Trisomia 13 - Sindrome di Patau

Generalità

La trisomia 13, o sindrome di Patau, è un'anomalia genetica caratterizzata dalla presenza - nelle cellule del corpo - di tre copie del cromosoma 13.
La malattia è dovuta a un errore genetico che può avvenire sia prima, sia poco dopo il concepimento. Si tratta di una condizione molto grave, che spesso determina la morte del neonato in fase prenatale o dopo circa 7 giorni dalla nascita; sono infatti molto rari i casi di bambini che sopravvivono oltre un anno.
I sintomi e i segni della sindrome di Patau sono numerosi e consistono in svariate alterazioni fisiche, del sistema nervoso, dell'apparato respiratorio e/o del cuore.
Oltre che alla nascita, grazie alle strumentazioni odierne, la diagnosi può avvenire anche in fase prenatale.
Purtroppo, come ogni anomalia genetica congenita, non esiste alcuna cura in grado di ripristinare il patrimonio cromosomico alterato.

Breve richiamo di genetica

Ogni cellula di un essere umano sano possiede 23 paia di cromosomi omologhi: 23 sono materni, cioè ereditati dalla madre, e 23 sono paterni, cioè ereditati dal padre.
Un paio di questi cromosomi è di tipo sessuale, in altre parole determina il sesso dell'individuo; le restanti 22 paia, invece, sono composte da cromosomi autosomici.
Nella loro totalità, i 46 cromosomi umani contengono l'intero materiale genetico, più noto come DNA.

Nel DNA di un individuo sono “scritti" i suoi tratti somatici, le sue predisposizioni, le sue doti fisiche ecc.

GENI E ALTERAZIONI DEL DNA

Ciascun paio di cromosomi contiene delle sequenze di DNA ben determinate, meglio conosciute come geni. Variabili per lunghezza, i geni producono le proteine, grazie a una serie di processi molto precisi e coordinati.

Le proteine sono molecole biologiche fondamentali per la vita dell'intero organismo.
I cromosomi possono subire almeno due tipologie diverse di alterazioni: una che riguarda parte di una loro sequenza genica (quindi un gene) e una che interessa il numero di cromosomi all'interno delle cellule.
Le alterazioni di un gene cromosomico sono dette mutazioni e comportano, solitamente, la produzione di una proteina difettosa.
Le alterazioni del numero di cromosomi, invece, sono identificate con il termine tecnico di aneuploidia e possono distinguersi per la presenza di tre copie di uno stesso cromosoma (trisomia) o per quella di una sola copia cromosomica (monosomia).

Spesso, in condizioni di aneuploidia, i cromosomi interessati mancano di alcune parti essenziali.

Genoma Sindrome di Down e di Turner

Figura: a sinistra, è riportato il corredo cromosomico di un individuo con sindrome di Down, la forma di trisomia più nota. Come il lettore può notare, sono presenti tre copie del cromosoma 21.
A destra, invece, è raffigurato il corredo cromosomico di una donna con sindrome di Turner, cioè la più importante forma di monosomia conosciuta. Nelle cellule dei soggetti con questa anomalia genetica, manca un cromosoma sessuale X.

Cos'è la trisomia 13?

La trisomia 13, nota anche come sindrome di Patau, è una grave condizione congenita (cioè presente fin dalla nascita), caratterizzata dalla presenza di tre copie del cromosoma 13.
Genoma sindrome di PatauQuindi, il corredo cromosomico di un individuo con trisomia 13 consta di 47 cromosomi, anziché 46.
Nella maggior parte dei casi, i portatori di sindrome di Patau muoiono in età prenatale, cioè prima del parto. In ogni caso, la trisomia 13 è una condizione generalmente mortale entro la prima settimana di vita.

CROMOSOMA 13

Il cromosoma 13 è un cromosoma di tipo autosomico e rappresenta il 3,5-4% del DNA totale, presente in ogni cellula umana.
Sebbene i ricercatori l'abbiano studiato a lungo, non sono ancora riusciti a stabilire l'esatto numero di geni in esso contenuti: la quota varia tra i 300 e i 700 elementi genici.

