Tossicologia del ciclo riproduttivo

Questo articolo tratterà tutti i possibili effetti tossici provocati da sostanze pericolose durante il ciclo riproduttivo. Cosa importante da citare è la differenza che intercorre tra due termini scientifici, che sono la teratologia e la teratogenesi.

L'area specializzata che studia l'eziologia dello sviluppo anomalo dell'embrione è la TERATOLOGIA. La TERATOGENESI, invece, è il processo responsabile di effetti congeniti durante lo sviluppo dell'embrione e del feto.

Gli effetti che un agente teratogeno può provocare sul prodotto del concepimento - senza però arrecare danno alla madre - sono principalmente due:

  • EFFETTI EMBRIONALI: sono conseguenze che prevedono l'aborto spontaneo, il riassorbimento della cellula uovo o la nascita di feti morti. In questo caso il feto non sopravvive.
  • EFFETTI EMBRIOTOSSICI: sono conseguenze che permettono lo sviluppo del feto, però con malformazioni strutturali e/o funzionali. In questo caso il feto si sviluppa differentemente dal caso precedente.

Tutte le sostanze tossiche, che possono venir a contatto con la madre, possono passare di conseguenza anche al feto. Da ricordare, infatti, che la placenta NON è una vera e propria barriera perfetta, in grado di proteggere totalmente il feto dalle esposizioni a sostanze tossiche e potenzialmente teratogene.
La teratologia ha diversi obiettivi di studio, che sono: la suscettibilità del teratogeno, gli agenti teratogeni con i loro meccanismi d'azione, le caratteristiche del teratogeno, il target del teratogeno ed infine l'effetto specie-specifico del teratogeno, quindi come la sostanza pericolosa agisce su una determinata specie (la talidomide non provocava effetti pericolosi sul ratto, ma sull'uomo ha causato la focomelia nel neonato).
Durante la crescita del feto, sono da tenere in considerazione tre fondamentali periodi critici, nei quali - se la madre dovesse venir a contatto con delle sostanze teratogene - il feto potrebbe subire gravi danni. Gli stadi critici sono: lo stadio di pre-differenziazione (pre-impianto ed impianto della blastocisti nell'utero), l'organogenesi (alterazioni morfologiche) ed infine lo stadio fetale (alterazioni funzionali, morfologiche e ritardo nella crescita).
Le sostanze teratogene hanno diversi meccanismi d'azione sul feto. Possono impedire una crescita regolare del feto e/o indurre a malformazioni delle stesso. Ora si vanno a descrivere i possibili meccanismi d'azione.

  1. La sostanza teratogena può andare ad accentuare l'azione apoptotica su determinati tipi cellulari. Durante la fase embrionale ci sono delle popolazioni cellulari che sono utili solo per un corretto sviluppo di un organo, dopodichè - non essendo più necessarie - vanno in contro ad apoptosi cellulare. Può succedere che il teratogeno vada a potenziare l'azione apoptotica di queste cellule, in modo da produrre un'eccessiva morte cellulare ed un mancato sviluppo dell'organo in questione.
  2. PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI DELL'OSSIGENO e STRESS OSSIDATIVO.
  3. Ci sono sostanze che possono andare a provocare un'ALTERAZIONE DEI MOVIMENTI CELLULARI. Ci sono delle cellule che una volta sviluppate si devono spostare per raggiungere la loro sede definitiva, come ad esempio le cellule delle creste neurali. Queste cellule fanno parte del tubo neurale. Queste cellule si staccano dal tubo neurale e migrano nell'organismo in formazione, dove andranno a costituire i gangli spinali, i nervi cranici e le cellule mesenchimali (che diventeranno ossa del cranio e della faccia). Se queste cellule delle creste neurali non migrano correttamente nelle loro sedi definitive, produrranno delle malformazioni nello sviluppo dello scheletro del cranio e della faccia. Inoltre, sono anche le responsabili di una corretta divisione del cuore, con la produzione dei setti cardiaci. L'acido retinoico ed i suoi derivati ad alte dosi hanno come effetto la malformazione dello scheletro del cranio, della faccia ed una scorretta divisione cardiaca, perché impediscono una corretta migrazione di queste cellule nel periodo embrionale.
  4. Sostanze come l'acido valproico, responsabile della spina bifida nel nascituro, producono un'ALTERAZIONE NELL'ESPRESSIONE (temporale e spaziale) DEI GENI CHE CONTROLLANO LO SVILUPPO EMBRIONALE.
  5. Sostanze che inducono ad un'AZIONE INIBITORIA DEGLI ENZIMI.
  6. Sostanze che vanno a provocare delle ALTERAZIONI DELLE VIE DI TRASDUZIONE DEI SEGNALI. Se questo segnale viene modificato e trasmesso alla cellula in maniera non corretta quest'ultima si svilupperà in maniera anomala.
  7. Sostanze che vanno a provocare un DEFICIT DI APPORTO ENERGETICO, quindi sostanze che vanno ad agire sulla fosforilazione ossidativa e sulla respirazione cellulare con conseguente sviluppo anomalo della cellula per mancanza di elementi fondamentali per la crescita (ATP).

