Antidepressivi

Vedi anche: sintomi della depressione - Antidepressivi, farmaci contro la depressione

Introduzione

Gli antidepressivi sono una classe di farmaci molto studiata e ampiamente utilizzata per trattare i disturbi dell'umore, come la depressione e il disturbo bipolare.
Farmaci antidepressiviIn realtà, oggigiorno, questi farmaci trovano impiego anche nel trattamento del dolore neuropatico, dei disturbi ossessivo-compulsivi e nella terapia per la disassuefazione dal fumo.
Per capire come gli antidepressivi sono stati sviluppati, e per comprendere meglio il significato del loro meccanismo d'azione, è utile conoscere cos'è la depressione e quali sono le sue possibili cause.

Cos'è la depressione

La depressione è una patologia psichiatrica molto diffusa e conosciuta. Durante lo stato depressivo i pazienti si sentono senza speranza e avvertono un senso d'inutilità, d'incapacità e di disperazione.
Lo stato depressivo non coinvolge solo l'umore e la mente del paziente, ma interessa anche il corpo, altera le abitudini alimentari, il sonno, la percezione di se stessi, le manifestazioni affettive e il comportamento di un individuo.
La depressione è fra le cinque patologie più diffuse nel mondo occidentale e ne colpisce il 12% della popolazione. L'incidenza di questa patologia in uomini e donne è in rapporto 1:2.
La depressione può svilupparsi anche in età pediatrica e adolescenziale, con un'incidenza di un bambino ogni 50 al di sotto dei 12 anni e di un adolescente ogni 20.
In particolar modo, la depressione adolescenziale colpisce soprattutto le ragazze, probabilmente a causa dei cambiamenti ormonali e corporei che avvengono nella pubertà.
La sindrome depressiva premestruale (PMS) e la depressione post-parto rappresentano altri stati depressivi della sfera femminile in cui la causa della malattia può essere imputata alla variazione di ormoni.
La depressione, però, colpisce anche gli anziani. In questa categoria di pazienti, i sintomi associati alla patologia depressiva vengono spesso attribuiti ad una normale condizione di invecchiamento; ciò può causare una mancata diagnosi, con conseguente peggioramento della malattia. Inoltre, molto spesso, le persone anziane sono riluttanti a manifestare sentimenti di tristezza o disperazione e questo rende ancor più difficile la diagnosi della depressione.
In ogni caso, qualunque sia la causa della depressione e la categoria di pazienti che colpisce, è necessario intervenire al più presto con un'accurata diagnosi e con un opportuno trattamento farmacologico per evitare la cronicizzazione della patologia.
Esistono numerosi tipi di depressione, che si possono differenziare in base al tipo e alla gravità dei sintomi e in base all'età d'insorgenza.
Di seguito, sono brevemente esposte alcune delle patologie depressive più conosciute.

Depressione unipolare o depressione maggiore (MDD)

Questa forma di depressione è la più grave fra i vari tipi di patologie depressive. Si manifesta con sintomi che impediscono di svolgere le normali attività - come lavorare, studiare, mangiare, dormire - e che impediscono di svolgere le attività di piacere.
Sembra che la depressione maggiore abbia delle predisposizioni famigliari e pare che possa essere ereditaria.
Il trattamento è, generalmente, di tipo farmacologico e accompagnato dalla psicoterapia. In casi molto gravi, potrebbe essere utilizzata anche la terapia elettroconvulsivante (altrimenti detta elettroshock).

Distimia

La distimia è un disturbo dell'umore con sintomi molto simili a quelli della depressione. Tali sintomi si manifestano in forma più lieve, ma tendono a protrarsi per lunghi periodi (di solito, due anni o più per gli adulti e un anno in bambini e adolescenti).
Il trattamento di questo disturbo è di tipo farmacologico e psicoterapico.

Disturbi bipolari (patologie maniaco-depressive)

I disturbi bipolari si caratterizzano per un'alternanza di stati depressivi e di stati maniacali o ipomaniacali.
Questi disturbi psichiatrici si dividono in:

  • Disturbo bipolare di tipo I (caratterizzato da episodi maniaco-depressivi);
  • Disturbo bipolare di tipo II (caratterizzato da episodi ipomaniaco-depressivi);
  • Disturbo ciclotimico o ciclotimia (un disturbo la cui durata minima è di due anni ed è caratterizzato da episodi ipomaniaco-depressivi).

Il trattamento farmacologico di questo tipo di disturbo prevede l'utilizzo di stabilizzanti dell'umore (come, ad esempio, il litio) o un'associazione di farmaci antidepressivi e antipsicotici.

