Tossicodinamica

1) BERSAGLI PROTEICI


Ora si fanno alcuni esempi di bersagli proteici. Nel primo esempio viene presa in considerazione un'emoproteina che è l'emoglobina, ed un tossico molto affine, che è il monossido di carbonio (CO). Il monossido di carbonio, essendo 250 volte molto più affine dell'ossigeno, si va a legare al gruppo -EME dell'emoglobina, impedendo così il trasporto dell'ossigeno. Le cellule dei tessuti muoiono per IPOSSIA ANEMICA perché non ricevono l'ossigeno necessario per la respirazione cellulare.
Nel secondo esempio viene presa in considerazione una molecola proteica enzimatica, che è la Cyt C ossidasi, ed il tossico affine, il cianuro. La Cyt C ossidasi è un enzima che appartiene alla catena di trasporto degli elettroni. A livello del mitocondrio avviene la respirazione cellulare e la Cyt C ossidasi sfrutta l'ossigeno per far in modo che vengano espulsi dal mitocondrio quattro ioni H+; questa espulsione di ioni i idrogeno forma la differenza di potenziale necessaria per la sintesi di ATP. Se questo enzima viene bloccato dal cianuro, la Cyt C ossidasi non utilizza più l'ossigeno molecolare, non viene a formarsi il gradiente di protoni ottimale al di fuori del mitocondrio; di conseguenza la cellula non sintetizza ATP. Anche in questo caso le cellule vanno in contro a morte per ipossia; si parla, in particolare, di IPOSSIA CITOTOSSICA.
Tra tutti i bersagli proteici ritroviamo i recettori che sono stati spiegati nella farmacologia generale. I tossici più importanti, come la nicotina e la stricnina, possono interagire con i vari recettori.

 

2) BERSAGLI LIPIDICI


I lipidi maggiormente colpiti dai radicali liberi sono quelli di membrana. Il radicale libero, dal punto di vista chimico, si forma perché tra due atomi non si ha un'eterolisi, quindi non si formano due ioni con una carica omogenea, ma si ha un'omolisi.

L'omolisi è caratterizzata in una distribuzione disomogenea delle cariche.Tossicodinamica

I radicali liberi si formano da sostanze esterne (xenobiotici), ma anche all'interno del nostro organismo (radicali liberi dell'ossigeno). Possiamo quindi dire che i radicali liberi possono formarsi sia dall'esterno che dall'interno del nostro organismo.

 

Come si formano questo radicali?

 

I radicali liberi dell'ossigeno si possono formare quando nella cellula c'è una variazione della tensione parziale dell'ossigeno, quindi ci sono degli improvvisi sbalzi della pressione dell'ossigeno. Questi improvvisi ammanchi di ossigeno favoriscono la formazione di specie radicaliche in tessuti ischemici (cervello) o cardiaci. Le specie radicaliche dell'ossigeno sono principalmente l'ANIONE SUPEROSSIDO e l'OSSIDRILE. La carenza di antiossidanti (vitamine A, C ed E), l'invecchiamento cellulare, gli xenobiotici ed infine gli stati infiammatori acuti e/o cronici sono tutti fenomeni che possono portare alla formazione di radicali liberi.
TossicodinamicaCome ricordato, i lipidi maggiormente colpiti sono quelli della membrana ed il processo che viene preso in esame è la LIPOPEROSSIDAZIONE. Questo processo biologico porta alla distruzione dell'organizzazione della membrana fosfolipidica, quindi viene alterato sia l'aspetto funzionale che strutturale della membrana cellulare. La lipoperossidazione dei lipidi fa parte di un fenomeno che è noto come STRESS OSSIDATIVO, che va a colpire tutti le biomolecole, come proteine, lipidi e DNA.


La cellula può reagire a questi possibili danni dovuti all'insorgenza dei radicali liberi dell'ossigeno, perché possiede dei particolari enzimi che contrastano l'attività dei radicali.

