosi aortica grave (restringimento di una valvola del cuore);
• Se ha un grave restringimento del tratto gastrointestinale, perché, essendo la compressa costituita da un guscio non assorbibile, possono insorgere sintomi di blocco intestinale (occlusione intestinale). Eccezionalmente, questi gusci possono dar luogo alla formazione di masse voluminose nello stomaco, dette bezoari, che non riescono ad essere eliminate attraverso l'intestino e a volte richiedono l'intervento chirurgico. In singoli casi, sintomi di blocco si sono manifestati anche in pazienti che non avevano mai accusato disturbi gastrointestinali. Se si sottopone a radiografie del tubo digerente con contrasto di bario, sappia che Adalat Crono può dare delle immagini che possono essere falsamente interpretate come polipi.
• Se il suo fegato non funziona bene. In questo caso può rendersi necessario un accurato controllo e, se il suo disturbo è grave, anche una riduzione del dosaggio di Adalat Crono.
• Se è in stato di gravidanza, dato che le informazioni disponibili non consentono di escludere la possibilità di effetti indesiderati sul nascituro e sul neonato. Per questo motivo, Adalat Crono non dev'essere usato nelle prime 20 settimane di gravidanza (vedere "Non prenda Adalat Crono" e "Gravidanza e allattamento") e, nelle settimane successive, può essere usato solo dopo una valutazione molto accurata dei possibili rischi e dei benefici attesi e quando altre terapie non siano adatte o non abbiano avuto effetto. Sarà quindi il suo medico a decidere se il trattamento con Adalat Crono sia adatto a lei. Se le prescriverà Adalat Crono, è probabile che la sottoponga a frequenti controlli della pressione, in modo particolare se le verrà somministrato in associazione a solfato di magnesio per via endovenosa, per la possibilità di un'eccessiva caduta della pressione del sangue, che può nuocere sia a lei che al feto.
• Se sta allattando, dato che la nifedipina passa nel latte materno. Per le formulazioni a rilascio immediato si consiglia di ritardare l'allattamento o il tiraggio del latte di 3 o 4 ore dopo l'assunzione del medicinale in modo da diminuire l'esposizione dell'infante alla nifedipina. Poiché non esistono dati sui possibili effetti sul neonato, qualora dovesse rendersi necessario un trattamento con nifedipina durante questo periodo, l'allattamento dovrebbe essere interrotto.

Se deve effettuare un esame di laboratorio per la determinazione dei valori dell'acido vanil-mandelico nelle urine (un esame per diagnosticare un tumore della ghiandola surrenale), sappia che, in presenza di nifedipina e a seconda della metodica utilizzata, i valori possono risultare falsamente aumentati.

Bambini e adolescenti

L'uso di Adalat Crono non è raccomandato in bambini ed adolescenti al di sotto dei 18 anni di età, perché in questa popolazione sono disponibili solo dati limitati di efficacia e sicurezza.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Adalat Crono

Altri medicinali e Adalat Crono

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Per quanto riguarda Adalat Crono sappia che:

La nifedipina viene trasformata nell'organismo attraverso un particolare sistema di molecole (dette enzimi). Se vengono somministrati in associazione medicinali che influenzano o utilizzano questo stesso sistema, si può osservare una riduzione o un aumento della concentrazione nel sangue, e quindi dell'effetto della nifedipina o dell'altro medicinale. Può rendersi allora necessario un aggiustamento del dosaggio della nifedipina o dell'altro medicinale e/o un controllo più frequente della pressione del sangue.

Medicinali che possono modificare l'effetto della nifedipina sono:

• rifampicina (un antibiotico); non prenda mai Adalat Crono insieme a medicinali contenenti rifampicina (vedere "Non prenda Adalat Crono").
• certi antibiotici appartenenti alla classe dei macrolidi, come l'eritromicina;
• certi medicinali contro l'AIDS, come ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir o saquinavir;
• certi medicinali contro le infezioni da funghi, come ketoconazolo, itraconazolo o fluconazolo;
• fluoxetina, nefazodone (medicinali contro la depressione);
• quinupristin/dalfopristin (antibiotico usato per particolari infezioni);
• fenitoina, carbamazepina, fenobarbitone, acido valproico (medicinali contro le convulsioni);
• cimetidina, cisapride (medicinali usati nell'ulcera allo stomaco).

La nifedipina può modificare l'effetto dei seguenti medicinali:

• la nifedipina può accentuare l'effetto di riduzione della pressione del sangue di altri medicinali che abbassano la pressione. In particolare, se prende in associazione medicinali appartenenti al gruppo dei beta-bloccanti, il medico dovrà sorvegliarla accuratamente, perché può anche peggiorare la capacità del cuore di pompare il sangue.
• digossina, chinidina (medicinali per il cuore)
• tacrolimus (medicinale usato contro il rigetto dei trapianti).

I medicinali che contengono le seguenti sostanze non sembrano modificare la concentrazione della nifedipina nel sangue e/o il loro metabolismo non è influenzato dalla nifedipina: ajmalina (medicinale contro le aritmie), acido acetilsalicilico alla dose di 100 mg (medicinale contro i sintomi influenzali o per fluidificare il sangue), benazepril, doxazosina, candesartan cilexetil, irbesartan, debrisochina, talinololo (medicinali contro la pressione alta), omeprazolo, pantoprazolo, ranitidina (medicinali contro i bruciori di stomaco), orlistat (medicinale per dimagrire), rosiglitazone (medicinale contro il diabete), triamterene-idroclorotiazide (diuretico).

Adalat Crono con cibi e bevande

Non beva succo di pompelmo durante il trattamento con Adalat Crono, perché può aumentare la concentrazione di nifedipina nel sangue e prolungare il suo effetto. Se beve regolarmente succo di pompelmo, questo effetto può durare fino a oltre 3 giorni dalla sospensione.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Non prenda Adalat Crono se è nelle prime 20 settimane di gravidanza o se sta allattando al seno (vedere "Non prenda Adalat"). La nifedipina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente richiedano un trattamento con nifedipina. L'uso della nifedipina deve essere riservato a donne affette da ipertensione grave che non hanno risposto al trattamento con la terapia standard (vedere "Avvertenze e precauzioni").

Non è raccomandato l'uso di nifedipina durante l'allattamento perché è stato riportato che passa nel latte materno e gli effetti dell'assorbimento orale di piccole quantità di nifedipina non sono noti.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Adalat Crono può provocare capogiro o senso di stordimento, particolarmente all'inizio del trattamento o in associazione con bevande alcoliche. Se le fa questo effetto, non guidi veicoli né azioni macchinari.