Cause della depressione

Ad oggi, si ritiene che la causa della depressione sia imputabile al ruolo svolto da determinati tipi di neurotrasmettitori. Questi neurotrasmettitori sono le monoamine serotonina (o 5-HT), noradrenalina (o NA) e dopamina (o DA).
Per comprendere al meglio il meccanismo d'azione di questi neurotrasmettitori, è indispensabile una breve premessa sulla loro fisiologia.
La serotonina, la noradrenalina e la dopamina vengono sintetizzate all'interno di neuroni monoaminergici. In particolare, la 5-HT è sintetizzata in neuroni serotoninergici, la NA in neuroni noradrenergici e la DA in neuroni dopaminergici.
Una volta sintetizzate, le monoamine vengono stoccate in vescicole e rilasciate nel vallo sinaptico (lo spazio presente fra la terminazione nervosa presinaptica e quella postsinaptica) in risposta a determinati stimoli.
Una volta rilasciate nello spazio sinaptico, le monoamine interagiscono con i propri recettori posti sia sulla membrana della terminazione nervosa postsinaptica, sia sulla membrana della terminazione nervosa presinaptica. Tale interazione dà origine a una cascata di segnali che porta a una determinata risposta biologica.
Dopo aver esplicato la loro funzione, le monoamine si legano ai recettori responsabili della loro ricaptazione (SERT per il reuptake della serotonina e NET per il reuptake della noradrenalina) e vengono riportate all'interno della terminazione nervosa presinaptica.
Una volta ricaptate, le monoamine vengono metabolizzate da specifici enzimi, le monoamino ossidasi (MAO) e le catecol-O-metil transferasi (COMT).

In realtà, la causa esatta della depressione non è ben nota. A tal proposito, sono state formulate varie ipotesi:

Ipotesi monoaminergica

Secondo quest'ipotesi, la depressione sarebbe causata da un deficit di serotonina, noradrenalina e dopamina.
A supporto di questa teoria sta il fatto che i farmaci antidepressivi aumentano la trasmissione di queste monoamine.
Tuttavia, gli antidepressivi alterano molto rapidamente le concentrazioni di monoamine, ma l'effetto terapeutico s'instaura solo a distanza di settimane. Inoltre, non vi è una relazione fra la potenza dell'effetto sulla concentrazione extracellulare delle monoamine e l'efficacia antidepressiva; in altre parole, non è detto che un farmaco in grado di aumentare molto la concentrazione di monoamine nel vallo sinaptico abbia migliori proprietà antidepressive.
Pertanto, appare evidente che il deficit di serotonina, noradrenalina e dopamina non può essere l'unica causa scatenante la depressione.

Ipotesi della sensibilità recettoriale

Questa ipotesi afferma che la depressione non è causata semplicemente da un deficit di monoamine, ma anche da un'alterata sensibilità dei recettori postsinaptici nei confronti di questi stessi neurotrasmettitori.
Il concetto che sta alla base di questa teoria è che nei pazienti affetti da depressione, i recettori postsinaptici serotoninergici e noradrenergici sono diventati ipersensibili nei confronti dei loro rispettivi neurotrasmettitori, in seguito alla loro deplezione dal vallo sinaptico.
I farmaci antidepressivi, pertanto, indurrebbero un'iposensibilità di questi stessi recettori e ciò spiegherebbe perché l'effetto terapeutico s'instaura solo dopo qualche settimana dall'inizio del trattamento.

Ipotesi permissiva

Con questa ipotesi si mette in evidenza l'importanza che riveste il bilancio reciproco di serotonina e noradrenalina nei processi regolatori dell'umore.
Infatti, se il livello di serotonina è troppo basso, si perde la regolazione noradrenergica e ciò può generare alterazioni dei livelli di noradrenalina. Tali alterazioni possono condurre alla mania.
Se, invece, è il livello di noradrenalina ad abbassarsi, si perde la regolazione serotoninergica con conseguente alterazione dei livelli di serotonina. Ciò porta alla comparsa dei sintomi tipici della depressione.

Ipotesi ormonale

Questa ipotesi afferma che l'alterazione dell'asse ipotalamico-pituitario-surrenale (HPA) possa essere in grado di incidere sui livelli di serotonina e noradrenalina rilasciate dai rispettivi neuroni, compromettendo, quindi, il loro funzionamento.


Le varie ipotesi formulate, perciò, concordano tutte nell'affermare che la depressione è dovuta - direttamente o indirettamente - ad alterazioni dei livelli di serotonina e noradrenalina. Per quel che riguarda la dopamina, anche se il suo ruolo nell'eziologia della depressione è ancora poco chiaro, si ritiene che sia comunque coinvolta nell'insorgenza della patologia.
Benché l'ipotesi monoaminergica sia insufficiente a spiegare il perché la depressione si sviluppa, resta pur sempre l'ipotesi più accreditata. L'approccio terapeutico monoaminergico è quello di maggiore successo e, infatti, la maggior parte dei farmaci antidepressivi agisce aumentando la trasmissione serotoninergica e noradrenergica.

