Xeroderma Pigmentoso

Generalità

Lo xeroderma pigmentoso è un rara malattia genetica ereditaria, che provoca un'anomala ed eccessiva sensibilità alla luce solare. Xeroderma PigmentosoLe cause del disturbo sono legate alla mutazione di un gene che produce una proteina fondamentale per la riparazione del DNA. Gli individui colpiti da xeroderma pigmentoso soffrono di disturbi a livello della pelle, degli occhi e, in alcuni casi, del sistema nervoso. Poiché è quasi inevitabile sviluppare tumori cutanei o in altri organi del corpo, la qualità della vita risulta fortemente compromessa, così come lo sono le aspettative.
La diagnosi di xeroderma pigmentoso si basa sull'osservazione dei sintomi e dei segni, che sono evidenti e alquanto inequivocabili.
Purtroppo, non esiste ancora una cura specifica per la guarigione, ma è comunque disponibile un trattamento per il controllo dei sintomi.

I cromosomi e la riparazione del DNA danneggiato

Prima di descrivere lo xeroderma pigmentoso, è bene fare un breve richiamo di genetica.

I CROMOSOMI E IL DNA

Ogni cellula di un essere umano sano possiede 23 paia di cromosomi omologhi (23 sono materni e 23 sono paterni). Un paio di questi cromosomi è di tipo sessuale, cioè determina il sesso dell'individuo; le restanti 22 paia, invece, sono composte da cromosomi autosomici. Nella loro totalità, i 46 cromosomi umani contengono l'intero materiale genetico, più noto come DNA. Nel DNA di un individuo sono scritti i suoi tratti somatici, le sue predisposizioni, le sue doti fisiche ecc.

I GENI E LE MUTAZIONI DEL DNA

Cromosomi omologhi

 

Figura: l'organizzazione di un gene all'interno di una coppia di cromosomi omologhi. Una coppia di cromosomi omologhi contiene specifici geni, tutti aventi due varianti, gli alleli, occupanti la stessa posizione cromosomica e facenti le stesse funzioni (salvo mutazioni). La coppia di cromosomi di sinistra presenta due alleli uguali (entrambi azzurri); la coppia di destra presenta, invece, due alleli diversi (uno è rosso, l'altro è azzurro).

Il DNA si organizza, all'interno dei cromosomi, in tantissimi geni. Ogni singolo gene occupa una specifica posizione cromosomica e presenta due varianti, chiamate alleli, suddivise tra un dato cromosoma materno e il suo omologo paterno. Dai geni provengono le proteine. Quando avviene una mutazione del DNA, un gene di un dato cromosoma può risultare difettoso e produrre, di conseguenza, una proteina difettosa.

SI POSSONO RIPARARE LE MUTAZIONI?

Molto spesso, le mutazione genetiche (cioè dei geni), che colpiscono il DNA, vengono riparate da dei sistemi di riparazione. Questi sono il frutto dell'evoluzione del nostro organismo, che, per sopravvivere e adattarsi all'ambiente, ha escogitato diversi rimedi, tra cui questo.
I sistemi di riparazione sono diversi e, per funzionare correttamente, si avvalgono della sincronia e dell'interazione di diverse proteine di riparazione. Solitamente, sono molto efficienti, tuttavia può capitare che commettano degli errori e non risolvano una mutazione.
Se si è capito da dove provengono le proteine, si potrà intuire anche cosa accade dopo una mutazione non corretta (quindi permamente) di un gene per una proteina di riparazione. Il sistema riparativo, in cui quest'ultima è coinvolta, non funziona più adeguatamente, la sua efficienza cala e le mutazioni del DNA aumentano per l'incapacità di ripararle.

Cos'è lo xeroderma pigmentoso

Lo xeroderma pigmentoso è un malattia genetica, che rende la pelle estremamente sensibile alle radiazioni ultraviolette (raggi UV) della luce solare. Si tratta di una patologia congenita (cioè presente fin dalla nascita), che riduce la qualità e le aspettative di vita.
I segni dello xeroderma pigmentoso si manifestano nelle aree di cute solitamente esposte al sole e a livello degli occhi. Negli individui colpiti, inoltre, insorgono carcinomi di vario genere e, in alcuni casi, anche disturbi a livello neurologico.

EPIDEMIOLOGIA

Lo xeroderma pigmentoso è una patologia molto rara. La sua incidenza, calcolata per l'Europa e per gli Stati Uniti, è di un caso su 1 milione di persone. Tuttavia, ci sono dei paesi e delle regioni del mondo in cui è lievemente più frequente, come per esempio in Giappone, nel Nord Africa o nel Medio Oriente.
Lo xeroderma pigmentoso colpisce maschi e femmine, senza distinzioni particolari, e si manifesta, con i primi sintomi, già in tenera età.

Cause di xeroderma pigmentoso

Lo xeroderma pigmentoso è causato dalla mutazione di un gene (gene XP) e della sua proteina associata (proteina XP); quest'ultima, quando è normale, è responsabile della riparazione del DNA danneggiato. Pertanto, a causa della suddetta mutazione, il sistema di riparazione che vede protagonista la proteina XP non funziona correttamente. Viene da sé che l'individuo colpito da questi disturbi sia più esposto a sviluppare altre mutazioni del DNA, fino alla comparsa di carcinomi della pelle e di tumori oculari.