Adalat Crono contiene sodio

Le compresse di Adalat Crono contengono sodio. Prendendo il dosaggio massimo giornaliero di 120 mg si possono assumere fino a 2 mmol di sodio al giorno. Tenga in considerazione se soffre di ridotta funzionalità renale o se segue una dieta a basso contenuto di sodio.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Adalat Crono: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

La dose raccomandata è una compressa rivestita da 30 mg una volta al giorno, al mattino. La sicurezza ed efficacia di Adalat Crono al di sotto dei 18 anni di età non è stata dimostrata.

La dose, a giudizio del medico, può essere aumentata gradualmente fino ad un massimo di 60 mg (una compressa rivestita da 60 mg) nell'ipertensione arteriosa o 120 mg (due compresse rivestite da 60 mg) nell'angina pectoris, prendendo il medicinale una volta al giorno, al mattino. È possibile che il medico le faccia iniziare il trattamento con una compressa da 20 mg al giorno, o che le prescriva dosi intermedie di 40 mg (20 + 20) o 50 mg (20 + 30).

Adalat Crono è per uso orale. Inghiotta la compressa intera con un po' di liquido. Non mastichi e non spezzi le compresse. Può prendere Adalat Crono con il cibo o senza. Estragga le compresse dal blister solo al momento dell'assunzione.

Nella compressa di Adalat Crono, il medicinale è contenuto all'interno di un guscio non assorbibile, che cede lentamente la sostanza da assorbire. Una volta completato il processo, la compressa vuota viene eliminata e può essere notata nelle feci.

Il suo medico stabilirà per quanto tempo deve continuare il trattamento con Adalat Crono.

Uso nei pazienti anziani

Se è un paziente anziano, può essere necessario un dosaggio minore rispetto ai pazienti più giovani.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità del fegato

Se il suo fegato non funziona bene può rendersi necessario un accurato controllo della pressione e, nei casi gravi, una riduzione del dosaggio.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Adalat Crono

Se prende più Adalat Crono di quanto deve

È importante attenersi alla dose indicata dal suo medico. In caso lei abbia preso per errore troppe compresse, non esiti: chieda al suo medico che cosa fare o contatti il pronto soccorso dell'ospedale più vicino.

Se dimentica di prendere Adalat Crono

Se dimentica di prendere il medicinale, lo prenda appena se ne ricorda lo stesso giorno. Se le capita di saltare un giorno, prenda la dose normale il giorno successivo. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza di una dose.

Se non è certo sul da farsi, consulti il medico o il farmacista.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Adalat Crono

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Nel corso delle sperimentazioni con nifedipina sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 su 10 persone)

• cefalea (mal di testa),
• edema, incluso l'edema periferico (gonfiore generalizzato o alle estremità),
• vasodilatazione (dilatazione dei vasi sanguigni),
• costipazione (stitichezza),
• sensazione di malessere.

Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 su 100 persone)

• reazione allergica,
• edema allergico/angioedema (gonfiore della pelle, del volto e delle mucose, incluso l'edema laringeo, potenzialmente pericoloso per la vita),
• reazioni ansiose,
• disturbi del sonno,
• vertigine,
• emicrania (mal di testa unilaterale),
• capogiro,
• tremore,
• disturbi visivi,
• tachicardia (battito del cuore accelerato),
• palpitazioni (sensazione di battito del cuore accelerato o irregolare),
• ipotensione (bassa pressione del sangue),
• sincope (svenimento),
• epistassi (perdita di sangue dal naso),
• congestione nasale (naso chiuso),
• dolore gastrointestinale e addominale (mal di pancia),
• nausea,
• dispepsia (cattiva digestione),
• flatulenza (presenza di gas nell'intestino),
• bocca secca,
• incremento transitorio degli enzimi del fegato,
• eritema (arrossamento della pelle),
• crampi muscolari,
• gonfiore alle articolazioni,
• poliuria (aumento della quantità di urine emesse),
• disuria (difficoltà a urinare),
• disfunzione erettile (difficoltà a raggiungere e mantenere l'erezione),
• dolore aspecifico,
• brividi.

Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a 1 su 1.000 persone) - prurito,

• orticaria (prurito e piccole macchie sulla pelle),
• eruzione cutanea,
• parestesia/disestesia (alterazione della sensibilità, ad esempio formicolio),
• iperplasia gengivale (ingrossamento delle gengive).

Effetti indesiderati a frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

• agranulocitosi (mancanza di alcune cellule del sangue, dette granulociti),
• leucopenia (diminuzione del numero dei globuli bianchi nel sangue),
• reazione anafilattica/anafilattoide (grave reazione allergica o simil-allergica),
• iperglicemia (aumento del livello di zucchero nel sangue),
• ipoestesia (diminuzione della sensibilità),
• sonnolenza,
• dolore oculare (dolore agli occhi),
• dolore toracico (angina pectoris),
• dispnea (difficoltà di respiro, affanno),
• bezoari (formazione di masse voluminose nello stomaco),
• disfagia (difficoltà a deglutire),
• ostruzione intestinale (blocco del transito del contenuto intestinale),
• ulcera intestinale,
• vomito,
• insufficienza dello sfintere gastroesofageo (rigurgito),
• ittero (colorazione gialla della pelle e del bianco degli occhi),
• necrolisi epidermica tossica (grave malattia della pelle),
• reazione fotoallergica (reazione della pelle in seguito ad esposizione al sole),
• porpora palpabile (un tipo particolare di eruzione cutanea),
• artralgia (dolore alle articolazioni),
• mialgia (dolore ai muscoli).

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Gli effetti indesiderati possono, inoltre, essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. La segnalazione degli effetti indesiderati contribuisce a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul blister e sul cartone. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene Adalat Crono

• Il principio attivo è la nifedipina. Ogni compressa a rilascio modificato contiene:

Adalat Crono 20 mg compresse a rilascio modificato 20 mg di nifedipina

Adalat Crono 30 mg compresse a rilascio modificato 30 mg di nifedipina

Adalat Crono 60 mg compresse a rilascio modificato 60 mg di nifedipina

• Gli altri componenti sono:

Nucleo della compressa: polietilene ossido, ipromellosa, magnesio stearato, sodio cloruro, ferro ossido rosso (E172).

Rivestimento: ipromellosa, ferro ossido rosso (E172), cellulosa acetato, macrogoli, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, glicole propilenico.