Sviluppo dei farmaci antidepressivi

Prima del 1950 non esistevano i farmaci antidepressivi come li intendiamo noi oggi. Le sole terapie impiegate nel trattamento della depressione erano incentrate sull'utilizzo di stimolanti amfetaminici o sulla terapia elettroconvulsivante. Tuttavia, l'utilizzo di farmaci amfetaminici spesso risultava inefficace, ottenendo come unico risultato un aumento dell'attività e dell'energia del paziente. La terapia elettroconvulsivante, invece - benché efficace - terrorizzava i pazienti perché provocava dolore.
I primi farmaci ad azione antidepressiva furono scoperti alla fine degli anni '50. Tali farmaci erano gli antidepressivi triciclici (TCA) e gli inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO).
Com'è accaduto per molte delle scoperte più importanti fatte dall'uomo, anche la sintesi degli antidepressivi non derivò dalla progettazione, bensì dal caso.
Il capostipite degli antidepressivi triciclici - l'imipramina - fu scoperta dallo psichiatra svizzero Ronald Kuhn mentre era alla ricerca di nuovi composti simili alla clorpromazina per il trattamento della schizofrenia.
La seconda grande scoperta fu quella degli inibitori delle monoammino ossidasi. Anche questa volta, la scoperta avvenne per caso grazie allo sviluppo di analoghi dell'isoniazide (idrazide dell'acido nicotinico), un farmaco impiegato nel trattamento della tubercolosi.
Il primo analogo dell'isoniazide a essere sintetizzato fu l'iproniazide. Durante le fasi di sperimentazione clinica di questo derivato, si notò un considerevole miglioramento dell'umore in pazienti affetti da tubercolosi. Tuttavia, l'iproniazide risultò essere epatotossica alle dosi terapeutiche necessarie per ottenere sia un'azione antitubercolare, sia un'azione antidepressiva.
La scoperta dell'azione antidepressiva dell'iproniazide, però, diede impulso alla ricerca di nuovi inibitori delle monoamino ossidasi. Tale impulso portò alla sintesi di derivati idrazinici e di derivati non idrazinici con una tossicità inferiore rispetto a quella indotta dall'iproniazide.
Tuttavia, a causa degli effetti collaterali che i primi TCA e IMAO inducevano - soprattutto a livello cardiovascolare - si rese necessaria la ricerca di nuovi farmaci in grado di aumentare il segnale monoaminergico senza indurre effetti avversi tanto gravi.
Alla fine degli anni '60 fu scoperto che alcuni farmaci antistaminici erano in grado di inibire selettivamente il reuptake di serotonina ed erano privi di cardiotossicità.
Poiché, già con l'uso dei TCA e degli IMAO fu subito chiara l'importanza della serotonina nelle patologie depressive, lo scopo dei chimici farmaceutici fu quello di individuare e sintetizzare farmaci inibitori selettivi del reuptake di serotonina (SSRI), con lo scopo di ottenere composti altamente selettivi per il trasportatore del reuptake della serotonina, ma con meno effetti collaterali - o perlomeno con effetti collaterali meno gravi - di quelli indotti da TCA ed IMAO.
Il primo successo in quest'ambito si ottenne con la sintesi della zimeldina, un derivato dell'amitriptilina (un TCA). Questa molecola, infatti, era in grado di inibire selettivamente il reuptake di 5-HT con un minimo effetto sul reuptake di noradrenalina e non presentava gli effetti indesiderati tipici dei TCA. La zimeldina fu poi ritirata nei primi anni '80 poiché favoriva lo sviluppo della sindrome di Guillain-Barré.
In ogni caso, il successo ottenuto con la zimeldina diede l'impulso per lo sviluppo di nuovi farmaci antidepressivi. Quest'impulso portò - alla fine degli anni '70 - alla scoperta di molti nuovi SSRI e di altri farmaci ad azione antidepressiva, come gli inibitori del reuptake di noradrenalina e serotonina (NSRI).

Classi di farmaci antidepressivi

Come sopra accennato, lo sviluppo di farmaci antidepressivi ebbe un notevole impulso verso la fine degli anni '70 e durante tutti gli anni '80. Ciò portò alla sintesi di nuove e numerose molecole.
Di seguito, sono riportate le principali classi di farmaci antidepressivi ancora oggi utilizzate.

