Guarigione delle ferite - fase cicatriziale

A cura del dottor Lorenzo Boscariol


« terza parte


Il tessuto di granulazione


Il tessuto di granulazione, che origina dai margini della ferita ed è costituito da fibroblasti, miofibroblasti, cellule infiammatorie, ECM e soprattutto vasellini neoformati, è così definito per l' aspetto granuloso impartito alla sua superficie proprio dalla ricca trama di gettoni vascolari neoformati che lo caratterizzano. La ricca componente vascolare e le alte concentrazioni di mediatori vasoattivi, provocano la formazione nel tessuto di granulazione di un ricco essudato infiammatorio, che lo rende fortemente edematoso. Nella formazione del tessuto di granulazione, e più in generale nel processo di riparazione della ferita, una fase cruciale è costituita dall' angiogenesi. Per angiogenesi si intende quel processo attraverso cui i vasi pre-esistenti producono per gemmazione vasellini neoformati. L' angiogenesi è un processo fondamentale non solo nella riparazione delle ferite, ma anche nell' infiammazione cronica, nella risposta tissutale all' ipossia e nella crescita tumorale, ed il meccanismo coinvolto è sempre fondamentalmente lo stesso. Schematicamente l' angiogenesi procede attraverso le seguenti fasi: 1) produzione di uno stimolo angiogenetico locale; 2) digestione proteolitica della membrana basale dei vasi vicini per permettere la gemmazione e la migrazione delle cellule endoteliali nell' interstizio cellulare; 3) proliferazione delle cellule endoteliali lungo la nuova direttrice di migrazione con formazione di gettoni endoteliali solidi; 4) inibizione della proliferazione ed induzione del differenziamento dei gettoni cellulari solidi in tubi capillari; 5) reclutamento e differenziamento delle cellule periendoteliali.

Nonostante vari fattori di crescita possano esercitare una più o meno rilevante azione angiogenetica, non c'è dubbio che il fattore più importante, almeno nella vita adulta, è il fattore di crescita dell' endotelio vascolare (vascular endothelium growth factor, VEGF). Il VEGF è prodotto da virtualmente tutte le cellule in condizioni di ipossia, ed infatti sappiamo che la risposta angiogenetica è una delle prime riposte locali alla deprivazione di ossigeno. Tuttavia, il gene vegf non è direttamente responsivo all' ipossia, ma la sua trascrizione è stimolata da un fattore addizionale denominato fattore indotto dall' ipossia-1 (hypoxia-induced factor-1, HIF-1). Questo suscita un interessante paradosso: le ferite non sono in genere ipossiche, pertanto come può essere indotto HIF-1, e di conseguenza VEGF, in queste condizioni? Probabilmente la soluzione del problema risiede ancora nella componente infiammatoria della rigenerazione, poiché da un lato la trascrizione di HIF-1 può essere anche stimolata da IL-1 e TNF-a, e dall' altro l' espressione di VEGF può essere direttamente indotta dalle specie radicaliche (specie attivate dell' ossigeno) prodotte dalle cellule infiammatorie.

poiché l' angiogenesi deve essere necessariamente un processo coordinato, vengono secreti anche fattori con attività inibitoria sulla motilità e sulla proliferazione e con azione differenziativa. Tra questi particolarmente importanti sono le angiopoietine e l' endostatina, un frammento C-terminale del collagene 18. L' angiogenesi è un processo che ricostituisce una rete vascolare tridimensionale, e pertanto è controllata anche dall' interazione tra cellule endoteliali e ECM. In particolare le integrine (soprattutto avb3) hanno un ruolo importante nel determinare la polarità di crescita e la stabilizzazione dei vasellini neoformati.

A partire dalla seconda settimana il tessuto di granulazione viene gradualmente riassorbito, le rete vascolare scompare ed aumenta la deposizione di tessuto collagene. Durante la transizione da tessuto di granulazione a cicatrice fibrosa si ha un profondo rimodellamento tissutale determinato dalla rimozione controllata di alcuni tessuti (per esempio endotelio vascolare o collagene di tipo III) e la deposizione di altri tessuti come ad esempio il collageno di tipo I. In questo processo hanno un ruolo centrale le MMPs e varie citochine, tra cui il TGF-b che stimola la sintesi non solo di collagene ma anche degli inibitori delle proteasi.


La fase cicatriziale


La riparazione delle ferite nell' adulto e nei tessuti fetali presenta una rimarchevole differenza: nell' adulto il processo è essenzialmente riparativo, cioè inevitabilmente associato alla formazione di una cicatrice fibrosa, mentre nel feto il processo è rigenerativo, cioè non accompagnato da cicatrice fibrosa o contrazione della ferita. Il fattore discriminante sembra essere la presenza della reazione infiammatoria nella riparazione della ferita nell' adulto e la sua assenza nel feto. Infatti si può dimostrare sperimentalmente che l' induzione di una risposta infiammatoria locale nel corso della riparazione di ferite nel feto causa la formazione di cicatrice fibrosa, e viceversa l' applicazione di anticorpi neutralizzanti contro alcuni fattori di crescita come il TGF-b ed il PDGF durante la riparazione nell' adulto riduce la formazione della cicatrice. Queste osservazioni hanno ovvie implicazioni nel trattamento delle ferite.

