Cause del Morbo Parkinson

A cura della Dr.ssa Sarah Beggiato


Il motivo per cui un individuo si ammala di malattia di Parkinson ad oggi non è ancora stato del tutto chiarito.

Sono stati condotti numerosi esperimenti e in seguito ai risultati ottenuti si è concluso che le cause responsabili di questa patologia sembrano essere molteplici. Cause Morbo di ParkinsonInoltre, occorre sottolineare che queste cause possono interagire tra di loro, creando una sorta di potenziamento che sfocia in un circolo vizioso di disfunzione neuronale, atrofia e, infine, morte cellulare (per questo si parla di ipotesi multifattoriale).
Tra i fattori coinvolti nello sviluppo della malattia di Parkinson, risultano interessanti gli aspetti che riguardano l'invecchiamento, la genetica, l'ambiente e le tossine esogene, ma anche virus, fattori endogeni, danni cellulari, presenza di elevate quantità di ferro e infine apoptosi (processo di morte cellulare programmata).

Invecchiamento

Nel morbo di Parkinson, il processo biochimico principalmente responsabile delle manifestazioni cliniche è la riduzione di un neurotrasmettitore, la dopamina, fondamentale per l'esecuzione armonica dei movimenti. Questo neurotrasmettitore è prodotto normalmente dalle cellule pigmentate della sostanza nera e sembra che la riduzione della produzione di dopamina sia dovuta ad una degenerazione massiccia dei neuroni nigrali. Tuttavia è stato anche dimostrato che nel normale processo di invecchiamento si assiste ad una progressiva degenerazione dei neuroni mesencefalici. Il significato è che con l'avanzare dell'età, si assiste ad una fisiologica riduzione dei neuroni nigrali (400.000 unità alla nascita, riduzione del 25% al compimento dei 60 anni circa in individui normali sani).
Questi risultati hanno permesso di ipotizzare che la malattia di Parkinson possa essere causata da un accelerato processo di invecchiamento. Non è ancora chiaro, però, come questo processo di invecchiamento interessi così selettivamente soltanto i nuclei pigmentati del tronco. E' plausibile, quindi, che l'età possa cambiare la sensibilità dei neuroni dopaminergici verso altri fattori responsabili della malattia, come insulti acuti esogeni (tossico occasionale, fattore ambientale, agente virale) o endogeni, come ad esempio il metabolismo citotossico catecolaminergico (che utilizza le cosiddette "catecolamine", che sono adrenalina, noradrenalina e dopamina), particolarmente dannoso per alcune popolazioni neuronali e non per altre che invece usano lo stesso neurotrasmettitore.

Genetica

Prendendo invece in esame la genetica, per quanto riguarda la malattia di Parkinson ovviamente c'è grande interesse nel cercare di scoprire qual è il gene responsabile della maggioranza dei casi di malattia. Tra il 1969 e il 1983 sono stati condotti degli studi da diversi gruppi di ricercatori su coppie di gemelli omozigoti. I risultati di queste ricerche indipendenti hanno portato alla luce che i fattori genetici rivestivano un debole se non scarso ruolo nelle cause del morbo di Parkinson. Sulla base di questi studi passati, per molto tempo si è esclusa l'ipotesi di una patogenesi ereditaria. Negli ultimi anni, tuttavia, sono state descritte alcune genealogie in cui la malattia viene trasmessa in modo autosomico.

