Immunoterapia per la Malattia di Alzheimer

A cura della Dr.ssa Sarah Beggiato

Generalità?

Nel 1999 si è scoperto che un vaccino era in grado di portare ad una riduzione dell'€™accumulo di β-amiloide in topi transgenici che sviluppavano un eccesso del precursore di questa proteina, APP, di cui si è discusso nei capitoli precedenti.
Vaccino AlzheimerSempre in modelli animali, è stato dimostrato che sia la somministrazione di vaccini che l'€™immunoterapia passiva (termine utilizzato allorché cellule immunitarie effettrici specifiche attivate sono direttamente infuse al paziente, e non sono indotte od espanse nell'organismo), portavano ad un miglioramento della memoria in associazione a clearance dell'€™amiloide (la clearance, in farmacologia, indica il volume virtuale di plasma che viene depurato da una certa sostanza "x" nell'unità di tempo). Ad esempio studi ottenuti mediante la tomografia ad emissione di positroni (PET) hanno dimostrato che tra i partecipanti agli studi clinici di immunoterapia passiva con anticorpi anti-Aβ, vi era una riduzione dei ligandi dell'€™amiloide dopo 18 mesi di terapia.
Ad oggi, identificare una variante di anticorpi che sia in grado di eliminare gli accumuli di amiloide che caratterizzano il morbo di Alzheimer, ma con pochi effetti collaterali, rimane l'obiettivo da perseguire.
Per quanta riguarda l'€™aspetto terapeutico, si distingue tra immunoterapia attiva e passiva.

  • L'€™immunoterapia attiva prevede la stimolazione del sistema immunitario allo scopo di ottenere una risposta anticorpale diretta contro la proteina Aβ. In altre parole si tratta di un vaccino per il morbo di Alzheimer.
  • L'immunoterapia passiva, come sopra ricordato, consiste nell'€™introduzione di anticorpi anti-amiloide già costituiti, che hanno lo scopo di prevenire la formazione delle placche di Aβ o aumentareo l'€™eliminazione delle stesse.

Immunoterapia attiva in modelli animali

E’ stato dimostrato che il trattamento di modelli animali transgenici che sovraesprimevano una forma mutata della proteina APP umana, mediante l’utilizzo di un vaccino contro la proteina Aβ, portava al blocco dell’accumulo di amiloide nel cervello di questi animali. Successivamente a questi dati, la comunità scientifica cominciò a trattare i topi che sovraesprimevano APP ad un’età maggiore, quando cioè cominciavano ad essere presenti anche i primi depositi di amiloide.

L’efficacia del vaccino si è rivelata non solo nei modelli animali di topi transgenici, impiegati dai diversi gruppi di ricerca, ma anche in altre specie animali. Infatti molti mammiferi sviluppano una perdita della memoria con l’avanzare dell’età. Questa perdita di memoria, inoltre, è stato osservato non essere associata ai depositi di proteina amiloide. Perciò lo sviluppo di una strategia per un nuovo vaccino nel morbo di Alzheimer rappresenta un’area vasta e continuamente in evoluzione nel campo della ricerca. Ad ogni modo, l’approccio perseguito nella maggior parte dei casi continua ad avere come obiettivo l’attivazione delle cellule B (attraverso l’immunizzazione attiva) e la produzione poi di specifici anticorpi (utilizzando l’immunizzazione passiva).
Data la risposta positiva della sperimentazione animale, è cominciata anche la sperimentazione dei vaccini in pazienti affetti da morbo di Alzheimer. Il vaccino, conosciuto come AN1792, è stato utilizzato in un campione di 60 pazienti, trattati con una o più dosi del vaccino. La prima osservazione è stata il riscontro di una risposta anticorpale variabile, in cui alcuni di questi pazienti non sviluppavano risultati apprezzabili contro l’antigene. Per questo motivo a metà della sperimentazione clinica, si è verificata l’aggiunta di un adiuvante, QS-21, allo scopo di aumentare la risposta al vaccino. E’ importante ricordare che nella fase-I dello sviluppo clinico, non sono stati riscontrati effetti avversi. Purtroppo, durante la fase-II della sperimentazione clinica, in seguito allo sviluppo di meningoencefalopatia asettica (una reazione infiammatoria del sistema nervoso centrale al vaccino) in un gruppo di pazienti, la sperimentazione è stata interrotta.
Nonostante l’interruzione della sperimentazione per i casi di encefalite durante la fase-II della sperimentazione clinica, i ricercatori hanno continuato a monitorare i pazienti, misurando la loro risposta anticorpale. In seguito hanno effettuato dei test per valutare le funzioni cognitive e hanno dimostrato che nell’anno successivo allo sviluppo della risposta anticorpale al vaccino, i pazienti mostravano un declino cognitivo inferiore rispetto ai pazienti in cui non era presente una rilevabile quantità di anticorpi. Inoltre, alcuni di questi pazienti, in seguito al trattamento iniziale che poi venne sospeso, hanno mostrato una certa stabilità negli anni successivi, questo ad indicare che l’approccio immunoterapeutico può rilevarsi comunque benefico, nonostante le reazioni avverse evidenziate. 

