Trisomia 18

Generalità

La trisomia 18, nota anche come sindrome di Edwards, è una rara malattia genetica caratterizzata da un assetto cromosomico alterato; tale alterazione è particolarmente grave, tanto da provocare quasi sempre la morte in età prenatale o comunque poco dopo la nascita.

Trisomia 18

Figura: classici segni anatomici di un bambino affetto da trisomia 18.

Non si è ancora certi di cosa provochi quest'anomalia genetica; l'ipotesi più accreditata a riguardo sostiene che vi sia un errore in fase germinale o ancor prima, cioè quando si formano spermatozoi e cellule uovo o quando questi si incontrano.
Nonostante sia possibile diagnosticare la trisomia 18 anche molto precocemente, grazie a test di controllo eseguiti in gravidanza, la malattia rimane incurabile. Infatti, non esiste alcuna cura e i bambini affetti, quando riescono a nascere, muoiono solitamente nel giro di una settimana. La morte sopraggiunge per gravi malformazioni cardiache, renali, polmonari, gastrointestinali e del sistema nervoso.

Cromosomi e mutazioni del DNA

Prima di descrivere la trisomia 18, è bene fare un breve richiamo di genetica.

I CROMOSOMI E IL DNA

Ogni cellula di un essere umano sano possiede 23 paia di cromosomi omologhi (23 sono materni e 23 sono paterni). Un paio di questi cromosomi è di tipo sessuale, cioè determina il sesso dell'individuo; le restanti 22 paia, invece, sono composte da cromosomi autosomici. Nella loro totalità, i 46 cromosomi umani contengono l'intero materiale genetico, più noto come DNA. Nel DNA di un individuo sono scritti i suoi tratti somatici, le sue predisposizioni, le sue doti fisiche ecc.

LE ALTERAZIONI DEI GENI

Ciascun paio di cromosomi contiene determinati geni. I geni sono delle sequenze di DNA più o meno lunghe, che, mediante una serie di processi molto precisi, producono le proteine.
Quando avviene una mutazione in un cromosoma, un gene può risultare difettoso. Tale gene difettoso, di conseguenza, esprime una proteina difettosa.
Quando, al contrario, a variare è il numero di cromosomi, si parla di aneuploidia. In questo caso, anziché due, i cromosomi possono essere tre (trisomia) o uno soltanto (monosomia).

Cromosoma 18
Figura: corredo cromosomico di un individuo affetto da trisomia 18 (o sindrome di Edwards). Il cerchio rosso evidenza i tre cromosomi 18, presenti all'interno delle cellule dell'organismo malato. Dal sito demedicina.com

Cos'è la trisomia 18

La trisomia 18, detta anche sindrome di Edwards, è una malattia genetica caratterizzata dalla presenza, nelle cellule dell'organismo affetto, di un terzo cromosoma 18. Il corredo cromosomico di un paziente consta, quindi, di 47 cromosomi, anziché i normali 46.
La sindrome di Edwards non ha mai una prognosi positiva, in quanto causa la morte dell'individuo malato in età prenatale o entro il primo anno di vita.

IL CROMOSOMA 18

Il cromosoma 18 è un cromosoma autosomico e, come accade per tutti gli altri cromosomi, è presente in due copie, quella materna e quella paterna.
Nei malati di sindrome di Edwards, il terzo cromosoma 18 può essere intero, cioè uguale ai due sani, oppure parziale. In entrambi i casi, tuttavia, gli effetti drammatici, che esso determina, sono gli stessi.

EPIDEMIOLOGIA

La trisomia 18 è la seconda più comune trisomia di tipo autosomico, dopo la trisomia 21 (o sindrome di Down). La sua incidenza è pari a un caso ogni 6.000 bambini nati vivi. Tuttavia, va sottolineato che questo dato si riferisce ai feti, affetti da trisomia 18, che riescono a venire alla luce. Come abbiamo visto, però, nella maggior parte dei casi la sindrome di Edwards causa morte prenatale.
I bambini vivi sono, molto spesso, femmine, in quanto pare che la morte del feto in età prenatale sia più ricorrente nel sesso maschile.
I casi di trisomia 18 sono più frequenti tra le donne incinte di età superiore ai 40 anni.

Cause

La causa della trisomia 18 è, come si può intuire dal nome, la presenza anomala di un terzo cromosoma 18 nelle cellule dell'organismo affetto dalla malattia.
A cosa si deve la presenza di un terzo cromosoma 18?