Descrizione dell'aspetto di Adalat Crono e contenuto della confezione

Adalat Crono si presenta sotto forma di compresse rivestite rotonde, di colore rosa, marcate da un lato con "ADALAT 20", "ADALAT 30" o "ADALAT 60".

Ogni confezione contiene 14 compresse in blister a calendario giornaliero.

Ulteriori informazioni su Adalat Crono sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ADALAT CRONO COMPRESSE A RILASCIO MODIFICATO

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Adalat Crono 20 mg compresse a rilascio modificato

Ogni compressa a rilascio modificato contiene: principio attivo 20 mg di nifedipina.

Adalat Crono 30 mg compresse a rilascio modificato

Ogni compressa a rilascio modificato contiene: principio attivo 30 mg di nifedipina.

Adalat Crono 60 mg compresse a rilascio modificato

Ogni compressa a rilascio modificato contiene: principio attivo 60 mg di nifedipina.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa a rilascio modificato.

Adalat Crono 20 mg compresse a rilascio modificato

Compressa a rilascio modificato rotonda, convessa, con rivestimento rosa e un foro fatto con il laser su un lato.

Adalat Crono 30 mg compresse a rilascio modificato

Compressa a rilascio modificato rotonda, convessa, con rivestimento rosa e un foro fatto con il laser su un lato.

Adalat Crono 60 mg compresse a rilascio modificato

Compressa a rilascio modificato rotonda, convessa, con rivestimento rosa e un foro fatto con il laser su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

1. Trattamento della cardiopatia ischemica:

- angina pectoris cronica stabile (angina da sforzo);

2. Trattamento dell'ipertensione arteriosa.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Modo di somministrazione

Uso orale

Posologia

Il trattamento va possibilmente adattato alle necessità individuali in funzione della gravità della malattia e della risposta del paziente. Inoltre, in relazione al quadro clinico, la dose deve essere raggiunta gradualmente.

Salvo diversa prescrizione medica, per l'adulto valgono le seguenti direttive posologiche:

1. Cardiopatia ischemica

- angina pectoris cronica stabile 1 cpr al dì (angina da sforzo)

La dose può essere gradatamente aumentata, in accordo con le esigenze individuali dei pazienti, fino ad un dosaggio massimo di 120 mg somministrato una volta al giorno, al mattino.

2. Ipertensione arteriosa 1 cpr di Adalat Crono 30 mg al dì

In alcuni casi può risultare opportuno incrementare gradualmente la dose, secondo le esigenze individuali, fino ad un dosaggio massimo di 60 mg somministrato una volta al giorno, al mattino.

In generale la terapia deve essere iniziata con 30 mg una volta al giorno.

Una dose iniziale di 20 mg al giorno può essere presa in considerazione quando clinicamente indicato.

Dosi intermedie es. 40 mg, 50 mg possono essere date da combinazioni, per esempio di compresse da 20+20 mg o 20+30 mg.

In caso di somministrazione contemporanea di inibitori o induttori del CYP 3A4, può essere necessario adattare il dosaggio della nifedipina o addirittura evitarne l'uso (vedere paragrafo 4.5).

Qualsiasi aggiustamento ai dosaggi superiori o inferiori deve essere effettuato solo sotto controllo medico.

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere stabilita dal medico.

Modalità d'uso

La compressa a rilascio modificato deve essere inghiottita intera con un po' di liquido, indipendentemente dall'orario dei pasti. Evitare il succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).

Informazioni supplementari per categorie particolari di pazienti

Bambini e adolescenti

La sicurezza ed efficacia di Adalat Crono al di sotto dei 18 anni di età non è stata dimostrata. I dati ad oggi disponibili per l'uso della nifedipina nell'ipertensione sono descritti al paragrafo 5.1.

Pazienti anziani

Poiché la farmacocinetica della nifedipina è modificata nei soggetti anziani, in questi soggetti possono essere necessarie dosi di nifedipina minori rispetto ai pazienti età più giovani.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Poichè la nifedipina è quasi completamente metabolizzata nella parete intestinale e nel fegato, nei pazienti con funzionalità epatica compromessa può rendersi necessario un accurato controllo della situazione pressoria e, nei casi gravi, una riduzione del dosaggio.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Poichè la nifedipina viene eliminata in forma non modificata dal rene in piccola percentuale rispetto alla dose somministrata (0,1%), non è necessario un adattamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

04.3 Controindicazioni

Adalat Crono non deve essere assunto nei casi di ipersensibilità alla nifedipina o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1).

Gravidanza accertata (fino alla 20asettimana) o presunta ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Adalat Crono non deve essere assunto nei casi di shock cardiovascolare.

Adalat Crono non deve essere usato in pazienti con tasca di Kock (ileostomia dopo proctocolectomia).

La nifedipina non deve essere usata in combinazione con la rifampicina perché a causa dell'induzione enzimatica non vengono raggiunti livelli plasmatici efficaci di nifedipina (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Si raccomanda prudenza in caso di marcata ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg), nei casi di manifesta insufficienza cardiaca e in quei pazienti con stenosi aortica grave.

È necessario un attento controllo della pressione arteriosa anche quando si somministri nifedipina in associazione a solfato di magnesio per via endovenosa, per la possibilità di un'eccessiva caduta pressoria, che può nuocere sia alla madre che al feto.

La nifedipina non deve essere utilizzata durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con nifedipina. Il trattamento con nifedipina deve essere riservato alle donne con ipertensione grave che non rispondono alle terapie standard (vedere paragrafo 4.6). Le informazioni disponibili non consentono di escludere la possibilità di effetti indesiderati sul nascituro e sul neonato. Pertanto, l'impiego in gravidanza dopo la 20asettimana richiede una valutazione molto accurata del rapporto rischio/beneficio e deve essere preso in considerazione solo qualora tutte le altre opzioni terapeutiche non siano indicate o si siano rivelate inefficaci.

L'uso della nifedipina non è raccomandato durante l'allattamento perché è stato dimostrato che la nifedipina viene escreta nel latte materno e gli effetti dell'assorbimento orale di piccole quantità di nifedipina non sono noti (vedere paragrafo 4.6).

In situazioni di emergenza ipertensiva, quali ad esempio l'eclampsia, il farmaco deve essere utilizzato sotto la responsabilità e lo stretto controllo del medico.

In Adalat Crono il farmaco è contenuto all'interno di un guscio non assorbibile che rilascia lentamente il principio attivo da assorbire. Una volta completato il processo, la compressa vuota viene eliminata e può essere notata nelle feci.

