Cancerogenesi

Una sola mutazione non provoca il cancro; piuttosto, sono necessarie più mutazioni in zone molto critiche della cellula, come i geni ed il DNA.

La cancerogenesi è un processo che porta alla formazione del cancro. Il cancro è un insieme di patologie caratterizzate da un incontrollato accrescimento di cellule anomale. Queste cellule danno origine ad una popolazione cellulare che - oltre alla capacità di riprodursi velocemente - possiede molte caratteristiche, come le capacità di resistenza e la possibilità di invadere sia gli organi ed i tessuti più vicini che quelli più lontani.

La cancerogenesi può essere causata da agenti genotossici ed in tal caso si parla di CANCEROGENESI MUTAZIONALE. Tuttavia, la cancerogenesi può essere causata anche da agenti non genotossici o da agenti epigenetici, per cui viene chiamata CANCEROGENESI EPIGENETICA.

Nella cancerogenesi mutazionale gli agenti genotossici e DNA-reattivi vanno a provocare una mutazione nella cellula sana. Questa mutazione provoca un'alterazione del materiale genico all'interno della cellula, quindi porterà alla formazione diretta di neoplasie.

Nella mutazione epigenetica, invece, la cellula “sana” contiene già i geni per lo sviluppo del cancro. Questi geni inizialmente si presentano in modalità inattiva, però possono essere attivati dall'azione di particolari agenti promotori o epigenetici.

Gli agenti epigenetici possono essere degli ormoni (estrogeni coniugati), immunosoppressori, sostanze allo stato solido (materiale plastico ed eternit/amianto o asbesto), le TCDD (2,3,7,8-tetraclorurodibenzo-p-diossina, note come diossine) e gli esteri del forbolo (tetradecanoilforbolo acetato, DDT).
Molto importante ricordare che un mutageno può diventare un cancerogeno, ma non è detto che un cancerogeno sia un mutageno.
Che cos'è un cancerogeno? Il cancerogeno è una sostanza che dà origine a neoformazioni tissutali con caratteristiche atipiche. Non è sempre detto che le neoformazioni tissutali siano maligne; può anche darsi che la neoformazione sia benigna e poi con il tempo si trasformi in maligna, o rimanga tale. In qualunque caso di neoformazioni bisogna sempre rivolgersi ad un medico specializzato che tenga sotto controllo la situazione della crescita cellulare.

I cancerogeni a loro volta possono anche classificarsi in:

  • CANCEROGENI CON ATTIVAZIONE-INDIPENDENTE o DIRETTI: i cancerogeni primari o diretti, come per esempio gli agenti alchilanti o gli isotopi radioattivi, sono già attivi e non necessitano di attivazioni metaboliche per esplicare la loro azione tumorale;
  • CANCEROGENI CON ATTIVAZIONE-DIPENDENTE o INDIRETTI: i cancerogeni indiretti, noti anche come cancerogeni secondari o procancerogeni (ammine aromatiche, IPA), devono essere prima attivati da metabolizzazioni per esplicare la loro attività cancerogena. La maggior parte dei cancerogeni sono di questo tipo.

Che cos'è il genotossico? Il genotossico è una sostanza che deriva da un progenotossico, il quale - per diventare tale ed indurre una mutazione - deve subire una bioattivazione metabolica. La stessa cosa si può applicare anche per il cancerogeno. Quindi il cancerogeno terminale deriva dal procancerogeno attivato con una bioattivazione.


Ritornando al percorso dello sviluppo della cancerogenesi, se la cellula subisce una mutazione al materiale genico può ripararsi o andare in contro ad apoptosi. Se la fase di riparazione o la morte cellulare non ha avuto un buon successo, durante la replicazione della cellula mutata l'alterazione viene trasmessa a livello delle cellule figlie. Fortunatamente, la mutazione può essere silente ed in tal caso non c'è il verificarsi di neoplasie, ma se la mutazione ha colpito particolari geni della cellula (onco-soppressori o proto-oncogeni), quest'ultima si avvia verso la produzione di tessuto neoplastico. Lo sviluppo del tumore è regolato da due particolari proteine (geni) che sono:

  1. PROTO-ONCOGENI: accelerano l'attività di proliferazione del tumore riducendo l'apoptosi cellulare;
  2. ONCO-SOPPRESSORI: rallentano l'attività di proliferazione del tumore aumentando l'apoptosi cellulare.

Normalmente l'attività di questi due geni è bilanciata; fanno cioè in modo di controllarsi a vicenda e la cellula ha uno sviluppo controllato. Con l'intervento di una mutazione che sbilancia tale equilibrio, avremo un'elevata attività dei proto-oncogeni ed un'eccessiva riduzione degli onco-soppressori. In seguito a questo sbilanciamento la cellula va in contro a formazione neoplastica.
Un esempio di proto-oncogeni è il gene ras, mentre tra gli onco-soppressori ricordiamo le proteine p53. È stato constatato che nel 50% dei casi una mutazione a livello delle proteine p53 provoca la formazione di tumori nell'uomo.  Le proteine p53 vengono anche definite “guardiani del genoma”, quindi sono in grado di bloccare il ciclo cellulare in caso di avvenuta mutazione. Con il blocco del ciclo cellulare permette alla cellula di riparare e indurre apoptosi in caso di fallimento.

Le tappe della cancerogenesi

La cancerogenesi è composta principalmente da 3 tappe.

CancerogenesiLa prima tappa è la fase di INIZIAZIONE ed è dovuta al contato con il genotossico, che va provocare la mutazione nelle cellule. Le cellule che hanno la mutazione vengono chiamate anche cellule iniziate. Non è detto che questo danno provochi il tumore, ma in molti casi le cellule hanno proprio bisogno di questo promotore che agevoli l'azione di sviluppo della neoplasia.

La seconda tappa è quella di PROMOZIONE, che non è un qualcosa di positivo perché in questa fase le cellule iniziano tumore la loro moltiplicazione dando origine ad un raggruppamento di cellule con genoma modificato.

Infine, la terza ed ultima tappa è la PROGRESSIONE, che inizialmente si presenta con raggruppamento di cellule benigne (neoplasia benigna), però con il passare del tempo le cellule benigne si trasformano in cellule maligne, in seguito all'intervento di altri promotori o altre mutazioni.
Molto importante per lo sviluppo del tumore è la sequenza delle tappe descritte precedentemente.

 

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