PATOFISIOLOGIA

La risposta a questa domanda, da un punto di vista genetico-biologico, è molto complessa e con ancora qualche punto in sospeso.
Sembra che l'errore genetico abbia origine durante la meiosi delle cellule germinali o la mitosi dell'uovo fecondato, ovvero l'embrione.
La meiosi è il processo per cui una cellula con 46 cromosomi si divide in 4 cellule sessuali con 23 cromosomi ciascuna. Tali cellule figlie sono lo spermatozoo, per l'uomo, e la cellula uovo (ovocita), per la donna. L'unione di una cellula uovo con uno spermatozoo dà origine all'uovo fecondato, con 46 cromosomi.
La mitosi è la divisione di una cellula madre in due cellule figlie identiche, con un corredo completo di 46 cromosomici.
Entrambi i processi, meiosi e mitosi, prevedono la duplicazione del materiale genetico (quindi dei cromosomi), affinché avvenga un'equa ripartizione del DNA in tutte le nuove cellule nascenti.
L'errore genetico consiste nella non-separazione (o non-disgiunzione) di uno dei cromatidi, cioè i cromosomi nella forma duplicata. Pertanto, quando le cellule si divideranno:

  • Nella meiosi, una cellula sessuale avrà un numero di cromosomi pari a 24 cromosomi.
  • Nella mitosi, una cellula figlia avrà un numero di cromosomi pari a 47 cromosomi.

Il cromosoma aggiuntivo, nei casi di sindrome di Edwards, è appunto il cromosoma 18.
Tramite le seguenti figure della meiosi e della non-disgiunzione, è più facile comprendere quanto appena descritto.

Meiosi
Figura: la meiosi: spermatogenesi e ovogenesi. Per semplificare, viene riportato cosa accade a un solo cromosoma.

IL MOSAICISMO

Non disgiunzione

Figura: il processo di non-disgiunzione, durante la meiosi. Una delle quattro cellule nascenti porta con sé entrambi i cromosomi, mentre un'€™altra ne è completamente priva. Se la cellula con due cromosomi è quella che feconderà l'€™uovo (o è l'€™uovo stesso), allora si avrà un'€™anomalia genetica come la trisomia 18. Come nel caso precedente, per semplificare, si riporta ciò che accade a un solo cromosoma. Dal sito: vialattea.com

Certi individui affetti trisomia 18 possiedono alcune cellule con 47 cromosomi e altre con 46. Questa caratteristica, detta mosaicismo, non ha ancora una spiegazione precisa.

L'ipotesi più accreditata sostiene che tutto dipenda da quando avviene l'errore genetico, se in una fase precoce o tardiva della mitosi embrionale. In ogni caso, coloro che presentano un numero maggiore di cellule con 46 cromosomi stanno meglio di coloro che hanno solo cellule a 47 cromosomi.
N.B: i genetisti sono abbastanza sicuri anche del fatto che se l'errore genetico avviene durante la meiosi allora l'organismo sarà totalmente composto da cellule con 47 cromosomi.

UN FENOMENO GENETICO PARTICOLARE: LA TRASLOCAZIONE

In alcuni malati di trisomia 18, è stato osservato che il terzo cromosoma 18, anziché essere "libero" come le altre due copie, è attaccato a un altro cromosoma autosomico. Questo fenomeno genetico particolare si chiama traslocazione.
L'evento di traslocazione, per quanto riguarda la sindrome di Edwards, è un evento molto raro, che, tuttavia, è particolarmente interessante. Infatti, la stessa anomalia si riscontra anche in uno dei genitori del bambino malato e pare sia proprio questo a causare l'errore genetico dagli effetti deleteri. Il genitore in questione è sano, con 46 cromosomi e soltanto questa piccola anomalia.

I FATTORI DI RISCHIO

Si è constatato, secondo dati statistici attendibili, che donne di età superiore ai 40 anni presentano una probabilità maggiore di avere figli affetti da trisomia 18.
Tuttavia, questo non è l'unico fattore di rischio. Infatti, pare che esista anche una componente familiare che incide sulla trasmissione della malattia. È ancora da dimostrare se questa componente di tipo familiare sia legata o meno al concetto di traslocazione, di cui si è parlato in precedenza.

Sintomi e segni

Per approfondire: Sintomi Trisomia 18

Il 92-95% dei feti con trisomia 18 muore o per aborto spontaneo o alla nascita (i cosiddetti bambini nati morti). In questi casi, si parla di morte prenatale.
La percentuale restante, invece, è rappresentata da bambini che nascono sì vivi, ma con gravi disturbi e dalle aspettative di vita decisamente ridotte:

  • Più della metà muore nella prima settimana
  • Il 40% circa sopravvive per un mese
  • Il 5-8% arriva a un anno di età
  • L'1% raggiunge i 10 anni di vita

ETà€ PRENATALE: SINTOMI E CAUSE DI MORTE

Nel periodo prenatale, i sintomi e i segni che contraddistinguono un feto con trisomia 18 sono:

Le principali cause di morte, in età prenatale, si devono ad apnea o ad anomalie cardiache.