Come per altri materiali non deformabili (vedere paragrafo 6.6) deve essere usata prudenza qualora si somministri Adalat Crono a pazienti con gravi stenosi del tratto gastrointestinale poiché possono insorgere sintomi ostruttivi. In casi molto rari può verificarsi formazione di bezoari, concrezioni sferiche di materiale estraneo ingerito che si formano nello stomaco e non riescono a transitare attraverso l'intestino, che possono richiedere la terapia chirurgica. In singoli casi sono stati descritti sintomi ostruttivi anche senza riscontro anamnestico di disturbi gastrointestinali. Nel corso di indagini radiologiche con contrasto di bario, Adalat Crono può produrre falsi positivi (come dei difetti di riempimento interpretabili come polipi).

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa può rendersi necessario un accurato controllo e, nei casi gravi, anche la riduzione del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

La nifedipina viene metabolizzata tramite il sistema del citocromo P450 3A4. Tutti i farmaci che inibiscono o inducono questo sistema enzimatico possono quindi modificare l'effetto di primo passaggio o la clearance della nifedipina (vedere paragrafo 4.5). Farmaci inibitori del sistema del citocromo P450 3A4, che quindi possono dare luogo ad un incremento nelle concentrazioni di nifedipina, sono ad esempio:

- antibiotici macrolidi (ad es. eritromicina),

- inibitori delle proteasi anti-HIV (ad es. ritonavir),

- antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo),

- gli antidepressivi nefazodone e fluoxetina,

- quinupristin/dalfopristin,

- acido valproico,

- cimetidina.

In caso di somministrazione contemporanea di questi farmaci, la pressione arteriosa deve essere monitorata e, se necessario, deve essere considerata una riduzione della dose di nifedipina.

Le compresse di Adalat Crono contengono sodio. L'assunzione del dosaggio massimo giornaliero di 120 mg comporta un apporto massimo di sodio di 2 mmol/die. È necessario, quindi, tenerne conto nei pazienti che richiedano un apporto di sodio controllato.

Per l'uso in categorie particolari di pazienti vedere paragrafo 4.2.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetti di altri farmaci sulla nifedipina

La nifedipina viene metabolizzata tramite il sistema del citocromo P450 3A4, localizzato sia a livello della mucosa intestinale che del fegato. Tutti i farmaci che inibiscano o inducano questo sistema enzimatico possono quindi modificare l'effetto di primo passaggio (dopo somministrazione orale) o la clearance della nifedipina (vedere paragrafo 4.4).

Si deve tenere conto dell'entità e della durata delle interazioni qualora si somministri nifedipina in associazione ai seguenti farmaci:

Rifampicina

La rifampicina, per il suo spiccato effetto d'induzione enzimatica sul sistema del citocromo P450 3A4, riduce sensibilmente la biodisponibilità della nifedipina, riducendone la sua efficacia. Per tale motivo l'impiego di nifedipina in combinazione con rifampicina risulta controindicato (vedere paragrafo 4.3).

In caso di somministrazione contemporanea dei seguenti farmaci, deboli o moderati inibitori del sistema del citocromo P450 3A4, la pressione arteriosa deve essere monitorata e, se necessario, deve essere considerata una riduzione della dose di nifedipina (vedere paragrafo 4.2).

Antibiotici macrolidi (es. eritromicina)

Non è stato condotto nessuno studio specifico sull'interazione tra nifedipina ed antibiotici macrolidi.

È noto come alcuni macrolidi (es. eritromicina) inibiscano il metabolismo di altri farmaci mediato dal citocromo P450 3A4 per cui non si può escludere un potenziale incremento delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina a seguito di somministrazione contemporanea dei due farmaci (vedere paragrafo 4.4).

L'azitromicina, sebbene strutturalmente correlata alla classe degli antibiotici macrolidi, è priva di attività inibente il CYP3A4.

Inibitori delle proteasi anti-HIV

Non è ancora stato condotto uno studio clinico per indagare la potenziale interazione tra la nifedipina e certi inibitori delle proteasi anti-HIV (es. amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir o saquinavir). È noto come farmaci di questa classe inibiscano il sistema del citocromo P450 3A4. Inoltre è stato dimostrato che essi inibiscono in vitro il metabolismo della nifedipina mediato dal citocromo P450 3A4. Quando siano somministrati insieme con la nifedipina non può essere escluso un sostanziale incremento delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina dovuto ad un ridotto metabolismo di primo passaggio ed a ridotta eliminazione (vedere paragrafo 4.4).

Antimicotici azolici

Uno studio specifico sulla possibile interazione tra nifedipina e certi antimicotici azolici (es. ketoconazolo, itraconazolo o fluconazolo) non è stato ancora eseguito. È noto come farmaci di questa classe inibiscano il sistema del citocromo P450 3A4.

Quando tali farmaci vengano somministrati per via orale con la nifedipina non si può escludere un sostanziale incremento della biodisponibilità della nifedipina legato ad un ridotto metabolismo di primo passaggio (vedere paragrafo 4.4).

Fluoxetina

Non è ancora stato condotto uno studio clinico per indagare la potenziale interazione tra la nifedipina e la fluoxetina. È stato dimostrato che la fluoxetina inibisce in vitro il metabolismo della nifedipina mediato dal citocromo P450 3A4. Perciò non può essere escluso un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina a seguito della somministrazione contemporanea dei due farmaci (vedere paragrafo 4.4).

Nefazodone

Uno studio clinico sulla possibile interazione tra nifedipina e nefazodone non è stato ancora eseguito. È noto come il nefazodone inibisca il metabolismo di altri farmaci, mediato dal citocromo P450 3A4. Pertanto, non si può escludere un incremento delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina, in seguito alla somministrazione concomitante dei due farmaci (vedere paragrafo 4.4).

Quinupristin/dalfopristin

La simultanea somministrazione di quinupristin/dalfopristin e nifedipina può determinare elevazione delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina (vedere paragrafo 4.4).

Acido valproico

Non sono stati condotti degli studi formali tesi a valutare la potenziale interazione tra la nifedipina e l'acido valproico. Tuttavia, dato che quest'ultimo si è dimostrato in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche della nimodipina, un calcio-antagonista strutturalmente simile, attraverso inibizione enzimatica, non si può escludere un aumento delle concentrazioni plasmatiche, e quindi d'efficacia, anche per la nifedipina (vedere paragrafo 4.4).