TIPI DI XERODERMA PIGMENTOSO

In realtà, il gene che, insieme alla sua proteina associata, causa lo xeroderma pigmentoso, non è sempre lo stesso. Infatti, sono stati individuati almeno 8 diversi geni XP, tutti su cromosomi diversi e tutti capaci di produrre, prima di mutare, proteine adibite alla riparazione del DNA danneggiato.
Nonostante si tratti di geni e proteine diversi, per semplicità ci si riferisce a essi sempre con il termine generale di geni XP e proteine XP. Il solo elemento distintivo è l'aggiunta di una lettera dell'alfabeto, le prime sette (da A a G) più la V, in base al gene coinvolto.
La seguente tabella riporta gli 8 diversi tipi di xeroderma pigmentoso; in essa compaiono il nome convenzionale, il cromosoma interessato dalla mutazione e il gene coinvolto


Tipi di xeroderma pigmentoso
Nome Cromosoma mutato Gene e proteina mutati
Xeroderma pigmentoso di tipo A (XPA) Cromosoma 9 XPA
Xeroderma pigmentoso di tipo B (XPB) Cromosoma 2 XPB
Xeroderma pigmentoso di tipo C (XPC) Cromosoma 3 XPC
Xeroderma pigmentoso di tipo D (XPD);
Malattia di De Sanctis-Cacchione (sottotipo di XPD)
Cromosoma 19;

Cromosoma 10
XPD

ERCC6
Xeroderma pigmentoso di tipo E (XPE) Cromosoma 11 DDB2
Xeroderma pigmentoso di tipo F (XPF) Cromosoma 16 ERCC4
Xeroderma pigmentoso di tipo G (XPG) Cromosoma 13 ERCC5
Xeroderma pigmentoso di tipo V (XPV) Cromosoma 6 POLH

IL SISTEMA DI RIPARAZIONE DEL DNA

Tutte le proteine coinvolte nello xeroderma pigmentoso si dedicano, normalmente, alla riparazione del DNA quando questo viene danneggiato. Nello specifico, il sistema riparativo (noto con l'acronimo inglese NER), di cui fanno parte queste proteine, è quello che si occupa dei danni provocati dai raggi ultravioletti del sole e dai mutageni chimici (es. il fumo di sigaretta).
In un individuo sano, il DNA delle cellule cutanee colpite dal sole subisce delle modificazioni, che, però, vengono prontamente riparate dal NER. Al contrario, in un individuo con xeroderma pigmentoso, il NER non funziona adeguatamente e i danni al DNA, causati dalla luce ultravioletta o dai mutageni chimici, permangono. Si pensi a questa situazione come a un continuo accumulo di mutazioni, che, a lungo andare, predispone a carcinomi e tumori di diverso tipo.

N.B: il gene POLH della variante XPV non fa parte del sistema NER, ma si occupa sempre della riparazione dei danni dai raggi UV del sole.


Approfondimento - Il danno da raggi UV e il sistema di riparazione NER

 

La luce solare, quando colpisce la nostra pelle, causa delle piccole mutazioni del DNA. I raggi UV formano, infatti, i cosiddetti dimeri di timina (la timina è una componente fondamentale del DNA), che non sono altro che piccole anomalie strutturali del materiale genetico. Questi dimeri, tuttavia, hanno vita breve, perché il nostro organismo ha sviluppato, dopo millenni di evoluzione, dei sistemi riparativi che "cancellano" queste errori genetici.
Uno di questi sistemi di riparazione è il cosiddetto NER (dall'inglese Nucleotide Excision Repair, ovvero riparazione per escissione di nucleotidi). Esso è un sistema perfetto, composto da diverse proteine, che riconosce l'anomalia, taglia la regione di DNA mutata e la sostituisce con una porzione identica.
Si tratta di un meccanismo preciso, che richiede sincronia e la presenza di tutte le proteine coinvolte.

COME SI TRASMETTE LO XERODERMA PIGMENTOSO?

Trasmissione Xeroderma Pigmentoso

 

Figura: la trasmissione ereditaria autosomica recessiva. Per avere la malattia, entrambi i genitori devono essere portatori e, nel figlio, entrambi gli alleli devono essere mutati.

Lo xeroderma pigmentoso è una malattia genetica ereditaria, di tipo autosomico recessivo.

  • Ereditaria, perché la mutazione genetica proviene dai genitori ed è quindi congenita.
  • Autosomico, perché i cromosomi coinvolti sono quelli autosomici e non quelli sessuali.
  • Recessivo, perché la malattia affligge solo coloro che presentano entrambi gli alleli (di uno dei geni sopraccitati) mutati (omozigosi). La mutazione di un solo allele (per esempio, solo quello materno del cromosoma 9) non è sufficiente a causare la malattia, ma rende l'individuo colpito un portatore sano (eterozigosi). Allo stesso modo, non è sufficiente neppure l'eterozigosi di più geni XP.

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