Immunoterapia passiva

L’importanza dell’immunoterapia passiva è data dal fatto che la somministrazione passiva di anticorpi preformati può ovviare alla risposta dei linfociti T alla vaccinazione attiva (responsabile degli effetti avversi del vaccino), mantenendo però le importanti attività biologiche associate all’efficacia sui depositi di amiloide.
A causa della bassa risposta del vaccino osservata nei diversi studi clinici intrapresi, e per l’insorgenza di diversi effetti collaterali dipendenti dalle cellule T, molti scienziati hanno iniziato a valutare trattamenti di immunoterapia passiva con anticorpi monoclonali anti-amiloide.
I primi studi condotti su modelli animali per il morbo di Alzheimer, da parte dell’azienda farmaceutica Elan, hanno messo in evidenza che in seguito a somministrazione intracraniale di anticorpi anti-amiloide, si potevano osservare cambiamenti negli accumuli di amiloide e nell’attivazione della microglia (cellule che, assieme ai neuroni, costituiscono il sistema nervoso), in tempi abbastanza rapidi. E’ stato ad esempio osservato che in una settimana, dove si era effettuata la somministrazione di anticorpi, vi erano regioni cerebrali che risultavano “ripulite” dagli accumuli di amiloide e dagli anticorpi liberi.
In un secondo momento si è verificata l’efficacia dell’immunoterapia passiva in animali con depositi di amiloide, in cui veniva effettuata la somministrazione sistemica di anticorpi. A questi animali veniva effettuata la somministrazione sistemica ad un’età di 18-22 mesi, che corrisponde ad un’età di 65-75 anni nell’uomo. E’ stata osservata una riduzione delle placche compatte del 90% rispetto agli animali controllo, ai quali venivanoinvece somministrati anticorpi controllo.
Un primo resoconto su questa sperimentazione, ha però portato alla luce che l’immunoterapia passiva può provocare delle microemoraggie in animali con depositi di amiloide in età più avanzata. Tuttavia, anche gli animali che hanno manifestato tale effetto avverso, in seguito avevano comunque mostrato dei benefici per quanto riguarda il recupero della memoria.
Per ovviare all’effetto avverso delle microemoraggie, gli anticorpi sono stati modificati con opportune tecniche di deglicosilazione enzimatica. Attualmente una versione umanizzata di questi anticorpi è in fase II dello sviluppo clinico (ponezumab).
Ovviamente i problemi associati all’immunizzazione attiva, hanno spinto diverse compagnie farmaceutiche ad orientare i loro studi clinici utilizzando anticorpi monoclonali contro la proteina β-amiloide. Tra questi anticorpi, ad oggi, il più avanzato è il bapineuzimab.


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