Sclerosi Tuberosa

Generalità

La sclerosi tuberosa è una malattia genetica che colpisce diversi organi e tessuti del corpo umano. Per questo motivo, presenta un ampio spettro di sintomi, alcuni tipici della primissima infanzia, altri dell'età adulta. La sclerosi tuberosa può essere trasmessa dai genitori ai figli, ma può anche insorgere a causa di una mutazione spontanea del DNA.
Sclerosi TuberosaPurtroppo, non esiste una cura specifica. Si possono, tuttavia, alleviare determinati deficit grazie a terapie mirate.

Cos'è la sclerosi tuberosa

La sclerosi tuberosa è un disordine genetico caratterizzato dalla formazione di amartomi in diversi organi o tessuti.

L'amartoma identifica un'area di tessuto in cui le cellule si sono moltiplicate in modo piuttosto intenso, formando una massa evidente, simile a un nodulo o a un tubero. Gli amartomi ricordano i tumori, ma non vanno confusi con essi: infatti, le cellule dell'amartoma sono identiche a quelle del tessuto in cui proliferano; quelle di un tumore, invece, hanno caratteristiche diverse. Va comunque ricordato come tali cellule possano comunque evolversi e dare origine a neoplasie benigne, fibromi e angiofibromi.

Cervello, cute, reni, occhi, cuore e polmoni sono i distretti maggiormente interessati, ma non sono le uniche sedi. Proprio per la molteplicità di organi e tessuti coinvolti, la sclerosi tuberosa viene anche definita malattia genetica multisistemica.

Più avanti si capirà per quale motivo gli amartomi compaiono solo in determinate zone.

Epidemiologia

I dati relativi all'incidenza e al numero di casi nel mondo sono incerti. L'incertezza è dovuta al fatto che molti pazienti non manifestano sintomi e conducono una vita normale.

Si stima comunque che l'incidenza della sclerosi tuberosa sia di un caso ogni 5.000-10.000 nuovi nati. I casi nel mondo sono circa due milioni.

Causa

La sclerosi tuberosa è una malattia genetica; ciò significa che un gene, presente nel DNA del soggetto affetto, è mutato.

I geni che, quando colpiti dalle relative mutazioni, causano la sclerosi tuberosa sono due:

  • TSC1.
  • TSC2.

I casi di sclerosi tuberosa finora osservati presentano solo uno di questi geni mutato. Pertanto, la singola mutazione di TSC1, o di TSC2, è sufficiente a determinare la sclerosi tuberosa.
Studi condotti in Europa e negli Stati Uniti riportano che è molto più frequente la mutazione in TSC2 (80% dei casi), piuttosto che in TSC1 (restante 20%).

TSC1 E TSC2

Il gene TSC1 risiede nel cromosoma 9 e produce una proteina chiamata amartina.
Il gene TSC2 risiede nel cromosoma 19 e produce una proteina chiamata tuberina.
Le proteine prodotte, amartina e tuberina, si uniscono e lavorano insieme. Ciò spiega perché la mutazione di una o dell'altra determini la stessa patologia.

FUNZIONE DI TSC1 E TSC2

Sono considerati geni soppressori di tumori e hanno un ruolo fondamentale nei processi di:

Quando TSC1 e TSC2 sono mutati, le proteine prodotte sono difettose e questi processi fisiologici non si svolgono più regolarmente.


Geni coinvolti
TSC1 TSC2
Sede Cromosoma 9 Cromosoma 16
Proteina prodotta Amartina Tuberina
Funzione

Crescita e differenziazione cellulare, durante l'embriogenesi

Sintesi proteica

Autofagia

Crescita e differenziazione cellulare, durante l'embriogenesi

Sintesi proteica

Autofagia

Percentuale di casi 20% 80%

INSORGENZA DEGLI AMARTOMI

Gli amartomi possono insorgere quando avviene una mutazione in un gene che controlla la crescita e la differenziazione cellulare, come per esempio TSC1 o TSC2. Le cellule, di conseguenza, crescono di numero, generando delle masse evidenti; si formano così placche dalla forma simile a un nodulo o a un tubero. In istologia, si definisce questo processo col termine di iperplasia.

