Strategie di Ricerca per il Morbo di Alzheimer - 2a Parte

A cura della Dr.ssa Sarah Beggiato

Inibitori delle β-secretasi

Come sopra descritto (vedi articolo precedente), la degradazione proteolitica della proteina precursore di Aβ (APP), è mediata dalla β-secretasi coinvolta nel primo passaggio della via amiloidogenica (successivamente abbiamo visto intervenire la γ-secretas). Anche la β-secretasi, quindi, rappresenta un potenziale target terapeutico. Attualmente, due farmaci utilizzati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2, roglitazone e pioglitazone, vengono studiati per il morbo di Alzheimer da lieve a moderato, anche se gli studi clinici non hanno ancora dimostrato effetti benefici. Nello specifico, rosiglitazone meglio conosciuto con il nome commerciale di Avandia ®, è un ipoglicemizzante orale che stimola il recettore PPAR-γ (peroxisomeproliferatedactivatedreceptor-γ). Nel morbo di Alzheimer, Avandia è in grado di promuovere una riduzione dei livelli di Aβ42 (uno dei frammenti che si formano dal taglio proteolitico di APP di cui si è parlato nel capitolo relativo alla patogenesi del morbo di Alzheimer). In uno studio ristretto, condotto su individui con morbo di Alzheimer lieve, i pazienti che avevano assunto Avandia mostravano livelli di performance cognitive superiori rispetto al gruppo placebo, dopo 4-6 mesi di trattamento. E’ opportuno ricordare che il diabete mellito di tipo 2, il metabolismo dell’insulina e il morbo di Alzheimer, risultano correlati in diversi modi. Infatti, studi epidemiologici hanno messo in evidenza che vi è un aumentato rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer in individui con diabete mellito di tipo 2. Analizzandone gli effetti avversi, uno studio clinico condotto su individui con morbo di Alzheimer, ha messo in evidenza che il rosiglitazone è ben tollerato, infatti la frequenza degli effetti avversi nei gruppi di trattamento non era diversa da quella osservata nei gruppi placebo. Tra gli effetti collaterali più considerevoli, associati all’uso di rosiglitazone, è stato segnalato l’edema. Il rosiglitazone, è comunque un farmaco sotto inchiesta per i suoi effetti collaterali a carico dell’apparato cardiovascolare. Per questo motivo, in seguito ad una revisione da parte dell’EMA (Agenzia Europea per i Medicinali), l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha disposto il divieto di vendita in Italia di tutte le specialità medicinali contenenti rosiglitazone. Negli Stati Uniti, invece, rimane sul mercato ma soggetto a notevoli restrizioni. Un altro agonista dei PPAR-γ, il pioglitazone, meglio conosciuto per il suo nome commerciale Actos ®, è in fase di sperimentazione come potenziale farmaco nel morbo di Alzheimer. Rispetto al rosiglitazone, il pioglitazone presenta minori effetti avversi a carico del sistema cardiovascolare. Tuttavia questo farmaco sembra essere associato al tumore alla vescica e per questo motivo è stato ritirato in alcuni paesi tra cui la Francia, mentre in altri paesi il suo uso è sottoposto a restrizioni di prescrizione e d’impiego.

Stimolatori dell’alfa-secretasi

Prima di descrivere qualche farmaco che agisce come stimolatore dell’α-secretasi, è opportuno ricordare che l’alfa-secretasi fa parte della via metabolica alternativa dell’APP (Amyloid Precursor Protein), detta via non-amiloidogenica. In questa via, l’APP viene degradata dall’alfa-secretasi che porta successivamente alla formazione di un frammento N-terminale solubile e di un frammento C-terminale transmembrana. Successivamente, quest’ultimo viene degradato dalla γ-secretasi in ulteriori due frammenti, non tossici.
E’ stato dimostrato che due proteine, ADAM 10 e ADAM 17, appartenenti alla famiglia delle metalloproteinasi e delle disintegrine, sono responsabili dell’attività α-secretasica. Quindi la stimolazione dell’α-secretasi e la conseguente promozione della via non-amiloidogenica dell’APP, rappresenta un ulteriore potenziale strategia terapeutica basata, attualmente, sull’utilizzo di agonisti dei recettori muscarinici di tipo M1, precedentemente descritti. E’ stato dimostrato che l’Etazolate è un farmaco in grado di stimolare l’α-secretasi. Esso agisce come modulatore del recettore dell’acido γ-aminobutirrico (GABA).
E’ noto che con la progressione del morbo di Alzheimer, il taglio proteolitico che avviene ad opera dell’alfa secretasi a livello della proteina precursore dell’amiloide (APP), si riduce notevolmente, con conseguente aumento del danno di tipo cognitivo. Questa scissione di APP avviene all’interno del segmento Aβ, impedendo così la formazione dei frammenti amiloidogenici, e portando invece alla formazione di sAPPα, un frammento solubile che è neurotrofico e pro-cognitivo. E’ stato osservato in alcuni studi che basse concentrazioni di etazolate stimolano la formazione di sAPPα nei neuroni di modelli animali, dimostrando che etazolate è un farmaco anche neuroprotettivo.