Approfondimento - Cosa sono l'oligoidramnios, il polidramnios e il distress fetale?

Il termine oligoidramnios identifica una scarsa presenza di liquido amniotico nel sacco amniotico. Tale condizione, di solito, non influenza la gravidanza, ma in alcuni sfortunati casi può avere degli effetti negativi. Un classico esempio è la riduzione dello spazio per la crescita fetale, che si manifesta, alla nascita, con malformazioni fisiche (piede valgo).
Il termine polidramnios, invece, sta a significare la condizione opposta alla precedente, caratterizzata da un'eccessiva produzione di liquido amniotico. Come l'oligoidramnios, solitamente non rappresenta una condizione grave per il feto, ma la sua presenza merita, in ogni caso, le dovute attenzioni, perché può voler dire la presenza di anomalie fetali.
Può sembrare strano che due circostanze opposte contraddistinguano la stessa malattia, tuttavia ciò è quanto emerso dall'osservazione di feti affetti da trisomia 18.
Infine, il distress fetale è un termine vago, che identifica una serie di disturbi diversi del feto, tra cui anomalie cardiache, ridotto accrescimento intrauterino, acidosi metabolica fetale, acidosi lattica e liquido amniotico tinto di meconio.

SINTOMI E SEGNI NEL NEONATO E NEI BAMBINI

I neonati e i bambini con trisomia 18 che sopravvivono alla gravidanza, mostrano una lunga serie di sintomi e segni, alcuni dagli effetti drammatici. Sono coinvolti un po' tutti gli organi e apparati: il paziente, infatti, presenta anomalie a livello scheletrico, cardiaco, gastrointestinale, urogenitale, neurologico e polmonare. Non vanno, inoltre, trascurate alcune caratteristiche fisiche del cranio e della faccia, oltre al basso peso corporeo al momento della nascita.

  • Anomalie scheletriche. La mano del paziente si presenta con il dito indice e il mignolo sovrapposti, rispettivamente, al dito medio e all'anulare; inoltre, possono mancare il pollice (aplasia) e le unghie. Il radio, ovvero l'osso dell'avambraccio, è assente o ridotto (aplasia o ipoaplasia); il petto è carenato; l'alluce è rivolto verso l'alto; il calcagno è prominente.
  • Anomale cardiache. Si tratta di malformazioni congenite del cuore, che nella maggior parte dei casi consistono in: difetti del setto atriale e ventricolare; dotto arterioso pervio; coartazione aortica.
  • Anomalie gastrointestinali. Manifestazioni tipiche sono: la protrusione degli organi addominali dall'addome (onfalocele); la mancata pervietà del canale esofageo (atresia esofagea); l'ernia inguinale od ombelicale; stenosi pilorica; ano imperforato.
  • Anomalie urogenitali. Possono verificarsi: malformazioni o agenesie renali, cisti renali, criptorchidismo, disgenesia gonadica, clitoride sporgente, idronefrosi.
  • Anomalie neurologiche. Consistono in: assenza dell'encefalo o parte di esso (anencefalia); ridotta circonferenza cranica (microenfalia); idrocefalo; malformazioni cerebrali; gravi difficoltà d'apprendimento; epilessia; agitazione; ipotonia neotale seguita da ipertonia.
  • Anomalie polmonari. Consistono nella mancanza o nella parziale presenza di uno o di entrambi i polmoni (ipoplasia polmonare).
  • Caratteristiche craniofacciali. Il paziente presenta: le orecchie malformate e male posizionate; la regione occipitale del cranio sporgente; la mandibola ridotta e male sviluppata (micrognatia); gli occhi più piccoli del normale (microftalmia); la bocca piccola (microstomia); il palato ristretto; il collo corto; malformazioni di alcune strutture oculari, come l'iride (coloboma).

Tutte queste anomalie causano la morte del bambino in brevissimo tempo. Inoltre, c'è una notevole predisposizione a sviluppare (in particolare nei soggetti che sopravvivono più a lungo) epatoblastoma, ovvero un tumore del fegato, e un particolare nefroblastoma (cioè un tumore renale) detto anche tumore di Wilms.