Ambiente e Tossine Esogene

E' stato anche ipotizzato che l'esposizione ad alcuni agenti esogeni possa contribuire allo sviluppo della malattia di Parkinson. Infatti, alcuni studi condotti negli anni '80 avevano osservato che individui tossicodipendenti che assumevano eroina sintetica il cui co-prodotto era rappresentato da MPTP (1-metil-4fenil-1,2,3,6tetraidropiridina), sviluppavano una sindrome parkinsoniana che mostrava lesioni, sia a livello anatomico che patologico, a livello della sostanza nera e che rispondevano bene alla L-dopa. L'MPTP è neurotossico, ma di per sé sarebbe innocuo. Una volta introdotto nell'organismo, a livello del sistema nervoso centrale viene captato da cellule che, attraverso l'attività delle monoammino-ossidasi di tipo B (MAO-B), lo metabolizzano portando alla produzione di uno ione attivo, 1metil-4fenilpiridina o MPP+. Una volta prodotto, questo ione va ad accumularsi all'interno dei neuroni dopaminergici, utilizzando il sistema di ricaptazione della dopamina. Una volta ricaptato, si concentra a livello dei mitocondri, dove agisce come inibitore selettivo del complesso respiratorio I (NADH CoQ1 reduttasi). In seguito a questa inibizione, vi è una riduzione della produzione di ATP e di conseguenza un calo di efficienza della pompa protonica Na+/Ca++. In seguito vi è un aumento della concentrazione intracellulare di ioni Ca++, un aumento dello stress ossidativo a causa dell'aumento della dispersione di elettroni nel complesso I ed un aumento della produzione di ione superossido da parte dei mitocondri. Il tutto porta poi conseguentemente a morte cellulare.
L'interesse verso questo tipo di osservazione, è molto importante perché oltre a fornire la possibilità di produrre nell'animale modelli sperimentali di malattia di Parkinson, è noto che molte delle sostanze impiegate nel settore agricolo, come ad esempio erbicidi e pesticidi tipo Paraquat o Cyperquat, sono composti da sostanze con struttura simile a MPTP o allo ione MPP+.
In linea con queste osservazioni, infatti il dato epidemiologico ha rivelato che gli addetti all'utilizzo di queste sostanze, ma non i consumatori di prodotti trattati con queste sostanze, si ammalano più facilmente di malattia di Parkinson.
In seguito a queste osservazioni, è nata la linea di pensiero secondo cui la causa del morbo di Parkinson sarebbe direttamente legata all'esposizione acuta o cronica a sostanze come appunto MPTP o simili, che si trovano nel cibo, nell'aria, nell'acqua o in altre parti dell'ambiente che ci circonda. In accordo con questa linea di pensiero, vi è l'ipotesi ambientale, secondo la quale, in seguito a diverse ricerche epidemiologiche condotte su individui sani ed individui colpiti da morbo di Parkinson, risultava che i parkinsoniani erano stati più esposti a sostanze quali ad esempio erbicidi o insetticidi, oppure avevano svolto attività agricole, avevano bevuto acqua di pozzo o avevano trascorso la maggior parte della loro vita in zone rurali in numero superiore rispetto agli individui sani, considerati come gruppo di controllo. Recenti studi hanno però dimostrato che l'unico vero fattore di rischio indipendente tra gli individui parkinsoniani e gli individui sani riguarda l'esposizione ad erbicidi e pesticidi.
Inoltre, tra le diverse neurotossine presenti, ne sono state individuate altre come pericolose, tra cui l'n-esano e i suoi metaboliti, sostanze comunemente contenute in colle, vernici e benzina. Infatti, individui parkinsoniani che sono stati esposti ad idrocarburi-solventi, mostravano caratteristiche cliniche peggiori rispetto ad individui colpiti da malattia di Parkinson che magari avevano condotto uno stile di vita migliore. Il tutto si traduceva in una peggiore risposta ai trattamenti farmacologici da parte dei pazienti colpiti da malattia che erano precedentemente stati esposti ad idrocarburi, ed infine il risultato era un quadro clinico più grave e meno gestibile.
E' importante ricordare che tra le tossine ambientali, anche monossido di carbonio, manganese, disulfide carbonica e ioni cianuro, possono essere responsabili della malattia di Parkinson. In questo caso, però, queste tossine hanno come organo bersaglio il globus pallidus, piuttosto che la sostanza nera.
Anche il globus pallidus, tuttavia, fa parte dei gangli basali, di cui si parlerà nei capitoli successivi.

Virus ed Agenti Infettivi

Accanto alle tossine appena descritte, non è mancata nemmeno l'ipotesi relativa al coinvolgimento dei virus come responsabili della malattia di Parkinson. Infatti, nel 1917, in seguito all'epidemia di encefalite letargica di Von Economo, era stato riscontrato un grande numero di casi di malattia di Parkinson. Tuttavia, in seguito alla non determinazione del virus e alla sua scomparsa nel 1935, questa ipotesi non venne più perseguita. Ad oggi, non è stato dimostrato alcun agente infettivo in grado di causare la malattia di Parkinson né sull'uomo ma nemmeno sull'animale.

Fattori Endogeni

Maggior interesse, invece, ha suscitato l'ipotesi dei fattori endogeni. In modo particolare, un ruolo importante sembra essere svolto dallo stress ossidativo o più semplicemente "patologia da radicali liberi".