GENETICA

Due premesse:

  • Ogni gene del DNA umano è presente in due copie. Tali copie si chiamano alleli.
  • L'essere umano possiede 23 paia di cromosomi. Di queste, solo una coppia determina il sesso (cromosomi sessuali); tutti gli altri sono detti cromosomi autosomici.

La sclerosi tuberosa è una malattia genetica autosomica dominante. Per questo, è sufficiente che un allele sia mutato affinché l'intero gene non funzioni correttamente. L'allele mutato, infatti, ha più potere di quello sano (dominanza).

In realtà, i disturbi da sclerosi tuberosa si aggravano quando entrambi gli alleli di TSC1, o TSC2, sono mutati. In altre parole, un solo allele, seppur dominante sull'altro, non determina sintomi evidenti. Si parla, in questi casi, di alleli a dominanza incompleta.

EREDITARIET O MUTAZIONE SPONTANEA?

La mutazione di TSC1, o TSC2, può insorgere per:

  • Trasmissione ereditaria (cioè da uno dei due genitori) di un allele mutato.
  • Mutazione spontanea di un allele in fase embrionale (o embriogenesi).

Un terzo dei casi di sclerosi tuberosa è dovuto a una trasmissione ereditaria. In questi casi, basta che un genitore abbia una mutazione dei geni TSC1 o TSC2 affinché la prole sia affetta dalla malattia (abbiamo infatti visto che la sclerosi tuberosa è una malattia ereditaria autosomica dominante).
Il restante 2/3 dei casi è dovuto a una mutazione spontanea durante la fase embrionale.


Origine della mutazione Numero di casi Gene mutato
Trasmissione ereditaria 1/3

TSC1 nel 50%

TSC2 nel restante 50%

Mutazione spontanea 2/3

TSC2 nel 70%

TSC1 nel 30%

PERCHÈ SONO COLPITI SOLO CERTI ORGANI?

Premessa: l'embrione, durante i primi stadi del suo sviluppo, presenta tre strati di cellule:

  • Ectoderma, il più esterno.
  • Mesoderma, il centrale.
  • Endoderma, il più interno.

Da ciascun strato derivano organi e tessuti ben specifici.


Strato cellulare dell'embrione Principali organi o tessuti derivanti
Ectoderma

Sistema nervoso

Epidermide

Epitelio della bocca

Epitelio del colon

Cornea e cristallino

Smalto dei denti

Ossa dermiche

Mesoderma

Cuore

Rene

Rivestimento parete intestinale

Muscolatura degli arti

Membrane sierose di polmoni (pleura) e cuore (pericardio).

Endoderma

Fegato

Pancreas

Apparato digerente


Si è ora in possesso di tutti gli elementi per capire perché gli amartomi insorgano solo in certi distretti del corpo.

Le mutazioni di TSC1 o TSC2 si manifestano in fase embrionale nelle cellule di ectoderma e mesoderma. Pertanto, i tessuti, che nasceranno da questi strati cellulari, presenteranno gli amartomi.

Sintomi

Gli organi e i tessuti interessati dalla sclerosi tuberosa sono numerosi. I distretti più colpiti sono:

  • Cervello, Cute, Reni, Cuore, Occhi

Ma non vanno dimenticati anche altri disturbi, più rari, ai danni di:

Alcuni sintomi compaiono in giovane età, altri in età adulta.


DOMINANZA INCOMPLETA


Si è già accennato in precedenza che la dominanza dell'allele mutato dei geni TSC1 o TSC2 è di tipo incompleto. Ciò significa che l'allele sano è in grado comunque di produrre una proteina (amartina o tuberina) "sana", seppur in quantità più basse. La presenza della proteina "sana" sopperisce ai danni causati dalla proteina mutata. In queste condizioni, gli amartomi non determinano ancora manifestazioni drammatiche.
Nel momento in cui anche l'altro allele muta (si tratta di un evento raro, ma possibile), gli amartomi crescono in modo incontrollato.

MANIFESTAZIONI CUTANEE

Circa il 90% dei pazienti presenta dei cambiamenti a livello della cute. Le manifestazioni sono numerose e svariate. Quelle tipiche sono le macchie depigmentate, gli adenomi sebacei di Pringle e i tumori ungueali di Koenen.
Le macchie depigmentate sono macchie ipomelanotiche, cioè con un contenuto di melanina inferiore
Gli adenomi sebacei di Pringle sono dei tumori benigni chiamati anche angiofibromi facciali. Gli amartomi appaiono come piccole masse di forma globulare, di colore rosso vivo. I tumori ungueali di Koenen sono dei fibromi e derivano da amartomi di qualche millimetro.


