Tossicodinamica

Per la tossicodinamica, bene o male, si riprendono i concetti visti per la farmacodinamica. Si devono conoscere bene i concetti di interazione con un recettore in maniera aspecifica e specifica, le interazioni substrato (tossico)-recettore, l'affinità del tossico sul recettore, la potenza ed infine l'antagonismo. Questi concetti non vengono ripresi perché sono gli stessi che sono stati illustrati per il farmaco; tuttavia andremo nel dettaglio su alcuni meccanismi di azione tipici delle sostanze tossiche.
Il tossico, come il farmaco, va ad agire con la molecola bersaglio, che sarà il primo punto di studio.

QUAL è IL BERSAGLIO DEL TOSSICO? Il bersaglio del tossico è la cellula, la quale è formata da proteine, da lipidi, da acidi nucleici e da altri componenti.


Il secondo punto di studio è il tipo di legame tra il tossico e la cellula bersaglio, fattore importante per l'effetto grave del tossico. Come si sa, il legame può essere reversibile ed irreversibile.

Se il tossico è legato in maniera reversibile può staccarsi e l'effetto è meno grave di quando va a legarsi al bersagli con un legame covalente, quindi irreversibile.

Tossicodinamica

Il terzo punto di studio consiste nelle conseguenze dell'interazione tra il tossico e la cellula bersaglio.

Cosa va a modificare il tossico legandosi ad una molecola bersaglio?

Ci può essere una modificazione della produzione energetica, quindi la cellula non produce ATP e va in contro a morte; ci può essere una modificazione dell'omeostasi del calcio intracellulare, che è uno dei più importanti secondi messaggeri, o infine può esservi un'alterazione della membrana plasmatica.

Questi sono tutti esempi di funzioni cellulari che vengono alterate dal tossico in seguito al legame col sito bersaglio.

 

LE MOLECOLE BERSAGLIO


Come detto in precedenza, la cellula è formata da proteine, da lipidi, da acidi nucleici e da altri componenti.

Le possibili molecole bersaglio sono quindi:

  1. PROTEINE (di membrana, enzimi...);
  2. LIPIDI (fosfolipidi di membrana);
  3. GRUPPI -SH (proteine del citoscheletro);
  4. ACIDI NUCLEICI (verrà spiegata in un articolo sulla cancerogenesi e danni al DNA).

1) BERSAGLI PROTEICI


Ora si fanno alcuni esempi di bersagli proteici. Nel primo esempio viene presa in considerazione un'emoproteina che è l'emoglobina, ed un tossico molto affine, che è il monossido di carbonio (CO). Il monossido di carbonio, essendo 250 volte molto più affine dell'ossigeno, si va a legare al gruppo -EME dell'emoglobina, impedendo così il trasporto dell'ossigeno. Le cellule dei tessuti muoiono per IPOSSIA ANEMICA perché non ricevono l'ossigeno necessario per la respirazione cellulare.
Nel secondo esempio viene presa in considerazione una molecola proteica enzimatica, che è la Cyt C ossidasi, ed il tossico affine, il cianuro. La Cyt C ossidasi è un enzima che appartiene alla catena di trasporto degli elettroni. A livello del mitocondrio avviene la respirazione cellulare e la Cyt C ossidasi sfrutta l'ossigeno per far in modo che vengano espulsi dal mitocondrio quattro ioni H+; questa espulsione di ioni i idrogeno forma la differenza di potenziale necessaria per la sintesi di ATP. Se questo enzima viene bloccato dal cianuro, la Cyt C ossidasi non utilizza più l'ossigeno molecolare, non viene a formarsi il gradiente di protoni ottimale al di fuori del mitocondrio; di conseguenza la cellula non sintetizza ATP. Anche in questo caso le cellule vanno in contro a morte per ipossia; si parla, in particolare, di IPOSSIA CITOTOSSICA.
Tra tutti i bersagli proteici ritroviamo i recettori che sono stati spiegati nella farmacologia generale. I tossici più importanti, come la nicotina e la stricnina, possono interagire con i vari recettori.

 

2) BERSAGLI LIPIDICI


I lipidi maggiormente colpiti dai radicali liberi sono quelli di membrana. Il radicale libero, dal punto di vista chimico, si forma perché tra due atomi non si ha un'eterolisi, quindi non si formano due ioni con una carica omogenea, ma si ha un'omolisi.

L'omolisi è caratterizzata in una distribuzione disomogenea delle cariche.Tossicodinamica

I radicali liberi si formano da sostanze esterne (xenobiotici), ma anche all'interno del nostro organismo (radicali liberi dell'ossigeno). Possiamo quindi dire che i radicali liberi possono formarsi sia dall'esterno che dall'interno del nostro organismo.

 

 

 

Come si formano questo radicali?

 

I radicali liberi dell'ossigeno si possono formare quando nella cellula c'è una variazione della tensione parziale dell'ossigeno, quindi ci sono degli improvvisi sbalzi della pressione dell'ossigeno. Questi improvvisi ammanchi di ossigeno favoriscono la formazione di specie radicaliche in tessuti ischemici (cervello) o cardiaci. Le specie radicaliche dell'ossigeno sono principalmente l'ANIONE SUPEROSSIDO e l'OSSIDRILE. La carenza di antiossidanti (vitamine A, C ed E), l'invecchiamento cellulare, gli xenobiotici ed infine gli stati infiammatori acuti e/o cronici sono tutti fenomeni che possono portare alla formazione di radicali liberi.
TossicodinamicaCome ricordato, i lipidi maggiormente colpiti sono quelli della membrana ed il processo che viene preso in esame è la LIPOPEROSSIDAZIONE. Questo processo biologico porta alla distruzione dell'organizzazione della membrana fosfolipidica, quindi viene alterato sia l'aspetto funzionale che strutturale della membrana cellulare. La lipoperossidazione dei lipidi fa parte di un fenomeno che è noto come STRESS OSSIDATIVO, che va a colpire tutti le biomolecole, come proteine, lipidi e DNA.


La cellula può reagire a questi possibili danni dovuti all'insorgenza dei radicali liberi dell'ossigeno, perché possiede dei particolari enzimi che contrastano l'attività dei radicali.

TossicodinamicaSi prendono in esempio i due radicali più pericolosi. L'anione superossido può essere disattivato e trasformato in perossido di idrogeno (H2O2) grazie all'enzima superossidodismutasi (SOD). L'acqua ossigenata che si va a formare dall'azione della SOD è tossica per il nostro organismo e in qualche modo dev'essere eliminata. Gli enzimi catalasi e GPO (glutatione perossidasi) fanno sì che l'acqua ossigenata venga eliminata sottoforma di acqua. Se questi due sistemi non dovessero essere sufficienti per eliminare l'acqua ossigenata, questa reagirebbe con il Fe2+, con formazione del radicale ossidrile. La reazione tra il perossido di idrogeno e il Fe2+ si chiama REAZIONE DI FENTON. Tutte le reazioni spiegate devono avvenire in successione, in modo tale da eliminare l'acqua ossigenata e ridurre la possibilità che quest'ultima produca radicali ossidrili.


 

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Ultima modifica dell'articolo: 05/11/2016

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