TossicodinamicaSi prendono in esempio i due radicali più pericolosi. L'anione superossido può essere disattivato e trasformato in perossido di idrogeno (H2O2) grazie all'enzima superossidodismutasi (SOD). L'acqua ossigenata che si va a formare dall'azione della SOD è tossica per il nostro organismo e in qualche modo dev'essere eliminata. Gli enzimi catalasi e GPO (glutatione perossidasi) fanno sì che l'acqua ossigenata venga eliminata sottoforma di acqua. Se questi due sistemi non dovessero essere sufficienti per eliminare l'acqua ossigenata, questa reagirebbe con il Fe2+, con formazione del radicale ossidrile. La reazione tra il perossido di idrogeno e il Fe2+ si chiama REAZIONE DI FENTON. Tutte le reazioni spiegate devono avvenire in successione, in modo tale da eliminare l'acqua ossigenata e ridurre la possibilità che quest'ultima produca radicali ossidrili.

 

3) BERSAGLI GRUPPI - SH
Il terzo bersaglio sono i gruppi - SH delle proteine, che a causa dai radicali liberi dell'ossigeno vengono ossidati.

Le proteine che subiscono il maggior danno dai radicali liberi sono:

  • Tutte le proteine del citoscheletro che possiedono gruppi -SH, come l'actina e la tubulina;
  • Le proteine integrali della membrana plasmatica;
  • Tutti i sistemi membranali di trasduzione dei segnali.
  • Le proteine della membrana mitocondriale;
  • L'ATPasi che trasportano lo ione calcio fuori dalla cellula (l'accumulo di calcio nella cellula porta a morte cellulare);
  • Le proteinKinasi C;

Il glutatione (GSH) protegge la cellula dallo stress ossidativo. Il glutatione riesce a disattivare l'azione dell'acqua ossigenata grazie alla GPO (glutatione perossidasi).

Il GSH ossidato può ritornare ad essere ridotto se ha a disposizione del NADPH; se non c'è NADPH o c'è troppo perossido di idrogeno il GSH non riuscirà a ritornare sottoforma ridotta, quindi non sarà più funzionale contro lo stress ossidativo.

 

4) BERSAGLI ACIDI NUCLEICI


Il target delle sostanze tossiche sono gli acidi nucleici, i quali sono formati da coppie di basi pirimidiniche e puriniche. I composti xenobiotici che si comportano da alchilanti delle basi puriniche e pirimidiniche vanno ad impedire la sintesi e la replicazione del filamento del DNA. Tra queste sostanze pericolose ritroviamo le NITROSAMMINE che si formano tra i nitriti, utilizzati come conservanti nelle carni e negli insaccati, e le ammine aromatiche secondarie derivate da diversi metodi di cottura.

All'interno dello stomaco, dove il pH è molto acido, i nitriti e le ammine aromatiche secondarie reagiscono, andando a formare le nitrosammine, la cui funzione è molto pericolosa per il filamento del DNA.

Un'altra sostanza tossica che si comporta come alchilante del DNA è l'AFLATOSSINA. Quest'ultima è una micotossina responsabile dell'inquinamento dei cereali. Una volta penetrata nel nostro organismo viene metabolizzata con formazione di un metabolita epossilico responsabile dell'effetto alchilante.

Come si può dedurre, le nitrosammine si formano all'interno del nostro corpo da una reazione tra due composti introdotti attraverso gli alimenti, mentre l'aflatossina viene introdotta nel nostro organismo in seguito a cereali contaminati.
Oltre al danno principale di errata replicazione del DNA, ci può essere una possibile formazione di triplette di basi sbagliate, le quali sintetizzano amminoacidi errati. Può avvenire anche una frammentazione del DNA, con conseguente distruzione delle molecole che vanno a costituire le basi (apertura dell'anello imidazolico), con formazione finale del radicale ossidrile. Con l'apertura dell'anello imidazolico si blocca la replicazione del DNA. Infine, si possono originare dei legami incrociati tra le basi (CROSSING LINKING) dello stesso filamento o di filamenti complementari. A causa della formazione di questi legami il filamento di DNA non si separa durante la replicazione.
Riassumendo, i possibili danni al DNA dovuti a sostanze tossiche sono:

  1. FORMAZIONE DI ADDOTTI (alchilazione del DNA);
  2. FRAMMENTAZIONE DEL DNA (apertura dell'anello imidazolico con blocco della replicazione);
  3. FORMAZIONE DI LEGAMI INCROCIATI FRA LE BASI (mancata apertura del filamento durante la replicazione).

Con il quarto bersaglio si conclude la parte dove si spiegano i possibili bersagli dei tossici.

 

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Ultima modifica dell'articolo: 05/11/2016

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