Cimetidina

La cimetidina per il suo effetto di inibizione sul sistema del citocromo P450 3A4 eleva i livelli plasmatici di nifedipina e può potenziarne l'effetto antiipertensivo (vedere paragrafo 4.4).

Altri studi

Cisapride

La contemporanea somministrazione di cisapride e nifedipina può condurre ad un aumento dei livelli plasmatici di nifedipina.

Antiepilettici induttori del sistema del citocromo P450 3A4, come la fenitoina, la carbamazepina e il fenobarbitale

La fenitoina induce il sistema del citocromo P450 3A4. La contemporanea somministrazione di fenitoina e nifedipina determina una riduzione della biodisponibilità e quindi dell'efficacia della nifedipina.

Qualora i due farmaci vengano somministrati contemporaneamente, la risposta clinica alla nifedipina dovrebbe essere controllata e, se necessario, la sua dose aumentata.

Analogamente, qualora il dosaggio della nifedipina venga incrementato durante la somministrazione contemporanea dei due farmaci, andrà considerata una riduzione nella dose di nifedipina quando venga interrotto il trattamento con la fenitoina.

Non sono stati condotti degli studi formali tesi a valutare la potenziale interazione tra nifedipina e carbamazepina o fenobarbitale. Tuttavia, dato che questi ultimi si sono dimostrati in grado di ridurre le concentrazioni plasmatiche della nimodipina, un calcio-antagonista strutturalmente simile, attraverso un processo d'induzione enzimatica, non si può escludere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche, e quindi dell'efficacia, anche per la nifedipina.

Effetti della nifedipina su altri farmaci

Antipertensivi

La nifedipina può accentuare l'effetto ipotensivo di altri antipertensivi somministrati in associazione, quali:

- diuretici,

- β-bloccanti,

- ACE-inibitori,

- antagonisti del recettore dell'angiotensina 1 (AT-1),

- altri calcio-antagonisti

- α-bloccanti,

- inibitori della PDE5

- α-metildopa.

Qualora si associ a β-bloccanti, il paziente dovrebbe essere accuratamente sorvegliato poichè potrebbe manifestarsi ipotensione di grado elevato. È anche noto che, in casi isolati, si può verificare un peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Digossina

La contemporanea somministrazione di nifedipina e digossina può condurre ad un aumento dei livelli plasmatici di digossina, legato ad una riduzione della sua clearance. A scopo precauzionale il paziente dovrebbe perciò essere controllato per rilevare l'eventuale comparsa di sintomi di sovradosaggio di digossina e, se necessario, per aggiustare il dosaggio di digossina sulla base dei suoi livelli plasmatici.

Chinidina

In singoli casi durante la contemporanea somministrazione di nifedipina e chinidina sono stati osservati livelli ridotti di chinidina oppure, dopo sospensione di nifedipina, un netto aumento dei livelli plasmatici di chinidina. Per questa ragione, qualora la nifedipina sia impiegata contemporaneamente o venga sospesa, si raccomanda di mantenere controllata la concentrazione plasmatica di chinidina e, se necessario, di aggiustarne il dosaggio.

Da alcuni autori vengono segnalati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina a seguito di somministrazione contemporanea dei due farmaci, mentre altri non hanno osservato variazioni nella farmacocinetica della nifedipina.

Perciò la pressione arteriosa va attentamente controllata qualora la chinidina venga ad essere associata ad una preesistente terapia con nifedipina: se necessario, il dosaggio della nifedipina va ridotto.

Tacrolimus

Il tacrolimus viene metabolizzato attraverso il sistema del citocromo P450 3A4.

Dati di recente pubblicazione indicano come, in singoli casi, il dosaggio di tacrolimus possa essere ridotto quando esso sia somministrato contemporaneamente alla nifedipina.

Comunque, qualora vengano somministrati in associazione, devono essere controllate le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus considerando, se necessario, la riduzione del dosaggio di tacrolimus.

Interazioni con alimenti

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il sistema del citocromo P450 3A4.

L'assunzione contemporanea di succo di pompelmo e nifedipina produce un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nifedipina e ne prolunga l'azione a causa di un ridotto metabolismo di primo passaggio o una diminuzione della clearance. Di conseguenza l'effetto antiipertensivo può risultare aumentato. In caso di consumo regolare di succo di pompelmo, questo effetto può durare fino a oltre 3 giorni dall'ultima assunzione.

Pertanto, il consumo di pompelmo/succo di pompelmo dev'essere evitato durante il trattamento con nifedipina (vedere paragrafo 4.2).

Interazioni che sono state escluse

Non sono stati dimostrati effetti sulla farmacocinetica della nifedipina quando somministrata contemporaneamente a: acido acetilsalicilico 100 mg (per l'acido acetilsalicilico alla dose di 100 mg non viene modificata l'azione sull'aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento), benazepril, doxazosin, orlistat, pantoprazolo, ranitidina, talinololo o triamterene idroclorotiazide.

Non sono stati dimostrati effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica della nifedipina quando somministrata contemporaneamente ad omeprazolo o rosiglitazone.

Ajmalina

La concomitante somministrazione di nifedipina ed ajmalina non ha effetto sul metabolismo dell'ajmalina.

Debrisochina

La concomitante somministrazione di nifedipina e debrisochina non ha effetto sul metabolismo della debrisochina.

Candesartan cilexetil

La concomitante somministrazione di nifedipina e candesartan cilexetil non ha effetto sulla farmacocinetica dei due farmaci.

Irbesartan

La concomitante somministrazione di nifedipina e irbesartan non ha effetto sulla farmacocinetica di irbesartan.

Interazioni di altro genere

La valutazione dei valori urinari dell'acido vanil-mandelico effettuata con il metodo spettrofotometrico, in presenza di nifedipina, può evidenziare falsi incrementi dell'acido stesso. Tali valori non vengono invece modificati utilizzando il metodo HPLC.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

La nifedipina è controindicata nelle prime 20 settimane di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La nifedipina non deve essere utilizzata durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano un trattamento con nifedipina. Il trattamento con nifedipina deve essere riservato alle donne con ipertensione grave che non rispondono alle terapie standard (vedere paragrafo 4.4).

Non esistono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza.

Le informazioni disponibili sono insufficienti per poter escludere effetti avversi a carico del nascituro e del neonato.

Negli studi sugli animali la nifedipina ha dimostrato di provocare embriotossicità, fetotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3).

