Trattamento Farmacologico del morbo di Parkinson

A cura della Dr.ssa Sarah Beggiato


Lo scopo della terapia farmacologica del morbo di Parkinson è quello di sostituire il deficit di dopamina a livello dello striato, mimando la stimolazione fisiologica. E' noto che il trattamento principale consiste nella somministrazione di levodopa, che ha la funzione di aumentare la concentrazione di dopamina nel cervello. Morbo di Parkinson TrattamentoQuest'ultima, infatti, non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, che è invece superabile dalla levodopa.

Gli effetti positivi della levodopa sono orientati verso i sintomi motori della patologia, ma spesso questo farmaco è responsabile dell'insorgenza delle discinesie di cui si è parlato nei precedenti paragrafi. Ecco perché si tende a posticipare il più possibile il trattamento con levodopa.

Purtroppo ancora oggi i rimedi terapeutici per il morbo di Parkinson sono sintomatici e non sono in grado di portare ad una remissione della malattia.

Farmaci

Per approfondire: Farmaci per la Cura del Morbo di Parkinson


Saranno di seguito descritti i farmaci più utilizzati:

  • Levodopa: (L-3,4-diidrossifenilalanina o L-dopa), è il precursore fisiologico della dopamina e proprio per questo è in grado di migliorare la sintomatologia della malattia di Parkinson. Purtroppo gli effetti collaterali motori e non motori limitano fortemente il suo potenziale terapeutico. Nonostante tutto, dopo 40 anni di uso clinico, è ancora il trattamento ottimale per il morbo di Parkinson. Generalmente viene somministrata per via orale e parte del suo assorbimento si ha a livello prossimale del duodeno, dal quale, grazie ad un sistema di trasporto attivo, raggiunge il circolo sanguigno. Per diffondere nel sistema nervoso centrale, la levodopa deve attraversare la barriera ematoencefalica. Questo è permesso da un sistema saturabile sodio-dipendente, di trasporto, comune ad altri aminoacidi aromatici.
    Il grado di assorbimento intestinale dipende dal tipo di formulazione impiegata (compresse o forma liquida), ma anche dal grado di riempimento e svuotamento gastrico. Esistono dei fattori limitanti che possono influenzare in maniera negativa il passaggio del farmaco nel sistema nervoso centrale, come ad esempio pasti ricchi di proteine (a causa della competizione che si può instaurare tra altri aminoacidi presenti nell'intestino e la levodopa). Altri fattori limitanti possono essere ad esempio l'attività fisica, perché riduce il flusso ematico mesenterico, l'età dell'individuo (ad esempio nell'anziano la levodopa viene maggiormente assorbita) e la velocità di transito delle pasticche a livello intestinale. Infine, una ridotta velocità di svuotamento gastrico e l'assunzione di farmaci anticolinergici, provocano un ritardo nel raggiungere il tasso plasmatico di levodopa.
    Dopo l'assorbimento, la levodopa scompare rapidamente dal circolo sanguigno e viene per la maggior parte metabolizzata a livello periferico dalle dopa-decarbossilasi, che si trovano nel fegato, nell'intestino e nei capillari. E' ormai noto che, a differenza della L-dopa, la dopamina non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica a causa della sua struttura chimica. Rimanendo quindi a livello periferico, essa determina effetti avversi come nausea, vomito ed ipotensione ortostatica. Questo induce ad aumentare la dose di levodopa al fine di ottenere un beneficio terapeutico.