PROFILO GENETICO

Negli individui con trisomia 13, il cromosoma 13 extra (o “in più") può essere completo (quindi del tutto identico ai due normali) oppure parziale (cioè mancare di qualche porzione). Quando è completo, si parla di trisomia 13 totale; quando invece è parziale, si parla di trisomia 13 parziale.
Nella maggior parte dei portatori di sindrome di Patau, tutte le cellule dell'organismo presentano tre copie del cromosoma 13; tuttavia, raramente, può capitare che la trisomia sia limitata a un certo numero di cellule. In questo secondo caso, i genetisti parlano anche di mosaicismo genetico.
Infine, è importante ricordare che, in una piccola quota di casi di trisomia 13 parziale, il residuo cromosomico extra è “attaccato" a un altro cromosoma autosomico diverso dal 13, presente all'interno dell'organismo. I genetisti indicano una siffatta situazione con il termine specialistico di traslocazione.

EPIDEMIOLOGIA

La sindrome di Patau è la terza forma di trisomia più comune al mondo, dopo la sindrome di Down (o trisomia 21) e la sindrome di Edwards (o trisomia 18).
I dati statistici, relativi alla sua diffusione, sono alquanto discordanti. Secondo uno studio statunitense, negli Stati Uniti la trisomia 13 colpirebbe un nuovo nato ogni 8.000-12.000. In base ad altre fonti, invece, riguarderebbe un neonato ogni 5.000.
La mancanza di numeri più precisi è probabilmente dovuta al fatto che, in molti frangenti, i portatori di sindrome di Patau muoiono prima della nascita e ciò impedisce una stima corretta dell'incidenza della malattia.
La trisomia 13 interessa in proporzioni uguali entrambi i sessi ed è diffusa allo stesso modo in tutte le etnie razziale del mondo.
Da alcune ricerche, è emerso che i soggetti di sesso femminile avrebbero maggiori speranze di sopravvivenza.

ORIGINE DEL NOME

La sindrome di Patau deve il suo nome al dottor Klaus Patau, il quale, nel 1960, individuò per primo l'associazione tra la malattia e la presenza di un cromosoma 13 extra all'interno delle cellule dei malati.
Talvolta, i medici parlano anche di sindrome di Bartholin-Patau. Questa ulteriore denominazione deriva da Thomas Bertholin, un medico francese che, nel 1656, nel descrivere un caso clinico, citò tutti i sintomi e i segni tipici della trisomia 13.

Cause di trisomia 13

Di solito, al momento del concepimento, la cellula uovo (della donna) e lo spermatozoo (dell'uomo) contengono 23 cromosomi ciascuno. L'unione di questi due elementi conduce alla formazione dell'uovo fecondato (il futuro embrione), che contiene 46 cromosomi in tutto.
Una trisomia come la sindrome di Patau insorge generalmente perché, al termine di un processo biologico molto importante chiamato meiosi, o la cellula uovo o lo spermatozoo presentano un cromosoma di troppo, quindi 24 cromosomi in tutto.
Chiaramente, se il numero dei cromosomi è errato, l'uovo fecondato e il futuro embrione possiederanno cellule contenenti 47 cromosomi e non 46.

SE L'ERRORE AVVIENE IN UNA FASE SUCCESSIVA

Anche se più raramente, può capitare che l'alterazione del numero cromosomico avvenga dopo l'unione tra la cellula uovo e lo spermatozoo, in altre parole dopo il concepimento.
In questi frangenti, i cromosomi diventano 47 quando l'embrione si sta sviluppando e sta attuando un processo di duplicazione cellulare noto come mitosi.
Quando l'alterazione avviene in questa fase dello sviluppo embrionale, ha luogo il cosiddetto mosaicismo genetico. Tale termine indica che solo alcune cellule del nuovo organismo presentano 47 cromosomi (non tutte come nel caso trattato in precedenza, quando l'errore cromosomico avveniva in meiosi).