Agenti antiinfiammatori

FANS (Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei). E’ stato osservato che i FANS hanno una potenziale attività inibitoria nei confronti della produzione dei frammenti di Aβ tossici, ma possono anche contrastare i processi infiammatori inerenti al morbo di Alzheimer, quali ad esempio attivazione del complemento, espressione delle chemochine, produzione di citochine e di ossido nitrico. Perciò i FANS possono esplicare anche un’azione protettiva verso il morbo di Alzheimer, sia riducendo la produzione del frammento Aβ42 (tossico), sia inibendo i meccanismi pro-infiammatori, che vedono coinvolta anche l’attivazione degli astrociti e della microglia. In alcuni studi osservazionali è stato visto che individui che assumevano FANS mostravano un ridotto rischio di Alzheimer, anche se questo era collegato alla durata della terapia, e considerando in che fase della vita venivano assunti. Tra i FANS che sono stati analizzati nella prevenzione primaria dell’Alzheimer, si ricordano il naprossene e il celecoxib. Questi due farmaci però non hanno portato a miglioramenti di tipo cognitivo nei pazienti più anziani. Inoltre, è stato anche dimostrato che l’uso di celecoxib aumentava il rischio cardiovascolare, per cui è stato interrotto il suo utilizzo nelle fasi iniziali. Anche l’ibuprofene è stato testato per la prevenzione del morbo di Alzheimer, ma il suo utilizzo non ha mostrato un miglioramento significativo delle prestazioni cognitive.

Composti che agiscono sulla proteina tau

La proteina Tau è responsabile della formazione dei grovigli neurofibrillari, che sono caratteristiche patognomiche, insieme all’accumulo di placche di β-amiloide, del morbo di Alzheimer. In condizioni normali, tau fa parte del citoscheletro neuronale. Un’anormale ed eccessiva fosforilazione di questa proteina favorisce l’aggregazione di essa in filamenti a doppia elica appaiati, che vanno ad accumularsi a livello intracellulare formando dei grovigli neurofibrillari. Questi ultimi promuovono la degenerazione del citoscheletro e la morte neuronale. Attualmente i potenziali composti che agiscono contro l’accumulo della proteina tau iperfosforilata, comprendono gli inibitori delle chinasi che ne promuovono la fosforilazione. Tra queste chinasi vi sono GSK-3 (glycogensynthase kynase-3) e la CDK-5 (cyclin-dependent kinase-5). Tuttavia, ad oggi, poche sostanze appartenenti a questa classe di composti sono state sperimentate sull’uomo. Tra le molecole in grado di inibire la GSK-3, vi è ad esempio il litio cloridrato, utilizzato per alcuni disturbi di tipo mentale. Per quanto riguarda il morbo di Alzheimer, è stato osservato che la somministrazione cronica di litio induce una riduzione dell’iperfosforilazione della proteina tau ed inoltre porta ad un miglioramento delle prestazioni cognitive.
Anche l’acido valproico, un altro farmaco, è risultato in grado di inibire la GSK-3. Generalmente l’acido valproico è impiegato nel trattamento dell’epilessia, ma recentemente un gruppo di scienziati inglesi ha ipotizzato che questo composto sia in grado di invertire le fasi iniziali del morbo di Alzheimer. In seguito ad una serie di esperimenti condotti su modelli animali, che hanno dimostrato come la somministrazione di acido valproico migliorasse la memoria e portasse ad una riduzione della formazione delle placche, la comunità scientifica ha intrapreso al sperimentazione anche su individui colpiti da morbo di Alzheimer.
Un altro composto interessante, sembra essere il blu di metilene, un composto molto conosciuto nella pratica laboratoriale, in quanto viene generalmente utilizzato come colorante cellulare e tissutale. Nella pratica medica, invece, il suo utilizzo è relativo ad afte e cistiti, mentre in cucina viene usato come colorante. E’ stato osservato che la somministrazione orale di blu di metilene, noto con il nome commerciale di Rember ®, rallentava il peggioramento della memoria in individui affetti da morbo di Alzheimer.
Il blu di metilene sembra dunque avere proprietà anti-tau, impedendo la formazione dei grovigli neurofibrillari dati da una fosforilazione anomala della proteina tau, e quando somministrato ad individui colpiti da morbo di Alzheimer induce una stabilizzazione della degenerazione neuronale.


« 1 2 3 4 5 6 7 8 »