La nifedipina si è dimostrata in grado di provocare effetti teratogeni nel ratto, nel topo e nel coniglio, quali anomalie digitali, malformazioni delle estremità, palatoschisi, schisi sternale, malformazioni costali. Le anomalie digitali e le malformazioni delle estremità sono, verosimilmente, il risultato della compromissione del flusso ematico uterino, ma sono state osservate anche in animali trattati con nifedipina solo dopo il periodo dell'organogenesi. La somministrazione del principio attivo ha comportato una varietà di effetti tossici a carico dell'embrione, della placenta e del feto come scarso sviluppo fetale (ratto, topo, coniglio), ridotte dimensioni placentari ed ipotrofia dei villi coriali (scimmia), morte degli embrioni e dei feti (ratto, topo, coniglio) e prolungamento della gestazione/ridotta sopravvivenza neonatale (ratto; non valutati in altre specie). Tutti i dosaggi associati ad effetti teratogeni, embriotossici o fetotossici erano tossici per l'organismo materno e, comunque, risultavano di molte volte superiori alla posologia massima indicata per l'impiego umano.

Dalle evidenze cliniche disponibili non è stato identificato uno specifico rischio prenatale. Sebbene sia stato riportato un aumento di asfissia perinatale, parti cesarei in aggiunta a prematurità e ritardo nella crescita intrauterina. Non è chiaro se questi casi siano dovuti all'ipertensione di fondo, al suo trattamento o ad un effetto specifico del farmaco.

Allattamento

La nifedipina è escreta nel latte materno. La concentrazione di nifedipina nel latte è quasi paragonabile alla concentrazione sierica nella madre. Per le formulazioni a rilascio immediato si consiglia di ritardare l'allattamento o il tiraggio del latte di 3 o 4 ore dopo l'assunzione del farmaco in modo da diminuire l'esposizione del lattante alla nifedipina (vedere paragrafo 4.4). Poichè non esistono dati sui possibili effetti sul neonato, qualora dovesse rendersi necessario un trattamento con nifedipina durante questo periodo, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

In singoli casi di fecondazione in vitro i calcio-antagonisti come la nifedipina sono stati associati ad alterazioni biochimiche reversibili in corrispondenza della parte apicale dello spermatozoo, con possibile alterazione funzionale dello sperma.

Nei casi di ripetuto insuccesso della fecondazione in vitro, non riconducibili ad altri motivi, i calcio-antagonisti come la nifedipina devono essere considerati come possibile causa.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Le reazioni al farmaco, che variano in intensità da individuo ad individuo, possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). Ciò vale particolarmente all'inizio del trattamento, al cambio del farmaco ed in relazione all'assunzione di bevande alcoliche.

04.8 Effetti indesiderati

Vengono elencate di seguito le reazioni avverse al farmaco (ADRs) segnalate nel corso degli studi clinici condotti con nifedipina verso placebo, e classificate secondo le categorie di frequenza CIOMS III (dati tratti dal data base di studi clinici: nifedipina n = 2.661; placebo n = 1.486; status: 22 febbraio 2006 - e dati tratti dallo studio ACTION: nifedipina n = 3.825; placebo n = 3.840)

Le reazioni avverse classificate come "comuni" sono state osservate con una frequenza inferiore al 3%, con l'eccezione dell'edema (9,9%) e della cefalea (3,9%).

Le frequenze delle reazioni avverse segnalate con i prodotti a base di nifedipina sono riassunte nella tabella seguente. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: comune (≥ 1/100,

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA)	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico				Agranulocitosi, Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario		Reazione allergica Edema allergico/angioedema (incl. edema laringeo, potenzialmente pericoloso per la vita)	Prurito, Orticaria, Eruzione cutanea	Reazione anafilattica/ anafilattoide
Disturbi psichiatrici		Reazioni ansiose Disturbi del sonno
Disturbi del metabolismo e della nutrizione				Iperglicemia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Vertigine, Emicrania, Capogiro, Tremore	Parestesia/Disestesia	Ipoestesia, Sonnolenza
Patologie dell'occhio		Disturbi visivi		Dolore oculare
Patologie cardiache		Tachicardia, Palpitazioni		Dolore toracico (Angina pectoris)
Patologie vascolari	Edema (incluso edema periferico), Vasodilatazione	Ipotensione, Sincope
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Epistassi, Congestione nasale		Dispnea
Patologie gastrointestinali	Costipazione	Dolore gastrointestinale e addominale, Nausea, Dispepsia, Flatulenza, Bocca secca	Iperplasia gengivale	Bezoari, Disfagia , Ostruzione, intestinale, Ulcera intestinale, Vomito, Insufficienza dello sfintere gastroesofageo
Patologie epatobiliari		Incremento transitorio degli enzimi epatici		Ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eritema		Necrolisi epidermica tossica, Reazione fotoallergica, Porpora palpabile
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Crampi muscolari, Gonfiore articolare		Artralgia, Mialgia
Patologie renali e urinarie		Poliuria, Disuria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella		Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sensazione di malessere	Dolore aspecifico, Brividi

Nei pazienti in dialisi con ipertensione maligna ed ipovolemia si può verificare, a seguito della vasodilatazione, una marcata caduta della pressione arteriosa.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Sintomi

Nei casi di grave intossicazione da nifedipina sono stati osservati i seguenti sintomi: disturbi della coscienza fino al coma, calo della pressione arteriosa, alterazioni del ritmo cardiaco di tipo tachi/bradicardico, iperglicemia, acidosi metabolica, ipossia, shock cardiogeno con edema polmonare.

Trattamento del sovradosaggio

Per quanto riguarda il trattamento, hanno la priorità l'eliminazione della sostanza attiva e la stabilizzazione delle condizioni cardiovascolari.

Dopo l'ingestione orale è indicata un'accurata lavanda gastrica associata, se necessario, ad irrigazione del piccolo intestino.

Particolarmente nei casi d'intossicazione con formulazioni di nifedipina a lento rilascio, come Adalat Crono, l'eliminazione dev'essere la più completa possibile, compreso l'intestino tenue, al fine di prevenire l'assorbimento del principio attivo. L'emodialisi è inutile in quanto la nifedipina non è dializzabile, ma è consigliabile la plasmaferesi (per l'elevato legame proteico ed il relativamente basso volume di distribuzione).

I disturbi bradicardici del ritmo cardiaco possono essere trattati con β-simpaticomimetici mentre per le alterazioni di questo tipo pericolose per la vita dev'essere preso in considerazione l'impiego di un "pacemaker" temporaneo.