Che cosa sono la meiosi e mitosi?
La meiosi è il processo per cui da una cellula sessuale primitiva con 46 cromosomi derivano 4 cellule sessuali mature con 23 cromosomi ciascuna. Queste 4 cellule, dette anche “cellule figlie", sono lo spermatozoo, per l'uomo, e la cellula uovo (od ovocita), per la donna.
La mitosi è la divisione di una generica cellula - identificabile come “cellula madre" - in due cellule figlie identiche, con un corredo cromosomico completo di 46 cromosomi.
Sia la meiosi che la mitosi prevedono la duplicazione del materiale genetico (quindi dei cromosomi), affinché avvenga un'equa ripartizione del DNA in tutte le nuove cellule nascenti.
L'alterazione del numero dei cromosomi, che avviene in occasione di una trisomia, nasce proprio da un errore di ripartizione, nelle cellule figlie, del materiale genetico duplicato.

Meiosi

Figura: la meiosi, spermatogenesi e ovogenesi. Per semplicità, l'immagine riporta che cosa accade a un solo cromosoma.

MOSAICISMO GENETICO

Un 10% circa dei casi di trisomia 13 parziale presenta un certo grado di mosaicismo genetico.
In altre parole, lo stesso organismo possiede cellule con patrimoni genetici diversi: alcuni elementi cellulari contengono 47 cromosomi, mentre altri ne contengono 46.
Secondo gli studiosi, il fenomeno del mosaicismo genetico ha luogo quando l'alterazione del numero di cromosomi avviene durante la mitosi embrionale, cui è sottoposto l'uovo fecondato. Addirittura, in base alle ultime ricerche, sembrerebbe che il numero di cellule con 47 cromosomi dipenda da quando si verifica l'errore in fase di mitosi. Infatti, prima compare l'alterazione cromosomica e più sono le cellule dell'embrione con un numero errato di cromosomi.
È teoria ormai abbastanza consolidata quella secondo cui chi possiede un gran numero di cellule con tre copie del cromosoma 13 ha una prognosi ancora più infausta di chi ne possiede un numero più contenuto. In altre parole, in caso di mosaicismo genetico, la gravità della malattia si accentua se l'organismo contiene un numero elevato di cellule con 47 cromosomi.

TRASLOCAZIONE

In un buon 25% dei casi di sindrome di Patau, il terzo cromosoma 13 è legato a un altro cromosoma autosomico, diverso dal 13.

Frutto di un fenomeno genetico chiamato traslocazione, questa particolare situazione caratterizza solitamente i casi clinici in cui è uno dei due genitori a trasmettere l'alterazione cromosomica al figlio (trisomia 13 ereditaria).
Tutto ciò potrebbe sembrare in contrasto con quanto detto all'inizio dell'articolo, relativamente all'alta mortalità della malattia. Tuttavia, c'è una spiegazione biologica alla trasmissione ereditaria della sindrome di Patau: in alcuni individui, la traslocazione cromosomica è bilanciata, cioè non comporta la perdita di materiale genetico dei cromosomi interessati.
Al contrario, negli individui portatori della malattia (come per esempio i figli dei soggetti sopraccitati) la traslocazione cromosomica subisce un peggioramento e determina la perdita di parte del materiale cromosomico coinvolto (traslocazione non bilanciata).

FATTORI DI RISCHIO

Secondo alcune osservazioni statistiche, l'età avanzata della madre è un possibile fattore di rischio della sindrome di Patau. Ciò vale anche per le altre forme più comuni di trisomia, come la sindrome di Down e la sindrome di Edwards.
Quindi, per i motivi riportati in precedenza, un'altra situazione favorente è la presenza di una traslocazione bilanciata, riguardante il cromosoma 13, in uno dei due genitori.

Sintomi, segni e complicazioni

Per approfondire: Sintomi Trisomia 13


Il quadro sintomatologico dipende fortemente da quanto è grave e penetrante l'alterazione cromosomica. Del resto, è un dato di fatto che i portatori di una trisomia 13 totale rappresentino i casi clinici più severi.
I segni e i sintomi della sindrome di Patau sono numerosi.
In genere, un neonato che ne è affetto presenta diverse anomalie fisiche esterne e interne, tra cui:

  • Testa piccola (microcefalia)
  • Oloprosencefalia. È quella particolare condizione patologica per cui il cervello non è diviso in due emisferi, come dovrebbe essere di norma.
    Chi è portatore di oloprosencefalia mostra problemi neurologici (ritardo mentale) e difetti facciali di gravità variabile.
  • Mielomeningocele (o spina bifida aperta). È la forma più grave di spina bifida, che coinvolge anche il midollo spinale. Nei soggetti affetti da questa condizione, meningi e midollo spinale protrudono (o erniano) dal loro alloggiamento vertebrale e formano una sacca sporgente a livello della schiena. Seppur protetta da uno strato di pelle, tale sacca è esposta agli insulti esterni ed è continuamente a rischio di infezioni gravi e, in alcuni casi, anche letali.
  • Fronte inclinata
  • Naso largo
  • Orecchie basse e dalla forma inusuale; sordità e ricorrenti infezioni alle orecchie.
  • Difetti oculari di vario genere. I portatori di trisomia 13 hanno solitamente occhi molto piccoli (microftalmia) e assai ravvicinati tra loro (ipotelorismo). Nei casi più gravi, possiedono un occhio soltanto (anoftalmia) e/o soffrono di coloboma oculare. Il coloboma oculare è una malformazione dell'occhio che può interessare il cristallino, l'iride, la coroide, la retina e/o la palpebra.
    Alcuni pazienti mancano completamente della retina.
    Ovviamente, in presenza di una o più di queste condizioni, le capacità visive sono compromesse.
  • Labbro leporino (labioschisi) e/o palatoschisi. La prima condizione consiste in un'interruzione a livello del labbro superiore, mentre la seconda condizione consta in un'interruzione del palato.
  • Aplasia della cute (o aplasia cutis). È il termine medico che indica la mancanza di pelle in alcune aree del cuoio capelluto. Chi ne è portatore è soggetto a infezioni e ulcere ricorrenti. Del resto, la cute ha una funzione protettiva contro i microrganismi (batteri, virus ecc) presenti nell'ambiente esterno.
  • Polidattilia (o iperdattilia) e camptodattilia. Il primo termine fa riferimento a quella particolare condizione per cui mani e/o piedi possiedono più di cinque dita. Il secondo termine, invece, indica una malformazione di entrambe le mani, caratterizzata dalla flessione permanente delle articolazioni interfalangee (cioè delle articolazioni poste tra le falangi).
  • Negli individui di sesso maschile, criptorchidismo (testicolo non disceso) e malformazioni di scroto e genitali (micropene); negli individui di sesso femminile,utero bicorne e ipertrofia del clitoride.
  • Difficoltà respiratorie e difetti cardiaci. Tra i difetti e le anomalie del cuore, si segnalano i cosiddetti difetti interatriali e interventricolari, il dotto arterioso pervio, le valvulopatie (riguardanti in particolare le valvole aortica e polmonare) e la destrocardia (cuore spostato a destra, anziché a sinistra).
  • Reni con cisti. Il loro aspetto ricorda molto quello che hanno i reni delle persone affette da rene policistico.
  • Anomalie a livello gastrointestinale, tra cui onfalocele ed ernia addominale.

DOPO UN MESE DI VITA

Se il neonato raggiunge il mese di vita, sviluppa ulteriore disturbi, tra cui:

Diagnosi

I medici possono diagnosticare la sindrome di Patau ancora prima della nascita del bambino, quindi durante la vita prenatale.
Gli esami a cui possono ricorrere per l'identificazione della malattia in fase prenatale sono: l'ecografia fetale, l'amniocentesi e la villocentesi.
Se per i più svariati motivi non esiste la possibilità di effettuare i controlli sopraccitati, la diagnosi di trisomia 13 avviene alla nascita, per mezzo di un accurato esame obiettivo e l'analisi cromosomica di un campione di sangue.
Recentemente, gli studiosi hanno messo a disposizione del personale medico un nuovo metodo d'indagine diagnostica, molto rapido e noto come QF-PCR (acronimo inglese di Quantitative Fluorescent Polymerase Chain Reaction).

AMNIOCENTESI

L'amniocentesi consiste nel prelievo per via transaddominale di una piccola quantità di liquido amniotico.

