Strategie di Ricerca per il Morbo di Alzheimer

A cura della Dr.ssa Sarah Beggiato


Ricerca Nuove Terapie e Farmaci per l'AlzheimerAttualmente lo sviluppo di nuovi trattamenti efficaci per il morbo di Alzheimer riguarda diverse classi di composti; tra queste vengono ricordate: gli agonisti dei recettori muscarinici M1, gli agonisti dei recettori nicotinici, gli anticorpi contro β-amiloide, gli inibitori delle secretasi, gli agenti antiinfiammatori, i composti che agiscono sulla proteina tau (responsabile dei grovigli neurofibrillari) ma anche farmaci approvati per altri usi terapeutici.
Saranno descritti brevemente alcuni composti appartenenti ai diversi singoli gruppi.

Farmaci agonisti dei recettori muscarinici di tipo M1

Come descritto nell'articolo precedente, attualmente i farmaci in uso per il morbo di Alzheimer comprendono gli inibitori dell'€™acetilcolinesterasi. Lo svantaggio dell'€™utilizzo di questi farmaci è dovuto al fatto che per funzionare si basano sull'€™integrità delle strutture nervose, che nel malato di Alzheimer continuano a degenerare, rendendo, con il passare del tempo, gli inibitori dell'€™acetilcolinesterasi sempre meno efficaci. Inoltre, un altro svantaggio che presentano questi farmaci è la poca selettività nei confronti di specifici recettori. Attualmente numerosi studi scientifici hanno dimostrato che la stimolazione dei recettori muscarinici di tipo M1, ma non M2, è in grado di portare ad una riduzione dei livelli di β-amiloide. Una riduzione dei livelli di β-amiloide, significa rallentare la progressione del morbo di Alzheimer, che, come precedentemente descritto, è anche caratterizzato dall'€™accumulo di β-amiloide.
Per quanto riguarda i recettori muscarinici M1, essi sono localizzati abbondantemente nell'€™ippocampo e in corteccia, due aree cerebrali in cui si manifesta il maggior deficit colinergico, dovuto alla perdita progressiva di neuroni colinergici. E'€™ noto anche che i recettori M1 sono coinvolti nella memoria a breve termine.
Tra i diversi composti attualmente in fase di sperimentazione, che agiscono sul recettore muscarinico M1, interessanti sembrano essere AF102B e Talsaciclidina. Infatti il trattamento a lungo termine con questi farmaci ha portato ad una riduzione dei livelli di β-amiloide nel liquido cerebrospinale di pazienti affetti da morbo di Alzheimer. Questo ha portato ad ipotizzare che l'€™aumento della funzione colinergica possa rallentare la progressione della malattia riducendo l'€™accumulo di β-amiloide.
Un altro farmaco interessante, ma limitatamente utilizzato, è la Xanomelina, che agisce come agonista M1/M4. Questo farmaco porta a miglioramenti delle funzioni cognitive e ad una riduzione dei disturbi comportamentali che a volte accompagnano i pazienti colpiti da morbo di Alzheimer. Purtroppo la Xanomelina presenta effetti avversi a livello gastrointestinale e per questo motivo il suo uso è limitato. Attualmente, però, è in fase di studio per il trattamento di disordini di tipo psichiatrico come la schizofrenia.

Farmaci agonisti dei recettori nicotinici

La perdita di neuroni colinergici nei pazienti colpiti da morbo di Alzheimer, ha suggerito che i recettori nicotinici potrebbero essere un utile bersaglio terapeutico. Di recente la ricerca si è concentrata su agonisti del recettore nicotinico di tipo α7, poiché è predominante nelle regioni cerebrali che presentano degenerazione colinergica durante il morbo di Alzheimer. Inoltre è stato osservato che la stimolazione dei recettori nicotinici di tipo α7 protegge le cellule dalla degenerazione indotta da β-amiloide. Tra i diversi composti sintetizzati, ha destato particolare interesse ABT-107 che ha mostrato miglioramenti di tipo cognitivo in scimmie, ratti e topi. E'€™ stato anche osservato che questo composto induce un miglioramento della memoria a breve termine quando somministrato in combinazione con donepezil, inibitore dell'€™acetilcolinesterasi. ABT-107 è stato anche recentemente testato nell'€™uomo, in controlli sani, e si è dimostrato essere ben tollerato, con una buona farmacocinetica e solo lievi effetti avversi. Un altro composto, ancora in fase di sperimentazione, che sembra dare risposte promettenti è EVP-6124. In fase clinica, è stato inizialmente testato su 48 partecipanti che presentavano morbo di Alzheimer di grado da lieve a moderato. Questi pazienti sono stati trattati per 30 giorni con EVP-6124, in associazione ad un classico inibitore dell'€™acetilcolinesterasi. I risultati ottenuti hanno indicato che gli effetti collaterali non erano di grave entità e inoltre sono stati osservati alcuni miglioramenti a livello dell'€™attenzione, della fluidità verbale e delle funzioni esecutive (per funzioni esecutive s'€™intende un insieme di processi necessari per svolgere un determinato compito, come ad esempio memoria di lavoro, soluzione di problemi, progettazione e altro ancora).

