Proteina C

La proteina C, da non confondersi con la proteina C reattiva, è il più importante anticoagulante del sangue; condivide quindi lo stesso ruolo biologico dell'antitrombina III, anche se i meccanismi d'azione di queste proteine, entrambe di origine epatica, sono differenti. La prima è indipendente dalla vitamina K, mentre la proteina C - che circola nel plasma in forma inattiva - richiede quantità adeguate di questo micronutriente per essere sintetizzata. I principali substrati su cui agisce sono il fattore Va ed il fattore VIIIa della coagulazione. In presenza di trombina, generata dalla coagulazione, e di trombomodulina, presente sulla superficie endoteliale, la proteina C si converte nella forma attiva, detta appunto proteina C attiva (APC, che ancora una volta non c'entra nulla con la proteina C reattiva). Grazie a questa modificazione strutturale, la proteina C attiva acquisisce anche un'attività pro-fibrinolitica (favorisce la dissoluzione del coagulo), che espleta attraverso l'inibizione del PAI-1 (inibitore dell'attivatore del plasminogeno). Alla proteina C vengono inoltre ascritte attività antinfiammatorie e citoprotettive.

Un altra proteina, detta proteina S (APS), rappresenta un cofattore naturale dell'APC, anch'esso vitamina K - dipendente.

Ricordiamo infine che la trombina (fattore IIa), converte il fibrinogeno in un polimero di fibrina insolubile, che partecipa alla formazione del coagulo. Quest'azione pro-coagulante contrasta con la sua capacità di attivare la proteina C, che rappresenta quindi un controllo endogeno contro l'eccessiva attività del sistema della coagulazione.

Proteina C bassa: stato di ipercoagulabilità con aumentato rischio di trombosi venosa

Deficit di proteina C possono avere un'origine congenita (di natura ereditaria) o acquisita. In quest'ultimo caso sono tipicamente associati a malattie epatiche (cirrosi, insufficienza epatica, epatiti croniche) e renali, eccessivo consumo (come nella coagulazione intravascolare disseminata), deficit di vitamina K, stati post-operatori, terapia con anticoagulanti cumarinici (come il Coumadin ®) e infezioni severe. Spesso, in queste forme acquisite, anche gli altri anticoagulanti, come l'antitrombina III, risultano diminuiti.

Un deficit di proteina C si traduce in una riduzione dell'attività anticoagulante del sangue o, se preferite, in uno stato di trombofilia; di conseguenza, aumenta il rischio che nei vasi sanguigni si formino dei coaguli anomali (detti trombi). Questi "grumi" possono andare in contro a dissoluzione spontanea, crescere al punto di ostruire il vaso in cui originano oppure rompersi, migrando in circolo e finendo, talvolta, con l'occludere un vaso di dimensioni inferiori. Le conseguenze più temibili di questa condizione, detta trombosi, sono l'infarto cardiaco, l'ictus e l'embolia polmonare; va detto, comunque, che le trombosi arteriose sono piuttosto rare in presenza di deficit di proteina C, che espone soprattutto ad un maggior rischio di trombosi venosa e sue conseguenze.

I deficit ereditari di proteina C sono classificati in deficit di tipo I (in cui si registrano bassi livelli della proteina - difetto quantitativo) e deficit di tipo II (meno comuni, in cui diminuisce l'attività funzionale della proteina - difetto qualitativo). In maniera del tutto eccezionale le due condizioni possono coesistere (evento particolarmente raro nella popolazione), determinando gravi fenomeni trombotici, talvolta a decorso fatale, già in tenera età, come la porpora fulminante nel neonato, la trombosi venosa profonda degli arti inferiori e la necrosi cutanea in associazione all'uso orale di anticoagulanti cumarinici. Quest'ultimo fenomeno si può presentare, per assurdo, poiché all'inizio della terapia l'inattivazione farmacologica della proteina C può risultare superiore a quella dei fattori della coagulazione vitamina K - dipendenti (II, VII, IX e X), con conseguente aumento dei meccanismi coagulativi e necrosi di aree cutanee. Negli eterozigoti le conseguenze del deficit sono meno gravi ed hanno intensità variabili in virtù dell'eventuale presenza di altri fattori predisponenti, che possono essere endogeni (ad esempio deficit di altri fattori anticoagulanti, come l'antritrombina III, la proteina S ecc.) o esterni (chirurgia, uso di contraccettivi orali, gravidanza).
Esiste un ulteriore malattia ereditaria, molto più comune rispetto alle precedenti (incidenza 3 - 7% nella popolazione sana), caratterizzata dalla resistenza alla proteina C attivata. In pratica, la proteina C si attiva normalmente ma non riesce ad inibire in maniera adeguata i fattori Va ed VIIIa della coagulazione. Pertanto, se ad un campione ematico prelevato da un soggetto resistente si aggiungono concentrazioni crescenti di proteina C attivata, non si assiste ad un prolungamento adeguato del tempo di coagulazione (com'è logico aspettarsi). Responsabile di tale anomalia è nella stragrande maggioranza dei casi (più del 90%) una mutazione nel gene del Fattore V (Fattore V Leiden), che comporta una sostituzione amminoacidica nella proteina matura. Le ripercussioni della resistenza alla proteina C attivata dipendono anche dalla sovrapposizione o meno di altri fattori, come quelli responsabili di carenze acquisite (gravidanza, traumi, interventi chirurgici o utilizzo di contraccettivi orali). Il Fattore V Leiden è la causa più comune di trombofilia genetica e nei laboratori di analisi esistono test specifici per diagnosticare questa condizione di resistenza all'azione della proteina C attiva; se necessario, la terapia si avvale di farmaci anticoagulanti.