Le dosi che vengono testate nei vari test per la teratogenesi sono principalmente la massima dose tollerata (MTD), la NOEL e la dose intermedia tra MTD e la NOEL. Prima di effettuare questi test si deve aver già effettuato delle prove di tossicità acuta e di tossicità subacuta. Per studiare l'effetto sulla riproduzione, i vari esami vengono fatti principalmente in tre fasi. La prima fase valuta il grado di fertilità e di capacità riproduttiva dell'animale, la seconda fase riguarda lo sviluppo del feto ed infine la terza fase valuta la tossicità pre-natale e post-natale.

 

PRIMA FASE: STUDIO DELLA FERTILITÀ E CAPACITÀ RIPRODUTTIVA


Il periodo di questo studio dura 60 giorni e la sostanza da testare viene somministrata sia su animali femmina che su animali maschi.

L'animale maschio viene trattato con la sostanza in esame per almeno due mesi, dopodichè viene fatto accoppiare con la femmina. In questi 60 giorni avviene la maturazione da spermatogonio a spermatozoo. Quindi si va a valutare se la sostanza in esame può avere degli effetti sugli spermatozoi. Nell'animale femmina si fa il trattamento con la sostanza per 14 giorni, che corrisponde al tempo di maturazione della cellula uovo. Si andranno a determinare possibili effetti indotti dalla sostanza in esame sulla maturazione della cellula uovo.
In seguito a questi test si procede con l'accoppiamento. Sull'animale femmina si continua con il trattamento con la sostanza per tutto il periodo di gravidanza ed allattamento.
I punti presi in valutazione sono:

  • Indice di accoppiamento;
  • Indice di fertilità;
  • Indice di gestazione;
  • Perdite pre-impianto;
  • Perdite post-impianto;
  • Durata gestazione;
  • Indice di vitalità;
  • Indice di lattazione.

SECONDA FASE: STUDIO SVILUPPO DEL FETO


La seconda fase va a studiare gli effetti teratogeni. In questa fase vengono sottoposte ai test di teratogenesi solo le femmine gravide, trattate con il tossico nel periodo dell'organogenesi. L'organogenesi nel ratto o nel topo avviene dal sesto al quindicesimo giorno di gravidanza.
I punti presi in valutazione sono:

  • Numero di nascituri;
  • Presenze di malformazioni (nascituri vivi);
  • Presenze di malformazioni viscerali e scheletriche (nascituri morti);
  • L'utero materno.

TERZA FASE STUDIO DELLA TOSSICITÀ PRE-POSTNATALE


Le femmine di topo o ratto gravide vengono trattate dal quindicesimo giorno di gestazione a quello dopo il parto. Si vanno a valutare il numero di nati vivi, la durata della gravidanza e del parto, il peso dei nati, la valutazione della maturità fisica dei nati vivi e la valutazione del comportamento.
Inquinanti ambientali, sostanze chimiche e farmaci si possono ritrovare anche in generazioni successive a quella trattata o entrata a contatto con la sostanza teratogena. Per determinare la possibile trasmissione degli effetti teratogeni in più generazioni si possono effettuare delle prove di studio multigenerazionali, per cui si vanno a studiare in più generazioni i possibili effetti riscontrati, come malformazioni esterne, viscerali e scheletriche. Gli studi morfologici sulle generazioni successive comprendono valutazioni di possibili malformazioni strutturali, viscerali ed esterne. La determinazione di queste malformazioni può essere valutata sia sull'animale vivo che sull'animale morto, proprio come visto nella sperimentazione della tossicità.

 

E' possibile adattare i risultati degli studi di teratogenesi svolti sull'animale e adeguare gli stessi risultati sull'uomo? I risultati ottenuti non possono essere trasferiti direttamente sull'uomo, però se una sostanza è risultata teratogena per l'animale in molti casi è teratogena anche per l'uomo. Gli effetti che la sostanza produce nell'animale, bene o male li riproduce anche nell'uomo. I TEST SUGLI ANIMALI, COMUNQUE, NON OFFRONO SEMPRE DELLE CERTEZZE SULLE RISPOSTE CHE HA LA SOSTANZA SULL'UOMO.

Tutti questi effetti dipendono sempre dal tempo e dalla durata dell'esposizione, nonché dal grado di sensibilità individuale.


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Ultima modifica dell'articolo: 08/11/2016