Alzheimer - Morfologia, Patogenesi, Aspetti Neurochimici

A cura della Dr.ssa Sarah Beggiato

Morfologia

A livello macroscopico si può osservare nel morbo di Alzheimer un grado variabile di atrofia (riduzione della massa dei tessuti od organi) corticale, caratterizzata da ingrandimento dei solchi parietali, più accentuato nei lobi frontali, temporali e parietali. Questa atrofia viene compensata da un ingrossamento delle cavità ventricolari secondario alla perdita di parenchima (figura 1). In particolare, negli stadi avanzati della malattia, le strutture del lobo temporale mediale, tra cui l'ippocampo, la corteccia entorinale e l'amigdala si atrofizzano in modo severo, dato il loro coinvolgimento a partire già dalle prime fasi della patologia.
Il morbo di Alzheimer, inoltre, presenta anche alterazioni microscopiche, conosciute come placche senili extracellulari e ammassi neurofibrillari intracellulari, che rappresentano le basi della diagnosi istologica. Con la progressione della malattia si verifica, poi, una grave perdita neuronale accompagnata da gliosi (proliferazione circoscritta o diffusa, a carattere reattivo, di cellule della nevroglia, delle cellule cioè che costituiscono lo stroma di sostegno del tessuto nervoso) reattiva, nelle stesse regioni dove la presenza di placche e ammassi neurofibrillari è maggiore.


Morbo di alzheimer - Lesioni
Figura 1.Sezione coronale di encefalo: differenze tra encefalo normale ed encefalo affetto da AD (fonte immagine wikipedia).

Patogenesi

Il morbo di Alzheimer è caratterizzato principalmente da due lesioni tipiche: l'accumulo extracellulare di placche senili costituite principalmente dal peptide β-amiloide (Aβ) e ammassi neurofibrillari intraneuronali, formati da proteina tau iperfosforilata.

  • Le placche senili si possono trovare a livello delle aree cerebrali quali ippocampo, amigdala e neocorteccia.
    Il peptide Aβ deriva da un taglio proteolitico del precursore della proteina amiloide (APP), ad opera di β-secretasi. Questo taglio genera un frammento carbossi terminale di 99 residui (CTF o C99) che viene successivamente tagliato dalla β-secretasi per generare frammenti di Aβ, aventi diversa lunghezza. E' noto che la specie più abbondante di Aβ è costituita dal frammento Aβ40. Un altro frammento noto che si forma dal taglio proteolitico, meno abbondante rispetto ad Aβ40, è Aβ42, più incline a formare fibrille amiloidi, che si accumulano come specie Aβ nel cervello di un individuo con morbo di Alzheimer.
  • Un altro componente presente nella malattia di Alzheimer è rappresentato dagli ammassi neurofibrillari costituiti da fasci di filamenti presenti nel citoplasma dei neuroni. Gli ammassi neurofibrillari sono insolubili e sembrano essere resistenti ai processi di proteolisi in vivo, rimanendo così presenti nelle sezioni tissutali anche per lungo tempo dopo la morte neuronale. Osservandone la struttura, gli ammassi fibrillari sono costituiti da filamenti a doppia elica e filamenti lineari di composizione simile. Analizzandone la composizione, i filamenti a doppia elica sono maggiormente costituiti da proteina tau iperfosforilata. Tau è una proteina assonale, associata ai microtubuli che ne facilita l'assemblaggio.

Altre importanti alterazioni neuropatologiche presenti nel morbo di Alzheimer, comprendono disfunzioni mitocondriali, danno neuronale ossidativo, perdita sinaptica e degenerazione assonale.

Aspetti Neurochimici

Come già spiegato, il peptide Aβ, derivante dal taglio proteolitico del precursore APP, rappresenta un componente neurotossico del morbo di Alzheimer. Nello specifico, è stato ipotizzato che Aβ possa essere importante per le normali funzioni del cervello e, qualora superi alcune concentrazioni, possa diventare neurotossico. In aggiunta, sia gli aggregati, sia le diverse isoforme di Aβ, potrebbero avere un ruolo biologico diverso, fisiologico o patologico, determinando e partecipando agli stadi successivi della malattia. E' stato infatti osservato che Aβ agisce come neuromodulatore, influendo sul rilascio di alcuni neurotrasmettitori in assenza di evidenti segni di neurotossicità.
Ad esempio il ruolo neuromodulatorio di Aβ, in un contesto fisiologico, potrebbe avere un significato importante per il corretto equilibrio del sistema neurotrasmettitoriale. E' noto infatti che questo sistema è costituito da neurotrasmettitori, sostanze che veicolano le informazioni fra le cellule componenti il sistema nervoso, i neuroni, attraverso la trasmissione sinaptica.
In condizioni patologiche, invece, la trasmissione sinaptica mediata da Aβ potrebbe essere correlata ad alterazione della neurotrasmissione prima degli eventi neurodegenerativi. In seguito a questi cambiamenti, potrebbero quindi insorgere i disturbi cognitivi e non cognitivi precoci, in base ai sistemi neurotrasmettitoriali colpiti e alle diverse aree cerebrali coinvolte.
Le alterazioni dei sistemi neurotrasmettitoriali e del meccanismo di trasduzione del segnale nel cervello di individui colpiti da morbo di Alzheimer, sono molto complesse. Uno dei sistemi che risulta alterato, riguarda il sistema di segnalazione colinergico, che vede coinvolto il neurotrasmettitore acetilcolina. E' stato infatti dimostrato che individui colpiti da morbo di Alzheimer presentano una ridotta trasmissione colinergica a livello della corteccia e dell'ippocampo, importanti aree cerebrali deputate a fenomeni quali apprendimento e memoria. Oltre che a tale sistema neurotrasmettitoriale, nel morbo di Alzheimer si sono osservate alterazioni anche a livello del sistema noradrenergico, serotoninergico, così come di glutammato e GABA.


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