Foto sulle manifestazioni cutanee della sclerosi tuberosa


La tabella riporta le numerose manifestazione cutanee dovute alla sclerosi tuberosa:


Manifestazione cutanea Sede Frequenza Età di comparsa
Macchie ipomelanotiche

Tronco

Arti

80-90% 0-15 anni
Adenomi sebacei di Pringle (o angiofibromi facciali)

Guance

Naso

Mento

80-90% 3-5 anni; pubertà
Fibromi ungueali (di Koenen)

Unghie piedi e mani

40-50% > 15 anni
Placca fibrosa

Fronte

Cuio capelluto

25% Nascita
Placca zigrinata

Tronco

Regione dorso-lombare

20-40% 2-3 anni
Fibromi cutanei

Collo

Spalle

Comune > 5 anni; pubertà
Lesioni dello smalto

Denti

Comune > 6 anni
Fibromi della mucosa

Bocca

Comune Primi anni di vita
Pseudofibromi orali

Gengiva anteriore

Labbra

Palato

Comune Primi anni di vita

SINTOMI NEUROLOGICI

Le sedi del cervello, colpite da sclerosi tuberosa, sono:

  • La corteccia cerebrale
  • La sostanza bianca
  • I ventricoli
  • I gangli della base

Le due figure aiutano il lettore a capire le aree interessate.


Aree del cervello


In base alla sede e alla forma degli amartomi, si possono manifestare disturbi diversi, quali:

  • Epilessia
  • Noduli subependimali
  • Tumori cerebrali del tipo astrocitoma
  • Deficit mentali, del comportamento e dell'apprendimento.
Epilessia
Forma amartoma

Tubero

Regione cerebrale colpita

Corteccia

Frequenza

80-90%

Segni Crisi convulsive:
  • Spasmi
  • Parziali
  • Febbrili
Età di comparsa

Primissima infanzia (spasmi), 75%

Età adulta (parziali), 25%


Noduli subependimali (N.B: l'ependima è l'epitelio dei ventricoli)
Forma amartoma

Nodulo

Dimensione

< 1 cm

Regione cerebrale colpita

Ventricoli

Frequenza

80-90%

Età di comparsa

Infanzia

Complicazioni

Idrocefalo ostruttivo

Evoluzione in astrocitoma subpendimale

Cisti cerebrali


Astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA)
Forma amartoma

Nodulo

Dimensione

> 1 cm

Regione cerebrale colpita

Ventricoli (Forami di Monro)

Frequenza

6%

Età di comparsa

Tra i 4 e 10 anni

Segni

Cefalea

Vomito

Convulsioni

Alterazioni del campo visivo

Cambiamenti improvvisi dell'umore

Complicazioni

Idrocefalo

Cisti cerebrali


Deficit mentali: Frequenza Tipo di manifestazione Età di comparsa Segni
Disturbi dell'apprendimento 50%

Handicap mentale

Prima infanzia
(0-5 anni)

Richiede supervisione (85%)

Assenza di linguaggio (65%)

Non autosufficienti (60%)

Disturbi del comportamento 30%

Autismo

Deficit dell'attenzione

Iperattività

Aggressività

Automutilazione

Disturbi del sonno

Infanzia

Associazione con epilessia

Difficile gestione familiare e scolastica

LESIONI RENALI

Sono molto frequenti. Compaiono, infatti, nel 60-80% dei casi. Consistono in:

  • Amartomi simili a tumori benigni.
  • Malformazioni della struttura renale.
Amartoma tumorale
Tipo

Angiomiolipoma (60-70%)

Angiolipoma

Miolipomi

Breve descrizione

Sono tumori benigni, che compaiono in forma multipla

Sintomatologia

Durante l'infanzia: Asintomatico

In età adulta: Possibile rottura dell'amartoma, a cui segue emorragia, ematuria e dolore addominale.