E' noto che i radicali liberi dell'ossigeno sono caratterizzati da un elettrone spaiato nel cosiddetto orbitale esterno. I radicali sono formazioni altamente instabili, reattive e citotossiche. Il nostro organismo produce radicali liberi dell'ossigeno come conseguenza di normali attività cellulari, come ad esempio: fosforilazione ossidativa, catabolismo delle basi puriniche, modificazioni indotte da processi infiammatori e anche in seguito al catabolismo delle catecolamine, tra cui la dopamina.
Tra i radicali liberi dell'ossigeno si ricordano il radicale anionico superossido, l'idroperossile, l'idrossile e l'ossigeno singoletto. La perossidazione di questi radicali porta alla formazione di acqua ossigenata o perossido di idrogeno. L'acqua ossigenata è poso reattiva verso sostanze di tipo organico, ma è in grado di interagire con i metalli di transizione (ferro e rame) generando così il più reattivo radicale idrossilico. In seguito alla loro formazione, i radicali liberi, a causa della loro elevata instabilità, sono in grado di legarsi a qualsiasi parte di ogni molecola biologica. Tra queste molecole, figurano anche il DNA, le proteine e le membrane lipidiche. Perciò i radicali liberi sono anche in grado di alterare gli acidi nucleici, di rendere inattive le proteine strutturali e funzionali, e di deteriorare la permeabilità ed i meccanismi di pompa e di trasporto delle membrane. Allo scopo di ovviare al problema indotto dai radicali liberi, in condizioni fisiologiche, le cellule presentano numerosi sistemi, enzimatici e non, in grado di ostacolare gli effetti collaterali dei radicali liberi. Tuttavia, quando l'equilibrio tra i meccanismi di difesa ed i fattori che promuovono la formazione dei radicali liberi, risulta alterato, il risultato è appunto lo stress ossidativo.
Una delle aree maggiormente suscettibili allo stress ossidativo è rappresentata dal sistema nervoso centrale, a causa dell'elevato consumo di ossigeno e dell'elevato tenore di substrati ossidabili (acidi grassi polinsaturi), di ioni metallici (che aumentano le reazioni radicaliche) e di catecolamine. Come descritto nella prima parte, i neuroni della sostanza nera o substantianigra sono ricchi di dopamina. Occorre aggiungere, inoltre, che le difese antiossidanti del cervello sono deboli; infatti, c'è una concentrazione bassa di glutatione (che ha proprietà antiossidanti) e di vitamina E, ed oltretutto vi è una quasi assenza di catalasi (enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi, coinvolto nella detossificazione della cellula da specie reattive dell'ossigeno). Perciò, queste lesioni tossiche possono accelerare la progressiva perdita di neuroni dopaminergici a livello della nigra.
Nonostante il quadro fornito dalla teoria dei radicali liberi, vi sono anche altri fattori considerati tra le cause della malattia di Parkinson. Tra questi si ricorda il danno cellulare, che si basa su una disfunzione a livello dei mitocondri, in particolare a livello del complesso respiratorio I. Infatti, alcuni studi hanno evidenziato che l'attività della catena respiratoria nel cervello di un individuo affetto da malattia di Parkinson ha mostrato una riduzione del 37% dell'attività del complesso I, lasciando inalterate le attività del complesso II, III e IV. Non solo, questa riduzione selettiva dell'attività del complesso I, sembra essere limitata alla sostanza nera e in particolare alla pars compacta.
E' stato anche osservato che nella sostanza nera di individui parkinsoniani, vi è un'elevata presenza di ferro. In condizioni fisiologiche, la neuromelanina lega, sequestrandolo, il ferro nigrale, mentre nel paziente malato di Parkinson, il ferro nigrale non riesce ad essere sequestrato dalla neuromelanina. Il ferro libero va così ad attivare una serie di reazioni, come ad esempio la reazione di Fenton responsabile della produzione di elevati livelli di perossido di idrogeno, da cui come, precedentemente descritto, si formano i radicali liberi dell'ossigeno.
Un altro fenomeno importante di cui occorre tenere conto, è il fenomeno dell'eccitotossicità. Si tratta di un'ipotesi secondo cui gli aminoacidi eccitatori rilasciati in quantità eccessiva sarebbero in grado di indurre neurodegenerazione. Il meccanismo responsabile dell'attività neurotossica sarebbe dovuto al legame degli aminoacidi eccitatori principalmente ai recettori ionotropi di tipo NMDA. L'interazione tra il substrato ed il recettore stimola il recettore stesso portando quindi ad un influsso di ioni Ca2+ all'interno della cellula. Successivamente questi ioni Ca2+ vanno ad accumularsi nella frazione solubile del citoplasma, di conseguenza inducono l'attivazione di processi metabolici calcio-dipendenti.

Apoptosi

Infine, ma non per ultimo, anche il fenomeno dell'apoptosi o morte cellulare programmata, è annoverato tra le possibili cause del morbo di Parkinson. L'apoptosi è un processo, geneticamente programmato, quindi fisiologico. Infatti, le cellule - in base ai segnali che provengono dall'ambiente circostante - sono in grado di controllare i processi apoptotici. L'esposizione dei neuroni a particolari mediatori esogeni o endogeni, può quindi influenzare il controllo cellulare dell'apoptosi, inducendone l'attivazione e causando quindi la morte neuronale. E' stato recentemente ipotizzato che la dopamina e/o i suoi metaboliti possano svolgere un ruolo nella patogenesi del morbo di Parkinson poiché sembrerebbero in grado di indurre un'inadeguata attivazione di morte cellulare programmata.


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