    Per ovviare a questo problema, sono stati formulati gli inibitori della dopa-decarbossilasi periferica, come ad esempio la beserazide e la carbidopa, che devono essere somministrate in combinazione con la levodopa allo scopo di migliorarne l'assorbimento es il passaggio nel sistema nervoso centrale. Questi inibitori, permettono quindi di ridurre la dose giornaliera di farmaco utilizzato. Poiché solo l'1-3% della levodopa somministrata è in grado di raggiungere il sistema nervoso centrale (dove viene trasformata in dopamina), la quantità disponibile per esplicare la propria azione a livello dello striato risulta molto ridotta; sono quindi state formulate delle preparazione dette a lento rilascio per migliorarare le proprietà farmacologiche del medicinale. Queste formulazioni permettono di mantenere i livelli di dopamina striatale più stabili possibili e riducono le fluttuazioni motorie dei pazienti colpiti da malattia di Parkinson. Il principale vantaggio di queste preparazioni a lento rilascio è che aumentano l'effetto del farmaco e migliorano la mobilità notturna e mattutina. Le due principali formulazioni a lento rilascio sono il Madopar ®, costituita da levodopa e beserazide in rapporto di 4:1, e il Sinemet ®, che contiene invece l'associazione di levodopa e carbidopa in associazione di 4:1.
    Esistono anche preparazioni che hanno un assorbimento rapido come il Madopar disperdibile, solubile in acqua. Esso raggiunge velocemente il sito di assorbimento e permette di risolvere i cosiddetti periodi "off" post-prandiali. Uno dei vantaggi che offre questo tipo di preparazione è il fatto di poter essere utilizzata in pazienti con problemi di deglutizione, e offrire una risposta d'effetto veloce.
    Altri tipi di formulazioni attraverso cui la levodopa può essere somministrata, possono variare da paziente a paziente a seconda degli effetti avversi che l'individuo presenta. Si ricorda che recentemente è stata brevettata una preparazione farmaceutica che permette la somministrazione transdermica di levodopa. Questa preparazione sarebbe in grado di fornire la continua penetrazione del farmaco attraverso la pelle, rendendo stabile la sua concentrazione a livello del circolo sanguigno e superando quindi i limiti dovuti alla somministrazione non continua di levodopa.
    L'individuo colpito da malattia di Parkinson, in seguito alla terapia con levodopa trascorre un primo periodo detto di "luna di miele terapeutica", che dura da 2 a 5 anni, dove la terapia controlla quasi totalmente i sintomi e l'individuo svolge una vita quasi normale. Il farmaco infatti è efficace in qualsiasi individuo malato di Parkinson, indipendentemente dalla durata, dalla gravità e dall'età di insorgenza della malattia. Successivamente, però, si manifesta una fase in cui si ha una diminuzione dell'efficacia della levodopa, di conseguenza si assiste ad un aggravamento dei sintomi della malattia. Tuttavia, ancora oggi, rispetto ad altre terapie dopaminergiche disponibili, la terapia sostitutiva di dopamina con levodopa è comunque associata ad un maggior miglioramento della funzione motoria e ad un rallentamento più elevato nella progressione della disabilità. Inoltre, la levodopa, è uno dei farmaci meglio tollerati, in particolare negli individui anziani.