Complicazione

Insufficienza renale

Malformazione delle strutture renali
Tipo

Rene a ferro di cavallo

Rene policistico

Mancanza di un rene (agenesia renale)

Doppio uretere

Breve descrizione Le cisti renali possono insorgere poiché il gene TSC2 e il gene PKD1, che determina il rene policistico, sono uno accanto all'altro nel cromosoma 16. La mutazione di TSC2 può influenzare anche PKD1.
Complicazione Insufficienza renale

LESIONI CARDIOVASCOLARI

Anche in questo caso, sono dovute ad amartomi simili a tumori benigni, chiamati rabdomiomi.


Rabdomioma
Sede Pareti e cavità del cuore
Breve descrizione Composto da cellule plurinucleate di qualche centimetro. Regredisce spontaneamente
Età di comparsa Dalla nascita
Sintomatologia Durante l'infanzia:

Asintomatico.

Se le dimensioni sono notevoli:

Aritmie

Alterazioni del flusso cardiaco

Complicazione Insufficienza cardiaca

LESIONI POLMONARI

Sono dovute soprattutto a linfoangioleiomiomatosi polmonare (LAM) e, in misura minore, a iperplasia multifocale micronodulare. Sono manifestazioni tipiche dell'età adulta.


Linfoangioleiomiomatosi (LAM)
Caratteristiche principali

Malattia rara

Colpisce soprattutto le donne adulte

Compaiono delle cisti a livello polmonare

Maggior parte dei casi sono asintomatici

I sintomi sono: dispnea tipo asma, tosse, pneumotorace spontaneo, insufficienza respiratoria


Iperplasia multifocale micronodulare
Caratteristiche principali

Malattia rara

Colpisce soprattutto gli adulti, uomini e donne

Compaiono dei noduli, visibili con una radiografia del torace

Quasi sempre asintomatica

ALTRE LESIONI

Sede lesione Tipo di amartoma/tumore Frequenza Manifestazione
Occhio

Amartoma retinico

Astrocitoma retinico

10-50% Deficit visivo, se l'amartoma o il tumore colpiscono la macula
Intestino

Polipi intestinali

Cisti intestinali

> 50% Asintomatica
Fegato

Angiomiolipoma

Angiomi

< 30% Asintomatica
Ossa

Pseudo-cisti in mani e piedi

Rara Asintomatica
Apparato endocrino

Adenomi

Angiomiolipomi

Rara Asintomatica

Diagnosi

La diagnosi consiste in:

  • Anamnesi
  • Analisi clinica dei segni sopraccitati
  • Esami strumentali

ANAMNESI

Il medico fa un'indagine sulla storia familiare del paziente, per capire se la sclerosi tuberosa è a trasmissione ereditaria o dovuta a una mutazione spontanea.

ANALISI CLINICA DEI SEGNI

Nel 1998, un gruppo di medici internazionali ha stabilito un criterio diagnostico basato sulle manifestazioni cliniche sopraccitate. Esse sono state suddivise in:

  • Segni (o criteri) maggiori
  • Segni (o criteri) minori
La diagnosi è
Certa

Se il paziente mostra

  • 2 segni maggiori,
oppure
  • 1 segno maggiore e 2 minori
Probabile Se il paziente mostra 1 segno maggiore e 1 minore
Possibile (sospetta)

Se il paziente mostra

  • 1 segno maggiore
oppure
  • 2 o più segni minori

La classificazione dei segni è la seguente:


SEGNI MAGGIORI SEGNI MINORI
Angiofibromi facciali Lesioni multiple casuali allo smalto dentale
Fibromi ungueali o periunguale Polipi rettali amartomatosi (cioè dovuti ad amartomi)
Macchie ipomelanotiche (almeno 3) Cisti ossee
Macchia zigrinata Linee radiali di migrazione della sostanza bianca
Tuberi corticali Fibromi gengivali
Noduli subependimali Amartomi non-renali (o extra-renali)
Rabdomiomi cardiaci, singoli o multipli Chiazze acromiche non retiniche
Linfangioleiomiomatosi polmonare Lesioni ipomelanotiche cutanee a confetto
Astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA) Cisti renali multiple
Angiomiolipoma renale Storia familiare
Amartomi retinici multipli

ESAMI STRUMENTALI

Esame/strumento diagnostico Perché viene eseguito? E' Invasivo?
Oftalmoscopia Per visualizzare le lesioni alla retina No
Lampada ultravioletta di Wood Per ricercare le macchie ipomelanotiche della cute No