Antidepressivi triciclici (TCA)

Come sopra affermato, questi farmaci furono i primi veri e propri antidepressivi ad essere scoperti.

I TCA inibiscono il reuptake sia della serotonina che della noradrenalina, legandosi ai recettori deputati al loro reuptake all'interno della terminazione nervosa presinaptica, il SERT e il NET.
Tuttavia, questi farmaci provocano molti effetti collaterali, poiché inibiscono anche altri sistemi dell'organismo. Per questo motivo, i TCA vengono definiti "farmaci sporchi".
In particolare, i TCA sono in grado di:

Fanno parte di questa classe di farmaci l'amitriptilina, l'imipramina, la clomipramina, la nortriptilina, la desipramina e l'amoxapina.

Inibitori selettivi del reuptake di serotonina (SSRI)

Gli SSRI si legano selettivamente al SERT, inibendo così il reuptake di serotonina. A differenza dei TCA non bloccano i recettori muscarinici, adrenergici e serotoninergici e, soprattutto, non sono cardiotossici.
Appartengono a questa classe di farmaci la fluoxetina, la fluvoxamina, il citalopram, l'escitalopram, la sertralina e la paroxetina.

Inibitori del reuptake di noradrenalina e serotonina (NSRI)

Come dice il nome stesso, questi farmaci inibiscono il reuptake sia della serotonina sia della noradrenalina legandosi ai recettori SERT e NET.
In un certo senso, i TCA possono essere considerati i precursori di questa classe di antidepressivi.
Tuttavia, gli NSRI - a differenza dei loro precursori triciclici - non bloccano altri neurorecettori e, perciò, presentano meno effetti collaterali.
Appartengono a questa classe di farmaci la duloxetina e la venlafaxina.

Inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina (NaRI)

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina si legano selettivamente al recettore NET, favorendo così una maggior permanenza del neurotrasmettitore nel vallo sinaptico.
A questa classe di farmaci appartiene la reboxetina.

Modulatori della trasmissione serotoninergica (SARI)

I farmaci appartenenti a questa classe esplicano la loro azione antidepressiva potenziando la trasmissione serotoninergica attraverso l'antagonismo nei confronti dei recettori 5-HT2 e attraverso una debole inibizione del reuptake dello stesso neurotrasmettitore.
Fanno parte di questa categoria di farmaci il trazodone e il nefazodone.

Modulatori della trasmissione noradrenergica e serotoninergica (NaSSA)

Questa categoria di farmaci svolge la propria azione antidepressiva antagonizzando i recettori adrenergici α2 e antagonizzando i recettori della serotonina 5-HT2 o 5-HT3.
Appartiene a questa classe di farmaci la mirtazapina.

Inibitori del reuptake di dopamina e noradrenalina (DNRI)

Questi farmaci inibiscono selettivamente il reuptake di dopamina e - in misura minore - quello di noradrenalina. Possono anche esercitare una blanda inibizione del reuptake di serotonina.
A questa categoria di farmaci appartiene il bupropione, un farmaco impiegato - oltre che nel trattamento della depressione maggiore - anche nella terapia per la disassuefazione dal fumo.

Inibitori delle monoammino ossidasi (IMAO)

Come afferma il loro stesso nome, questi farmaci agiscono inibendo particolari tipi di enzimi, detti monoammino ossidasi e deputati al metabolismo delle monoamine.
Si conoscono due isoforme delle MAO, le MAO-A e le MAO-B.
I farmaci impiegati nel trattamento della depressione sono inibitori non selettivi delle MAO - come fenelzina e tranilcipromina - e inibitori selettivi delle MAO-A, come la moclobemide.
Gli inibitori selettivi delle MAO-B vengono, invece, utilizzati soprattutto nella terapia del morbo di Parkinson.

Stabilizzanti dell'umore

Gli stabilizzanti dell'umore vengono impiegati per il trattamento del disturbo bipolare. Possono avere effetti sia acuti sia a lungo termine.
Il più conosciuto stabilizzante dell'umore è sicuramente il litio carbonato.

Terapia erboristica

Per la cura della depressione da lieve a moderata può essere utilizzata anche la terapia erboristica. In particolare, ci si riferisce al trattamento della patologia depressiva con l'Iperico, altrimenti conosciuto come erba di San Giovanni.
Questa pianta, infatti, è in grado di inibire il reuptake di serotonina esattamente come gli SSRI, ma, inoltre, è in grado di aumentare i livelli di noradrenalina, con conseguente aumento dell'energia e della responsività. Infine, l'iperico è anche in grado di aumentare i livelli di dopamina, promuovendo così un aumento del senso di benessere.


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Ultima modifica dell'articolo: 10/05/2016