L'ipotensione, come risultato dello shock cardiogeno e della vasodilatazione arteriosa, può essere trattata con il calcio (10 - 20 ml di soluzione di calcio gluconato al 10% da somministrarsi lentamente per via endovenosa, eventualmente da ripetersi).

Come risultato, la calcemia può raggiungere i valori alti della norma o superarli di poco.

Qualora l'effetto del calcio sulla pressione dovesse rivelarsi insufficiente dovranno essere somministrati anche dei vasocostrittori simpaticomimetici, quali la dopamina o la noradrenalina, il cui dosaggio dovrà essere determinato esclusivamente dal risultato ottenuto.

Infusioni di liquidi o plasma expander andranno effettuate con cautela a causa del rischio di sovraccaricare il cuore.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: calcio antagonisti selettivi con prevalente effetto vascolare. Derivati diidropiridinici.

Codice ATC: C08CA05.

La nifedipina è un calcio-antagonista della classe delle 1,4 - diidropiridine. I calcio-antagonisti riducono il flusso intracellulare trans-membrana degli ioni calcio attraverso i canali lenti del calcio. La nifedipina è particolarmente attiva sulle cellule miocardiche e sulle cellule muscolari lisce delle arterie coronarie e dei vasi di resistenza periferici. A livello cardiaco, la nifedipina dilata le arterie coronarie, in particolar modo i vasi di conduttanza di grosso calibro, perfino nei segmenti normali di aree stenotiche. Inoltre, la nifedipina riduce il tono della muscolatura liscia vascolare delle coronarie e ne previene il vasospasmo. Il risultato finale consiste nell'aumento del flusso ematico post-stenotico e nell'incremento d'apporto di ossigeno. Parallelamente a questo, la nifedipina riduce la richiesta di O2 diminuendo la resistenza periferica (post-carico). Nell'impiego a lungo termine, la nifedipina si è dimostrata anche in grado di prevenire lo sviluppo di nuove lesioni aterosclerotiche a carico delle arterie coronarie.

La nifedipina riduce il tono della muscolatura liscia vascolare anche delle arteriole, diminuendo, così, le resistenze periferiche e, quindi, la pressione arteriosa. All'inizio del trattamento con la nifedipina si può verificare un transitorio aumento riflesso della frequenza e, quindi, della portata cardiaca: tale incremento non è in grado, tuttavia, di compensare la vasodilatazione. Inoltre, la nifedipina aumenta l'escrezione di sodio ed acqua sia nell'uso a breve termine che in quello a lungo. L'effetto ipotensivo della nifedipina risulta particolarmente spiccato nei pazienti ipertesi.

Il trattamento con nifedipina nello studio INSIGHT ha evidenziato una riduzione (in termini di rischio assoluto) del rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare e cerebrovascolare nei pazienti ipertesi.

Un altro studio, lo studio ACTION, multicentrico, randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, ha coinvolto 7665 pazienti con angina pectoris stabile sotto il miglior trattamento standard disponibile. Lo studio, che prevedeva un follow-up di 5 anni, ha valutato gli effetti sugli outcome clinici della nifedipina GITS in confronto con il placebo.

Nell'endpoint primario di efficacia (tasso combinato di morte per qualsiasi causa, infarto miocardico acuto, angina refrattaria, nuova insufficienza cardiaca manifesta, ictus debilitante e rivascolarizzazione periferica), non sono state riscontrate differenze fra i pazienti allocati alla nifedipina GITS (n=3825) e quelli del gruppo placebo (n=3840) (p=0,54). In un'analisi predefinita su un sottogruppo di 3997 pazienti con angina e ipertensione, Adalat Crono ha dato luogo ad una significativa riduzione del 13% dell'endpoint primario di efficacia.

Adalat Crono si è dimostrato sicuro, in quanto l'endpoint primario di sicurezza (tasso combinato di morte per qualsiasi causa, infarto miocardico acuto ed ictus debilitante) è risultato simile nei due gruppi di trattamento.

Adalat Crono ha manifestato un effetto positivo su due dei tre endpoint secondari predefiniti. Il tasso combinato di morte, eventi cardiovascolari maggiori, rivascolarizzazione ed angiografia coronarica (CAG) si è ridotto dell'11% (p=0,0012) e ciò è da ascrivere principalmente alla marcata diminuzione della necessità di angiografie coronariche. Ci sono state 150 CAG in meno come primo evento nel gruppo nifedipina rispetto al gruppo placebo. Qualsiasi evento cardiovascolare si è ridotto del 9% (p=0,027), come risultato soprattutto della minor necessità di interventi coronarici percutanei e di bypass. Complessivamente, ci sono state 89 procedure in meno come primo evento nel gruppo nifedipina rispetto al gruppo placebo. Quanto al terzo endpoint secondario, "evento cardiovascolare maggiore", non sono apparse differenze fra i due gruppi di trattamento (p=0,26).

Popolazione pediatrica:

Sono disponibili informazioni limitate sulla nifedipina in confronto con altri antiipertensivi sia nell'ipertensione acuta che nell'ipertensione a lungo termine con differenti formulazioni in diversi dosaggi. L'efficacia antiipertensiva della nifedipina è stata dimostrata, ma non sono state stabilite le dosi raccomandate, la sicurezza a lungo termine e l'efficacia cardiovascolare.

Non sono disponibili forme di dosaggio pediatriche.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Le compresse di Adalat Crono sono formulate in modo tale da poter rendere disponibile la nifedipina con una velocità approssimativamente costante nel corso delle 24 ore. La nifedipina viene rilasciata dalla compressa con una cinetica di ordine zero attraverso un processo di pompa osmotica a controllo di membrana. La velocità di cessione rimane indipendente sia dalla motilità che dal pH del tratto gastroenterico. Una volta ingerita, i componenti della compressa, biologicamente inerti, rimangono intatti lungo il transito gastrointestinale e sono eliminati con le feci come un guscio insolubile.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la nifedipina viene assorbita quasi completamente. La disponibilità sistemica delle formulazioni orali di nifedipina a rilascio immediato (Adalat capsule) risulta del 45 - 56% per l'effetto di primo passaggio. Allo steady state la biodisponibilità di Adalat Crono compresse varia tra il 68 e l'86% di quella di Adalat capsule. L'assunzione con il cibo modifica leggermente la velocità iniziale di assorbimento, ma non influenza la disponibilità del farmaco. La concentrazione plasmatica cresce ad un tasso costante dopo una dose singola di Adalat Crono e raggiunge un plateau dopo circa 6 - 12 ore per la prima somministrazione. A seguito di somministrazione multipla protratta, la concentrazione plasmatica si mantiene relativamente costante intorno al plateau, esibendo delle minime fluttuazioni nell'arco delle 24 ore d'intervallo tra le dosi (con rapporto di concentrazione picco-valle di 0,9 - 1,2 ng/ml). La tabella seguente riporta, per Adalat Crono, i valori di concentrazione plasmatica massima di picco (Cmax) ed il tempo di picco (tmax) necessario a raggiungerla:

	cmax (mcg/l)	tmax (h)
Adalat Crono 20	6 - 9	4 - 16*
Adalat Crono 30	20 - 21	12 - 15 *
Adalat Crono 60	43 - 55	7 - 9 *