Contenuto all'interno di una sacca (amnios o sacco amniotico), il liquido amniotico è il fluido che avvolge e protegge il feto durante il suo sviluppo uterino.
A prelievo avvenuto (N.B: in genere i medici effettuano l'amniocentesi tra la 16esima e la 18esima settimana di gravidanza), il laboratorio analisi svolge vari test sul campione prelevato, tra cui anche un controllo del corredo cromosomico.

VILLOCENTESI

La villocentesi è una tecnica diagnostica invasiva, basata sull'aspirazione dei cosiddetti villi coriali sotto controllo ecografico e sulle successive analisi di laboratorio del tessuto aspirato.
Eseguita tramite un ago particolare, l'aspirazione avviene o per via addominale o per via vagino-cervicale.
In genere, i medici prescrivono la villocentesi tra la 10ima e la 12esima settimana di gravidanza.


Attendibilità di amniocentesi, villocentesi, analisi del sangue ed ecografia fetale

L'amniocentesi, la villocentesi e le analisi del sangue sono tre test altamente attendibili, con una percentuale di accuratezza pari al 99,9%.
L'ecografia fetale, invece, non gode della stessa precisione e, talvolta, può fornire dei falsi-positivi o dei falsi-negativi.

ESAME OBIETTIVO

Durante l'esame obiettivo, il medico visita il neonato, osservando le sue caratteristiche fisiche e i disturbi di cui è portatore.
I segni e i sintomi della trisomia 13 sono evidenti e inequivocabili, quindi, molto spesso, la loro identificazione lascia spazio a ben pochi dubbi.

Terapia

La sindrome di Patau è una malattia incurabile, in quanto non esiste alcun trattamento che possa ripristinare il normale corredo cromosomico, né durante la vita prenatale né dopo la nascita.
Tuttavia, è opportuno precisare che - se il paziente sopravvive oltre la prima settimana e pare affetto da una forma contenuta di trisomia 13 - è possibile ricorrere ad alcune terapie sintomatiche. Con il termine terapia sintomatica, si vuole indicare un trattamento rivolto al miglioramento del quadro sintomatologico.

TRATTAMENTI SINTOMATICI

  • Se il paziente manifesta delle difficoltà di alimentazione, il medico pianifica per lui un metodo di nutrizione artificiale. Le opzioni possibili sono due: tramite sondino oppure tramite gastrostomia.
    Il sondino è un tubicino flessibile e di piccole dimensioni, che ha il compito di trasportare il cibo direttamente nello stomaco. Il suo inserimento nell'apparato digestivo può avvenire tramite la bocca (sondino oro-gastrico) oppure tramite il naso (sondino naso-gastrico).
    La gastrostomia è un piccolo intervento chirurgico durante il quale il medico operante crea un collegamento tra addome e stomaco, allo scopo di infilarvi un tubicino per la somministrazione del cibo.
    Ovviamente, in entrambi i casi, il cibo proviene da una sacca apposita, collegata all'estremità esterna del tubicino e contenente tutte le sostanze nutrizionali di cui ha bisogno un neonato.
  • Se il portatore della trisomia 13 presenta il labbro leporino e/o la palatoschisi, è possibile che il medico curante opti per l'intervento chirurgico correttivo. L'esecuzione di quest'ultimo dipende dalle aspettative di vita del paziente e se i rischi legati all'intervento sono inferiori ai benefici che da esso possono provenire.
    Al termine dell'operazione correttiva, è prevista in genere una terapia del linguaggio, in quanto labbro leporino e palatoschisi pregiudicano le fonazione, cioè il processo di produzione di suoni o rumori per mezzo delle corde vocali.
  • In presenza di problemi di vista e/o di udito, esiste la possibilità di far ricorso a dei supporti visivi e/o uditivi. In questi frangenti, il miglioramento del quadro sintomatologico dipende fortemente da quanto gravi sono i deficit di vista e/o udito.

Prognosi

Come anticipato, le speranze di vita di un individuo con sindrome di Patau sono assai limitate.
Uno studio anglosassone riporta che:

  • Il tasso di sopravvivenza medio è di 2,5 giorni.
  • Circa il 50% dei neonati affetti vive poco più di una settimana.
  • Il 5-10% dei soggetti con trisomia 13 vive poco più di un anno.