Un'altra classe di farmaci impiegata nel trattamento del morbo di Parkinson è quella dei dopamino-agonisti, i quali stimolano in modo diretto i recettori della dopamina situati a livello della post-sinapsi, senza dover essere convertiti precedentemente in dopamina. Questi farmaci sono rappresentati da un gruppo eterogeneo di molecole, suddiviso in base alla loro struttura chimica in due sottogruppi, ergolinici e non-ergolinici. Vediamoli nel dettaglio.

  • Bromocriptina, nota per il nome commerciale PARLODEL ®: è un alcaloide dell'ergotammina che stimola soprattutto i recettori D2, serotoninergici e noradrenergici del tronco cerebrale. L'uso di questo farmaco avviene per via orale, caratterizzandosi per un rapido assorbimento; l'escrezione avviene nella bile. E' sufficiente una singola dose di bromocriptina per ottenere un miglioramento clinico nel paziente dopo 30-60 minuti dalla somministrazione. E' quindi un farmaco efficace sia a basse che ad alte dosi, dove però la manifestazione degli effetti collaterali è dose-dipendente. Tra gli effetti collaterali più frequenti della bromocriptina si ha nausea, vomito, ipotensione ortostatica, allucinazioni, confusione mentale, vasospasmo alle estremità. Rispetto alla monoterapia, è preferibile il suo utilizzo in associazione con levodopa.
  • Lisuride (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): è un alcaloide ergolinico semisintetico idrosolubile che stimola i recettori post-sinaptici D2 nello striato. Si comporta anche come antagonista parziale dei D1 e da agonista debole verso i 5HT post-sinaptici. Anche in questo caso è prevista la somministrazione orale ed il farmaco si caratterizza per il buon assorbimento. L'effetto si protrae per 2-4 ore. La lisuride viene utilizzata per via orale sia in monoterapia che in associazione con altri farmaci ed è molto efficace nel ridurre i sintomi della malattia di Parkinson, compreso il tremore. La lisuride si può utilizzare anche per via sottocutanea o endovenosa, ottenendo una riduzione delle fluttuazioni motorie e degli effetti collaterali.
    Mentre per l'azione della bromocriptina è necessaria la presenza della dopamina presinaptica, l'azione della lisuride è indipendente.
  • Pergolide (NOPAR®): derivato ergolinico semisintetico, strutturalmente simile alla bromocriptina, ma con una lunga durata d'azione (oltre le 16 ore). La pergolide stimola i D2 e debolmente anche i D1, e questo migliora la sua efficacia, perché ha effetti positivi sulle fluttuazioni motorie. Tuttavia, nel tempo, sembra che la pergolide perda efficacia, forse per un meccanismo di down-regolazione dei recettori dopaminergici.
  • Cabergolina (CABASER®, DOSTINEX®): agonista ergolinico dei recettori D2 e D1, e debole agonista dei recettori 5HT. Ha un'emivita che varia da 24 a 65 ore, perciò il vantaggio sarebbe quello di mantenere i livelli farmacologici costanti e prolungati. L'utilizzo è per somministrazione orale, in cui si ha un buon assorbimento a livello gastrointestinale. E' risultata particolarmente utile se somministrata in combinazione con levodopa, perché insieme i due farmaci provocano una riduzione del periodo "off" risultando particolarmente utili nelle fasi avanzate del morbo di Parkinson. E' stato anche osservato che in monoterapia risulta efficace nelle fasi precoci della malattia, anche se trascorsi cinque anni, circa il 64% dei pazienti necessita l'uso di cabergolina in combinazione con levodopa.
  • Apomorfina: agonista selettivo dei recettori D1 e D2. La somministrazione è per via sottocutanea o endovenosa e ad essa vengono associate anche piccole dosi di levodopa. Ha un'emivita di 40-50 minuti, l'effetto si manifesta rapidamente e ha una durata di 45-90 minuti. L'apomorfina viene anche utilizzata per i test clinici che servono a diagnosticare le sindromi parkinsoniane. All'inizio della terapia possono insorgere effetti collaterali come nausea, vomito, sonnolenza e ipotensione, ecco perché generalmente viene utilizzata in associazione al domperidone, un antagonista selettivo dei recettori D2 periferici, con azione antiemetica.
  • Ropinirolo (REQUIP ®): potente agonista selettivo dei recettori D2 e D3, con un'emivita di circa sei ore. Raggiunge la concentrazione plasmatica in 90 minuti. L'assorbimento per via orale è rapido ed il farmaco presenta una biodisponibilità del 55%, perché sottoposto a metabolismo di primo passaggio epatico. E' molto ben tollerabile ed è efficace sia nelle fasi iniziali, dove viene usato in monoterapia che nelle fasi avanzate del morbo di Parkinson, dove viene usato in combinazione con levodopa.
  • Pramipexolo (MIRAPEX ®): agonista selettivo per i recettori D3. Si utilizza per via orale e presenta un buon assorbimento a livello gastrointestinale. Questo farmaco presenta un'emivita di 8-12 ore ed una biodisponibilità di oltre il 90%. La terapia a base di levodopa e pramipexolo nelle fasi avanzate della malattia, induce una diminuzione della sintomatologia del morbo di Parkinson del 27-30%. Nonostante il farmaco presenti una buona tollerabilità, si possono manifestare diversi effetti collaterali quali sonnolenza, nausea, ipotensione ed allucinazioni.

E' stato anche dimostrato che alcuni dopamino-agonisti sembrano avere proprietà neuroprotettive, in pratica sembrano rallentare la progressione della neurodegenerazione, senza però rimuovere le cause della malattia.

In conclusione i farmaci dopamino-agonisti presentano un'efficacia moderata e rallentano i sintomi motori. Il problema è determinato dal fatto che essi causano effetti collaterali come disturbi gastrointestinali, cardiovascolari, fibrosi, sonnolenza e, rispetto alla levodopa, una maggiore frequenza di problemi psichiatrici. E' stato infatti osservato che l'uso di tali farmaci sembra essere correlato a disturbi del controllo degli impulsi, come ad esempio gioco d'azzardo patologico, ipersessualità e disturbo da alimentazione incontrollata, che si manifestano all'incirca nel 13-17% dei pazienti che utilizzano questa terapia. Per questo motivo il trattamento inizia con bassi dosaggi per poi passare a dosaggi più elevati in maniera graduale.