* scarsamente significativo per l'andamento pressoché costante nel tempo della concentrazione plasmatica

Distribuzione

La nifedipina risulta legata alle proteine plasmatiche (albumina) per il 95%. L'emivita di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è compresa tra i 5 ed i 6 minuti.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale, la nifedipina viene metabolizzata nella parete enterica e nel fegato principalmente attraverso processi ossidativi; questi metaboliti non mostrano alcuna attività farmacodinamica. Viene, quindi, escreta come metaboliti soprattutto per via renale e, per una quota variabile del 5 - 15%, attraverso la bile con le feci. Il principio attivo immodificato si ritrova nelle urine soltanto in tracce (inferiore allo 0,1%).

Eliminazione

L'emivita terminale di eliminazione risulta tra 1,7 e 3,4 ore per le formulazioni convenzionali (Adalat capsule) mentre per l'Adalat Crono non rappresenta un parametro significativo dato che la concentrazione plasmatica si mantiene pressoché costante grazie al continuo rilascio ed al successivo assorbimento: solo dopo l'ultima somministrazione la concentrazione plasmatica progressivamente declina con un'emivita di eliminazione sovrapponibile a quella delle formulazioni convenzionali. Nei soggetti con compromissione della funzione renale non si sono riscontrate variazioni significative di questi parametri rispetto ai volontari sani mentre la clearance risulta ridotta nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica: nei casi severi può, quindi, rendersi necessaria una riduzione del dosaggio (vedere paragrafo 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari sulla base degli studi convenzionali di tossicità a dosi singole e ripetute, di genotossicità e di potenziale cancerogeno.

Tossicità acuta

La tossicità acuta è stata studiata in diverse specie animali ed i singoli risultati sono riportati nella tabella seguente:

	DL50 (mg/kg)
	orale	endovenosa
Topo	494 (421 - 572) *	4,2 (3,8 - 4,6) *
Ratto	1.022 (950 - 1.087) *	15,5 (13,7 - 17,5) *
Coniglio	250 - 500	2 - 3
Gatto	circa 100	0,5 - 8
Cane	> 250	2 - 3

* livello di confidenza al 95%

Tossicità subacuta e subcronica

La somministrazione orale giornaliera ai ratti (50 mg/kg di peso corporeo) ed ai cani (100 mg/kg di peso corporeo) per un periodo, rispettivamente, di 13 e 4 settimane è risultata tollerata e priva di effetti tossici. Dopo somministrazione parenterale (endovenosa) i cani hanno tollerato, senza danni, fino a 0,1 mg/kg di peso corporeo al giorno per 6 giorni, analogamente ai ratti (2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno) per un periodo di 3 settimane.

Tossicità cronica

I cani hanno tollerato, senza danni tossici, fino a 100 mg/kg di peso corporeo al giorno, somministrati per via orale per oltre un anno. Nei ratti gli effetti tossici sono insorti alle concentrazioni di oltre 100 parti per milione nell'alimentazione (corrispondenti a circa 5 - 7 mg/kg di peso corporeo).

Cancerogenesi

Uno studio a lungo termine (2 anni) nel ratto non ha messo in evidenza effetti carcinogeni a carico della nifedipina.

Mutagenicità

Per valutare gli effetti mutageni sono stati eseguiti nel topo il test di Ames, il test Dominante-letale ed il test del Micronucleo. Non si è messa in evidenza la comparsa di effetti mutageni a carico della nifedipina.

Tossicologia della riproduzione

Vedere paragrafo 4.6.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Polietilene ossido, ipromellosa, magnesio stearato, sodio cloruro, ferro ossido rosso (E172), cellulosa acetato, macrogoli, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, glicole propilenico.

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Confezione blister a calendario giornaliero con:

1. Blister di PVC/PVDC/AL; (Adalat Crono 30 mg e 60 mg)

2. Blister di PA/ACLAR/AL; (Adalat Crono 30 mg e 60 mg)

3. Blister di PP/AL; (Adalat Crono 20 mg, 30 mg e 60 mg)

Adalat Crono 20 mg compresse a rilascio modificato - 14 compresse

Adalat Crono 30 mg compresse a rilascio modificato - 14 compresse

Adalat Crono 60 mg compresse a rilascio modificato - 14 compresse

Adalat Crono 20 mg compresse a rilascio modificato - 28 compresse

Adalat Crono 30 mg compresse a rilascio modificato - 28 compresse

Adalat Crono 60 mg compresse a rilascio modificato - 28 compresse

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Il principio attivo fotosensibile contenuto nell'Adalat Crono è protetto dalla luce sia all'interno che all'esterno della confezione. Poiché la protezione dall'umidità è garantita solo all'interno della confezione, le compresse dovrebbero essere tolte dal blister solo immediatamente prima dell'uso.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bayer S.p.A. Viale Certosa 130 - Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. 14 compresse

Adalat Crono 20 mg compresse a rilascio modificato AIC 027980034

Adalat Crono 30 mg compresse a rilascio modificato AIC 027980010

Adalat Crono 60 mg compresse a rilascio modificato AIC 027980022

28 compresse

Adalat Crono 20 mg compresse a rilascio modificato AIC 027980046

Adalat Crono 30 mg compresse a rilascio modificato AIC 027980059

Adalat Crono 60 mg compresse a rilascio modificato AIC 027980061

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Prima autorizzazione: 13.03.1992 (Adalat Crono 30 e 60)

Prima autorizzazione: 18.08.1999 (Adalat Crono 20)

Rinnovo dell'autorizzazione: 13 marzo 2007

(in commercio da: Maggio 1992 compresse 30 e 60 mg in commercio da: Novembre 1999 compresse 20 mg)

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Determinazione AIFA del 04/2014

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