Recettori per i Cannabinoidi e Malattia di Huntington

A cura della Dr.ssa Sarah Beggiato

Strategie terapeutiche in fase di sviluppo

Purtroppo, ad oggi, la patogenesi della degenerazione selettiva dei neuroni nella malattia di Huntington non è ancora stata completamente chiarita; pertanto, vi è la necessità di investigare su possibili nuove strategie terapeutiche. In particolare, è stato scoperto che nel morbo di Huntington vi è una perdita selettiva dei recettori dei cannabinoidi di tipo CB1 nei gangli basali, che rappresenta una delle alterazioni neurochimiche più precoci. Per questo motivo, attualmente gli studi di ricerca stanno investigando sul ruolo neuroprotettivo dei cannabinoidi nel morbo di Huntington.

Malattia di Huntington e recettori CB1

Da tempo è stato ipotizzato il coinvolgimento del sistema endocannabinoide, in modo particolare dei recettori CB1, nel morbo di Huntington. E’ stato infatti dimostrato che tra le prime alterazioni evidenti negli individui colpiti dalla malattia, vi è la perdita selettiva dei recettori CB1 nei nuclei basali. Questa perdita recettoriale precede il manifestarsi della neuropatologia dello striato. In modelli animali transgenici per la malattia di Huntigton è stato osservato un cambiamento sia nell’espressione dei recettori CB1, sia dei livelli di endocannabinoidi. Queste evidenze hanno portato ad ipotizzare che una disregolazione del sistema endocannabinoide potrebbe rappresentare un bersaglio per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche.
In studi molto recenti è stato dimostrato che la delezione dei recettori CB1 in modelli transgenici per la malattia di Huntington, si traduceva in un peggioramento del fenotipo motorio, in un'atrofia dello striato e in un accumulo della proteina huntingtina, mentre un trattamento cronico con un agonista cannabico, il tetraidrocannibolo(Δ9-THC), risultava benefico.
Infine i recettori CB1, sono altamente espressi nei neuroni GABAergici, che costituiscono il 90-95% dei neuroni dello striato, area cerebrale colpita nella malattia di Huntington, come spiegato nei precedenti paragrafi.
La stimolazione dei recettori CB1 porta ad una diminuzione del rilascio di GABA, neurotrasmettitore inibitorio. Tale riduzione, potrebbe essere dannosa per i pazienti colpiti da malattia di Huntington, dato che venendo a ridursi il tono inibitorio esercitato dal GABA, si avrebbe un eccessivo aumento del tono eccitatorio, determinato dal glutammato, e di conseguenza al fenomeno di eccitotossicità. Si pensa che l’eccitotossicità contribuisca alla morte dei neuroni di proiezione dello striato. Tuttavia, i recettori CB1 sono localizzati anche nei neuroni glutammatergici, seppur in quantità minore. E’ stato ipotizzato che una stimolazione di tali recettori, porterebbe anche un rilascio minore di glutammato riducendo l’eccitotossicità. Il fatto che il trattamento cronico con Δ9-THC risultasse benefico, suggerisce che il contributo dei recettori CB1 nel mediare la risposta agli agonisti dei cannabinoidi in neuroni specifici, può cambiare nella progressione della malattia.

Test e diagnosi

La diagnosi del morbo di Huntington si basa principalmente su risposte a questionari, esame fisico generico, rapporto sulla storia medica della famiglia ed analisi di tipo neurologico e psichiatrico.
Il medico neurologo per poter procedere con la diagnosi farà delle domande e dei semplici test, come ad esempio la valutazione dei riflessi, della forza e del tono muscolare, del senso del tatto, della vista e del movimento degli occhi, ma anche di udito, coordinazione, equilibrio, stato mentale ed umore.
Verranno poi valutate dal medico psichiatrico altre condizioni, come modello di comportamento, qualità di giudizio, sintomi di disturbi del pensiero, evidenze di uso di sostanze d’abuso e altro ancora.
Il medico potrà inoltre richiedere un esame specifico per valutare la struttura e la funzionalità del cervello. A tale scopo saranno utili test come il Brain Imaging. Questo test è in grado di rivelare cambiamenti strutturali in aree particolari del cervello colpito da malattia di Huntington, anche se questi cambiamenti non sono evidenti nelle fasi iniziali della malattia. Questi esami possono includere imaging a risonanza magnetica che fornisce una sezione dettagliata in 3D di immagini del cervello.
Un altro esame che può essere richiesto è l’elettroencefalogramma. E’ un test utile per misurare l’attività elettrica del cervello. Alcune anomalie nell’attività cerebrale possono essere dovute ad esempio a delle scariche epilettiche.
Se i sintomi suggeriscono che vi è una buona probabilità che si tratti di malattia di Huntington, può essere richiesto il test genetico per il gene difettoso. Questo test confermerà la diagnosi e può rivelarsi un alleato prezioso nel caso in cui non vi sia una storia familiare di malattia di Huntington o se a nessun altro membro della famiglia è stata diagnosticata la malattia in seguito a test genetico.
Ovviamente, il test genetico può rivelarsi utile anche nel caso di screening, qualora vi sia una storia familiare di malattia di Huntington alle spalle. Il test non costituisce in alcun modo un trattamento benefico e non darà informazioni riguardo al tempo di esordio della malattia o su quali sintomi appariranno prima. Alcune persone potranno scegliere di fare il test perché trovano più stressante il fatto di non sapere, altre sceglieranno di fare il test prima di fare figli. Questi test vengono eseguiti solo dopo aver consultato un consulente genetico.


Bibliografia

Neurobiol Dis. 2012 Mar;45(3):983-91. doi: 10.1016/j.nbd.2011.12.017. Epub 2011 Dec 23. Unbalance of CB1 receptors expressed in GABAergic and glutamatergic neurons in a transgenic mouse model of Huntington's disease. Chiodi V, Uchigashima M, Beggiato S, Ferrante A, Armida M, Martire A, Potenza RL, Ferraro L, Tanganelli S, Watanabe M, Domenici MR, Popoli P.


Ultima modifica dell'articolo: 10/11/2016