Schizofrenia: Geni Coinvolti ed Alterazioni a livello del Sistema Nervoso Centrale

A cura della Dr.ssa Sarah Beggiato

Geni coinvolti nella schizofrenia

Attualmente i geni coinvolti nella schizofrenia sono COMT (cathecol-O-methyltransferase; NRG1 (neuregulin 1) e DISC 1 (disrupted in schizophrenia 1). Di seguito saranno spiegate in breve alcune delle caratteristiche principali relative ai geni coinvolti.

  • COMT è il gene che codifica per un enzima che degrada le catecolamine. Viene espresso ad elevate concentrazioni nella corteccia prefrontale e nell'ippocampo, più specificatamente nello spazio extra-sinaptico. Poichè a livello della corteccia prefrontale i trasportatori per il neurotrasmettitore dopamina sono pochi, è stato ipotizzato che COMT abbia la funzione di compensare la dopamina nella corteccia prefrontale. Alcuni studi hanno anche dimostrato che un polimorfismo di tipo singolo nucleotide sul gene COMT provochi una riduzione dell'attività enzimatica nel cervello e nei linfociti. Questa diminuzione dell'attività enzimatica, si traduce in un più alto livello di dopamina nella corteccia prefrontale. 
  • NRG1 ed il suo recettore ERB4 svolgono un ruolo molto importante durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale. In particolare sembrano essere importanti per la forma degli interneuroni GABAergici che contengono parvalbumina. Non solo, nel periodo post-natale, è stato visto che NRG1 svolge un ruolo importante per la plasticità nella sinapsi glutammatergica ed è inoltre coinvolto nel differenziamento degli oligodendrociti.
  • DISC1 è una proteina di ancoraggio, con funzioni molteplici. E' coinvolta in processi come proliferazione dei progenitori neurali, differenziamento ed arborizzazione dendritica. A livello della corteccia prefrontale, influenza la fluidità verbale.

Anomalie a livello del sistema nervoso centrale

Accanto alle alterazioni genetiche descritte, è stato anche osservato che a livello cerebrale gli individui colpiti da schizofrenia presentano delle alterazioni nella struttura e nel funzionamento. Schizofrenia alterazioni cerebraliAd esempio è stato visto che la massa e le dimensioni del cervello dei pazienti schizofrenici sono ridotte. Sono inoltre emersi anche cambiamenti delle dimensioni del sistema ventricolare o dei lobi frontali. In particolare, una delle aree cerebrali maggiormente suscettibile alla schizofrenia è la corteccia dorso-latero-prefrontale, che in condizioni di patologia mostra delle alterazioni. Nello specifico, le popolazioni neuronali colpite in questa area cerebrale, sono principalmente tre: i neuroni piramidali, gli interneuroni GABAergici e gli assoni che provengono da neuroni nel talamo e da neuroni dopaminergici.

  • I neuroni piramidali rappresentano circa il 75% dei neuroni della corteccia. Sono neuroni che utilizzano il glutammato, un neurotrasmettitore eccitatorio, importante per la corretta esecuzione delle funzioni cognitive. Numerosi studi hanno dimostrato la presenza di alterazioni di tipo anatomico a livello di questi neuroni; ad esempio, pazienti schizofrenici presentavano una riduzione delle spine dendritiche, dendriti più corti e una scarsa arborizzazione rispetto ad un soggetto sano. Questo ha portato ad ipotizzare che l'individuo colpito da schizofrenia, abbia una riduzione degli inputs eccitatori, e quindi un'alterazione a livello sistema glutammatergico.
  • Gli interneuroniGABAergici, utilizzano il GABA, un neurotrasmettitore inibitorio, rappresentano circa il 25% dei neuroni della corteccia. Essi regolano l'attività dei neuroni piramidali. E' ormai noto che nella schizofrenia vi sia un'alterazione dei neuroni inibitori GABAergici nella corteccia. In particolare è documentata una riduzione dei livelli di GAD67, l'enzima principale che sintetizza il GABA.
  • Gli assoni che provengono da neuroni del talamo e da neuroni dopaminergici nel mesencefalo, modulano l'attività dei neuroni piramidali e degli interneuroniGABAergici. E' stato dimostrato che individui schizofrenici mostrano una riduzione del segnale dopaminergico che potrebbe essere dovuta o ad una riduzione del numero degli assoni o ad una ridotta sintesi di dopamina.E' stato anche ipotizzato che la ridotta disponibilità di dopamina possa dipendere da un'alterazione a livello del gene COMT, responsabile dei livelli di dopamina nella corteccia.

Poiché i deficits correlati alla memoria di lavoro sembrano essere una caratteristica peculiare della patologia in esame, è logico che cercare di capire la natura delle alterazioni a carico della circuiteria neuronale in corteccia, possa risultare utile per l'individuazione di nuove molecole targets.
Recentemente, accanto ai classici sistemi neurotrasmettitoriali sopra citati è stato dimostrato che anche altri sistemi di segnalazione possono essere alterati nella schizofrenia. Tra questi, la via delle chinurenine, responsabile della sintesi di acido chinurenico, sembra svolgere un ruolo importante. E' stato infatti dimostrato che l'acido chinurenico è presente in elevate concentrazioni nel cervello di individui affetti da schizofrenia.


Acido chinurenico

L'acido chinurenico è un prodotto che deriva dal metabolismo dell'aminoacido triptofano, ha azione neuroinibitoria a livello del sistema nervoso centrale ed è implicato in alcune malattie neurodegenerative. Numerosi studi suggeriscono che farmaci in grado di ridurre gli elevati livelli di acido chinurenico riscontrati nel cervello di pazienti schizofrenici, potrebbero essere affiancati all'attuale regime terapeutico a base di antipsicotici, per trattare così i disturbi cognitivi di tale disordine. E' infatti dimostrato che gli antipsicotici siano in grado di agire verso i sintomi positivi come allucinazioni e deliri, ma non sono in grado di agire sul deficit cognitivo. Molte sono le speranze rivolte verso questa nuova strategia terapeutica che vede coinvolto l'acido chinurenico. Infatti vi sono degli studi condotti su modelli animali in cui sono state testate le capacità cognitive in seguito a trattamento con acido chinurenico. Da questi studi è emerso che soltanto il 28% degli animali in cui era stato indotto una iperproduzione di acido chinurenico, non erano riusciti a risolvere dei problemi che invece gli animali di controllo risolvevano tranquillamente.



Ultima modifica dell'articolo: 08/10/2016