Diagnosi

I primi sospetti di sindrome di Edwards si hanno quando il feto di una donna incinta, sottoposta ai controlli di routine (ecografie prenatali e tri test), presenta segnali di possibili anomalie cromosomiche; analogo discorso in presenza di alcuni dei segni prenatali sopraccitati (polidramnios, oligoidramnios, placenta piccola, ridotta crescita intrauterina ecc). In tali circostanze, per stilare una diagnosi certa di trisomia 18, il medico specialista sottopone la gestante a degli esami più approfonditi, specifici e definitivi:

TRI TEST ED ECOGRAFIE PRENATALI

Il tri test consiste in una serie di esami biochimici effettuati su un campione di sangue materno; l'interpretazione dei risultati permette di valutare la presenza, nel feto, di eventuali anomalie cromosomiche. Nello specifico, il test si basa sulla quantificazione di tre markers biochimici ed una loro concentrazione sanguigna alterata (rispetto ai parametri considerati normali) può voler dire che c'è una qualche anormalità genetica (sindrome di Down, trisomia 18, trisomia 13 ecc.).

Anormalità rilevate dall'ecografia:


Polidramnios
Oligoidramnios
Placenta piccola
Posizione e anatomia delle mani
Cordone ombelicale unico
Difetti anatomici del cuore
Anatomia dell'alluce e del calcagno

Si tratta di un test abbastanza affidabile, che necessita, tuttavia, di ulteriori indagini (mediante amniocentesi); tali approfondimenti aggiuntivi vengono consigliati, in particolare, se emergono sospetti di qualcosa di anomalo.
L'ecografia prenatale, invece, fornisce delle immagini relative all'utero e alle sue condizioni. Tramite essa, ci si accorge di alcune malformazioni fetali ed anomalie, come il polidramnios, l'oligoidramnios, la placenta piccola ecc. Il periodo della gravidanza migliore per identificare una patologia come la trisomia 18 è tra il secondo e il terzo trimestre.
Entrambi questi esami sono, ormai, degli esami di routine, svolti perché per nulla invasivi nei confronti di madre e feto.

TRANSLUCENZA NUCALE E BI TEST

La translucenza nucale, accompagnata dal bi test (o duo test), è anch'essa (come il tri test) un esame affidabile, ma non del tutto. Infatti, qualora risultino dei dubbi relativi alla salute del feto, per chiarirli, serve l'amniocentesi.
Tuttavia, secondo alcuni dati statistici, il 95% dei casi sospetti di trisomia 18, identificati tramite translucenza nucale e bi test, è poi confermata da test più approfonditi e attendibili.
A questa buona percentuale di affidabilità, si aggiunga, poi, un'altra caratteristica importante legata all'esecuzione dei suddetti test: l'assenza di pericolo per il feto.

ECOCARDIOGRAFIA E RADIOGRAFIA SCHELETRICA

L'ecocardiografia e la radiografia scheletrica servono al medico per visionare le condizioni del feto, qualora quest'ultimo presenti distress fetale e altri segni sospetti.

AMNIOCENTESI

L'amniocentesi è un esame definitivo, molto approfondito e attendibile. Esso prevede il prelievo di cellule fetali dal liquido amniotico e il controllo diretto del patrimonio cromosomico di quest'ultime. Se c'è un'anomalia genetica, questa viene rivelata con massima precisione.
Il medico specialista consiglia un'amniocentesi solo quando tri test, ecografia prenatale ecc. danno risultati sospetti, o quando sussistono particolari condizioni di rischio (età avanzata della madre, storia precedente di morte intrauterina ecc.). Al di fuori di queste casistiche, si tende ad escludere questo esame, in quanto, con la sua esecuzione, c'è un minimo rischio di morte fetale.

Terapia

Purtroppo, non esiste alcuna terapia per la trisomia 18. Si tratta, infatti, di un errore genetico, non rimediabile, nemmeno se individuato in una fase precoce dello sviluppo fetale.
Le uniche cure possibili riguardano la correzione di alcune anomalie anatomiche, come per esempio l'onfalocele, ma anche in questi casi, prima di agire, si valuta bene la situazione. Il chirurgico specialista, infatti, è tenuto a considerare le volontà dei genitori, i quali devono essere informati delle possibili, ulteriori, complicazioni, cui può andare incontro il loro bambino.

Prognosi

La prognosi della trisomia 18 è sempre infausta. Il 92-95% dei feti colpiti dalla malattia muore prima del parto o alla nascita; il restante 5-8%, invece, muore entro il primo anno di vita, salvo rarissime eccezioni.
I dati statistici, riguardanti quella piccolissima percentuale di nati vivi, sono drammatici:

  • Più del 50% dei neonati muore nella prima settimana di vita
  • Il 40% dei neonati sopravvive un mese
  • Il 5% raggiunge un anno di vita
  • Solo l'1% arriva a compiere 10 anni.

La morte, nei pazienti con trisomia 18, si deve alle malformazioni cardiache, renali e del sistema nervoso centrale, nonché allo sviluppo di tumori epatici e renali.



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