Anticorpi anti β-amiloide

Vengono utilizzati anticorpi monoclonali anti β-amiloide, attraverso l’immunizzazione passiva, nel tentativo di ridurre i livelli della proteina β-amiloide. Tra questi anticorpi monoclonali, ancora in fase di sperimentazione, si possono trovare ad esempio il bapineuzumab. Sono stati condotti studi di fase 2 (o terapeutico-esplorativa), dove comincia ad essere indagata l’attività terapeutica del potenziale farmaco, cioè la sua capacità di produrre sull’organismo umano gli effetti curativi desiderati. E’ stato osservato che in una sperimentazione il bapineuzumab ha portato alla riduzione della proteina β-amiloide. Sfortunatamente, in altri trial clinici non sono state osservate differenze nelle capacità cognitive tra il gruppo trattato con il potenziale farmaco ed il gruppo trattato con il placebo. Per quanto riguarda gli effetti collaterali osservati in entrambe le sperimentazioni, il 10% degli individui che avevano preso parte alla sperimentazione ha manifestato edema cerebrale vasogenico, probabilmente associato alla più alta dose di farmaco. Inoltre, in seguito al trattamento con bapineuzumab, è stata osservata una significativa riduzione dei livelli di proteina tau in pazienti affetti da morbo di Alzheimer.
Un altro anticorpo monoclonale che utilizza come target β-amiloide è il solanezumab. A differenza di bapineuzumab, che ha come bersaglio le placche amiloidi, il solanezumab è in grado di riconoscere alcune varianti della proteina β-amiloide (β-amiloide 13-28) che non vengono invece riconosciute da solanezumab. Inoltre, un’altra differenza molto importante è data dalla capacità di solanezumab di legarsi alla β-amiloide solubile, che è stato recentemente dimostrato essere dannosa ancor prima di formare le placche. Recenti studi dimostrano che solanezumab riduce l’accumulo di β-amiloide a livello delle placche neuritiche. Per quanto riguarda gli effetti avversi che sembrano essere dovuti alla somministrazione di solanezumab, ad oggi, si sono manifestati, sempre in fase sperimentale, lievi brividi, nausea, vomito, cefalea, dolore alla schiena e tosse.

Inibitori delle γ-secretasi

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E’ opportuno innanzitutto riassumere brevemente di che cosa sono fatte le placche senili. La principale componente proteica delle placche senili è formata da β-amiloide (come descritto nei precedenti capitoli). β-amiloide (Aβ) deriva dalla degradazione enzimatica di APP (Amyloid Precursor Protein), una proteina transmembrana espressa ubiiquitariamente nelle cellule nervose. La degradazione metabolica di APP può seguire due vie: una via definita amiloidogenica ad opera della β-secretasi che scinde APP in due frammenti di cui uno N-terminale solubile ed uno C-terminale transmembrana che viene successivamente degradato dalla γ-secretasi con successiva formazione di β-amiloide. La degradazione di APP può seguire inoltre anche una via detta non-amiloidogenica, che verrà discussa più avanti.
Tra gli inibitori delle γ-secretasi attualmente in sperimentazione clinica vi sono begacestat, un farmaco in grado di inibire selettivamente la scissione della proteina precorittrice di Aβ (APP), portando di conseguenza ad una riduzione della formazione di Aβ. In studi condotti su modelli animali transgenici che sovraesprimevano APP, il trattamento orale con begacestat ha indotto una riduzione nel cervello, nel plasma e nel liquido cerebrospinale dei livelli di Aβ. Non solo, a livello cognitivo, è stata anche osservata un'inversione dose dipendente dei deficits di memoria contestuale (ovvero la capacitá di ricordare la fonte e le circostanze di uno specifico evento).


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