TAC cerebrale

Risonanza magnetica nucleare

Per ricercare:
  • Tuberi della corteccia cerebrale
  • Noduli subependimali
  • Astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA)

Sì (radiazioni ionizzanti)

No

Elettroencefalogramma Quando i pazienti mostrano crisi epilettiche No
Ecografia renale Per visualizzare gli angiomiolipomi dei reni No
Elettrocardiogramma Per individuare le aritmie cardiache No
Ecocardiografia Per individuare i rabdomiomi cardiaci No

Spirometria

Radiografia del torace

Per ricercare la presenza:
  • Linfangioleiomiomatosi polmonare
  • Insufficienza respiratoria

No

Sì (radiazioni ionizzanti)

TEST GENETICO

Si tratta di un'indagine lunga, che richiede un paio di mesi. Non è utile, quindi, per la diagnosi precoce. Serve, piuttosto, a confermare la diagnosi basata sui segni clinici.

Terapia

Non esiste una cura specifica ed efficace, in quanto la sclerosi tuberosa è una:

  • Malattia genetica.
  • Malattia multisistemica.

Tuttavia, si possono arginare alcuni sintomi per evitare una loro complicazione e migliorare la qualità della vita dei pazienti.

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

Le manifestazioni cliniche che si possono trattare con la somministrazione di farmaci sono:

  • Epilessia infantile
  • Linfangioleiomiomatosi polmonare (LAM)
  • Disturbi renali

Epilessia infantile. Il piccolo paziente riceve farmaci anti-convulsivanti:

Linfangioleiomiomatosi polmonare. Sono utili i broncodilatatori, del tipo beta-2 agonisti, come il salbutamolo. È incerta, invece, l'efficacia della terapia ormonale a base di progesterone o buserelina


Disturbi renali. Si usano gli anti-ipertensivi, come gli ACE-inibitori e i diuretici.

TRATTAMENTI FISICO-CHIRURGICI

Consistono in interventi volti a rimuovere:

  • Gli angiofibromi facciali
  • I fibromi ungueali
  • Le placche cutanee
  • Le macchie zigrinate
  • Gli astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA)
  • Gli angiomiolipomi renali
  • Le lesioni polmonari
  • I tuberi della corteccia cerebrale, che causano epilessia

La tabella seguente riassume i principali trattamenti terapeutici e le loro caratteristiche.


Sintomo Trattamento Invasività
Angiofibromi facciali Laserterapia Minimamente invasiva
Fibromi ungueali

Diatermia

Crioterapia

Rimozione chirurgica

No
Minimamente invasiva
Macchie zigrinate

Laserterapia

Rimozione chirurgica

Minimamente invasiva
Placche cutanee Crioterapia Minimamente invasiva
Astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA) Rimozione chirurgica
Angiomiolipomi renali Embolizzazione arteriosa
Linfangioleiomiomatosi polmonare (grave) Trapianto di polmone
Tuberi corteccia cerebrali Rimozione chirurgica

Follow-up e prognosi

Premessa: il termine medico follow-up si riferisce al paziente che, affetto da tumore, è stato sottoposto positivamente ad un intervento chirurgico.

Ai follow-up si raccomandano controlli periodici. L'oftalmoscopia, cioè l'esame del fondo oculare, può essere effettuata anche una volta all'anno. Viceversa, le condizioni neurologiche, cardiache e renali richiedono un monitoraggio più frequente.

PROGNOSI

L'evoluzione della sclerosi tuberosa è variabile e dipende da caso a caso.
Alcuni pazienti mostrano sintomi di lieve entità, quasi impercettibili. Per questi, la qualità della vita non è influenzata dalla malattia e la prognosi è ottima.
Viceversa, altri pazienti mostrano una sintomatologia ben più drammatica ed evidente. La morte sopraggiunge, principalmente, a causa delle lesioni neurologiche, pertanto, la prognosi si fa assai sfavorevole.

CONSULENZA GENETICA

Se uno dei due genitori presenta la sclerosi tuberosa, la probabilità che un figlio erediti la stessa patologia è del 50%.
Se, invece, un figlio di genitori sani è affetto, la probabilità che un secondo figlio si ammali è molto bassa. In questi casi, un test genetico chiarisce se i genitori sono portatori della sclerosi tuberosa, o se, invece, è avvenuta una mutazione spontanea.