Nella fase di sostituzione del tessuto di granulazione i fibroblasti la cui migrazione è stata facilitata dall' essudazione di proteine plasmatiche attraverso la parete dei vasellini neoformati, proliferano e depositano quantità sempre maggiori di collageno. Nel giro di una o due settimane il tessuto di granulazione viene convertito in una cicatrice costituita da fibroblasti, fibre collagene (soprattutto di tipo I), scarse fibre elastiche. Alla fine la regressione dei vasi è quasi totale con la trasformazione del roseo e delicato tessuto di granulazione in una pallida cicatrice fibrosa.

La formazione di cicatrici fibrose, più o meno estese, è una conseguenza inevitabile di qualsiasi lesione tissutale. Il tessuto fibroso cicatriziale presenta sempre un' organizzazione più disordinata del tessuto originario, e questo può dar luogo a danni estetici o funzionali rilevanti, e nel caso di lesioni profonde può gravemente alterare la funzionalità viscerale (fibrosi polmonare, cirrosi epatica, ostruzione intestinale). In alcuni casi il processo riparativo può assumere aspetti così esuberanti da produrre cicatrici ipertrofiche e cheloidi. In genere si parla di cheloidi quando il processo cicatriziale esuberante ha le caratteristiche dell' irreversibilità e si estende al di là dei margini della lesione. I cheloidi sono più frequenti tra le popolazioni asiatiche ed africane, mentre le cicatrici ipertrofiche non sembrano avere una particolare distribuzione etnica o geografica. Istologicamente nei cheloidi si osserva un ricco infiltrato cellulare e soprattutto un' eccessiva accumulazione di ECM, composta prevalentemente di collageno di tipo III e di acido ialuronico. In effetti i fibroblasti isolati da cheloidi sintetizzano acido ialuronico molto più attivamente dei fibroblasti isolati da cicatrici normali ed hanno un' alterata risposta al TGF-b. La patogenesi dei cheloidi è ignota, ma è probabile che alla base ci sia un' alterata funzionalità immunitaria che, nel corso della riparazione della lesione iniziale, genera un microambiente citochinico anomalo. Per esempio è documentata l' infiltrazione di linfociti CD4+ e cellule dendritiche attivate nel derma papillare delle cicatrici ipertrofiche.

In alcuni casi le ferite non mostrano tendenza alla cicatrizzazione spontanea. Queste lesioni a lenta o assente rimarginazione danno luogo a vere e proprie ulcerazioni. La cronicizzazione è dovuta alla alterazione del normale processo di riparazione. Ciò può dipendere dalla scarsa risposta infiammatoria iniziale che porta ad una ridotta produzione di tessuto di granulazione ed a una ridotta migrazione di cellule epiteiali a ricoprire la ferita. Oppure una persistente contaminazione batterica può mantenere un sostenuto stimolo infiammatorio acuto, così da impedire il fisiologico instaurarsi della fase infiammatoria cronica e la successiva fase di sostituzione del tessuto di granulazione con tessuto connettivo. Istologicamente, nelle ulcere si osserva una forte degradazione della ECM, soprattutto nella componente dei glicosoaminoglicani, in particolare l' acido ialuronico, ed inoltre l' attività metalloproteinasica è aumentata e la concentrazione locale di TIMPs è ridotta. Nella cute perilesionale è presente un ricco infiltrato di neutrofili e macrofagi, mentre è ridotta la presenza di cellule del Langerhans.


Fattori che influenzano la guarigione


Numerosi fattori sistemici e locali influenzano la guarigione delle ferite. Lo stato nutrizionale (per es. la carenza di vitamina C che notoriamente riduce la sintesi di collagene); la presenza di dismetabolismi (per es. il diabete mellito che è noto provocare un ritardo nella guarigione); deficit circolatori dovuti ad aterosclerosi o stasi venosa; disendocrinie (per es. gli ormoni glucocorticoidi hanno un ben documentato effetto inibitorio sull' infiammazione e sulla sintesi del collagene). Il sito della lesione è anche un importante fattore influenzante la guarigione: ferite in aree riccamente vascolarizzate tendono a guarire più rapidamente di quelle in aree poco vascolarizzate. La presenza di eventuali corpi estranei di norma impediscono una normale guarigione, ma la singola più importante causa di ritardo è sicuramente l' infezione della ferita.


« 1 2 3 4


Bibliografia di riferimento

1. Gabbiani G (2003) The myofibroblast in wound healing and fibrocontractive diseases. J Pathol 200:500-503.
2. Semenza GL (2001) Regulation of hypoxia-induced angiogenesis: a chaperone escorts VEGF to the dance. J Clin Invest 108:39-40.
3. Stamenkovic I (2003) Extracellular matrix remodelling: the role of matrix proteinases. J Pathol 200:448-464.
4. Werner S, Grose R (2003) Regulation of wound healing by growth factors and cytokines. Physiol Rev 83:835-870.
5. Singer A.J., Clark R.A.F. (1999) Coutaneus wound healing. N E J Med 41 (10): 738-746.
6. Gallin JI, Snyderman R (1999) Inflammation. Basic principles and clinical correlates. Lippincott Williams & Wilkins editore.
7.Cotran RS, Kumar V, Collins T (2000) Robbins. Le basi patologiche delle malattie. Piccin editore.



Ultima modifica dell'articolo: 08/11/2016

APPROFONDIMENTI E CURIOSITÀ

Tannini e Guarigione delle Ferite