Tra i farmaci per il trattamento della malattia di Parkinson, si trovano poi gli inibitori delle monoammino-ossidasi. Le MAO (monoammino-ossidasi) sono degli enzimi localizzati nella membrana esterna dei mitocondri che hanno la funzione di catalizzare la deaminazione ossidativa delle ammine esogene ed endogene, tra cui anche dopamina, serotonina e noradrenalina. Le MAO possono esistere in 2 isoforme: MAO-A, localizzate nelle terminazioni nervose adrenergiche e serotoninergiche sia a livello centrale che periferico, e MAO-B, costituite da isoenzimi maggiormente espressi nel cervello e nei gangli della base. Hanno la funzione di convertire la dopamina in acido 3,4-diidrossifenilacetico, inattivo. Perciò la riduzione del catabolismo della dopamina ad opera delle MAO può indurre un aumento del tono dopaminergico. In particolare gli inibitori selettivi delle isoforme MAO-B sembrano essere migliori per il trattamento del morbo di Parkinson. Inoltre, è stato anche dimostrato che l'inibizione di tali isoenzimi, riduce la formazione di perossidi provenienti dal metabolismo della dopamina e con essa la produzione di radicali liberi e lo stress ossidativo a livello della sostanza nera.
Senza entrare nel dettaglio, i farmaci più utilizzati come inibitori delle MAO-B sono:

  • la selegilina, DEPRENYL ®, JUMEX ®. La selegilina si è dimostrata in grado di ritardare la progressione della malattia di Parkinson, permettendo di ridurre la dose di levodopa necessaria. Inoltre è anche efficace verso i sintomi motori nelle fasi iniziali della malattia. Tuttavia il miglioramento non perdura nel tempo.
  • La rasagilina, farmaco che ha mostrato di avere anche un'azione neuroprotettiva, non dovuta all'inibizione delle MAO-B.

Un'altra categoria di farmaci utilizzati per il morbo di Parkinson è data dagli inibitori delle catecol-O-metiltransferasi (COMT), enzimi ubiquitari nell'organismo localizzati maggiormente nel citoplasma e nella membrana plasmatica delle cellule post-sinaptiche. Le COMT sono coinvolte nel metabolismo centrale della dopamina e in quello periferico della levodopa, di conseguenza la loro inibizione determina un aumento notevole dei livelli periferici e centrali di L-DOPA ed un blocco del catabolismo centrale di dopamina.
Gli inibitori delle COMT sono utilizzati nel trattamento dei pazienti affetti da malattia di Parkinson che mostrano una risposta fluttuante alla levodopa, grazie alla loro capacità di mantenere più stabili i livelli plasmatici della dopamina. Tra essi si ricordano l'Entacapone o COMTAN ® e il Tolcapone o TASMAR®.



La carenza di dopamina, tipica del morbo di Parkinson, induce un'iperattività colinergica. Per questo motivo i farmaci anticolinergici sono stati i primi farmaci ad essere impiegati nel trattamento dei deficit motori legati alla malattia. L'azione di questi farmaci sembra essere correlata con il disequilibrio che si viene a creare tra acetilcolina e dopamina nello striato. Tuttavia, questi farmaci hanno un'efficacia clinica modesta, indirizzata per lo più verso la rigidità muscolare ed il tremore, mentre mostrano un effetto piuttosto scarso verso l'acinesia e a livello della compromissione strutturale. Tra gli anticolinergici più utilizzati, si ricordano l'ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® e KEMADRIN®.



Sono stati anche studiati gli antagonisti glutammatergici come potenziali farmaci per il trattamento del morbo di Parkinson. Infatti, la perdita di dopamina che si verifica nella malattia, può causare anche iperattività glutammatergica nei recettori NMDA e non-NMDA localizzati nei gangli della base. Tale iperattività influisce sul deficit motorio della malattia di Parkinson. Tra questi farmaci troviamo l'amantadina o MANTADAN ® che agisce bloccando i recettori NMDA del glutammato e stimolando il rilascio di dopamina.



Infine, è stato dimostrato che nei gangli della base i recettori dell'adenosina e quelli della dopamina interagiscono in maniera opposta, per cui bloccando i recettori dell'adenosina, di tipo A2A, si amplifica la risposta mediata dalla dopamina. E' stato anche osservato che i recettori A2A sono co-localizzati con i recettori dopaminergici di tipo D2 nei neuroni striato-pallidi. Per il trattamento del morbo di Parkinson, sono stati perciò proposti gli antagonisti dei recettori A2A (istradefillina).


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