Sulfamidici

Generalità

I sulfamidici (conosciuti anche come sulfonamidici) sono farmaci chemioterapici antibatterici ottenuti per sintesi chimica, a differenza degli antibiotici che hanno origini naturali.

Sulfadiazina Argentica

Sulfamidici - Struttura Chimica Generale

Dal punto di vista chimico, questi antimicrobici sono delle solfonammidi che derivano da coloranti azoici.
I sulfamidici furono fra i primi antibatterici ad essere immessi in commercio e utilizzati in terapia.
Al giorno d'oggi, però, l'uso dei sulfamidici è diminuito a favore di antibiotici come, ad esempio, le penicilline o le cefalosporine. Tuttavia, il loro costo relativamente basso, fa sì che questi antimicrobici trovino ancora un posto nel mercato degli agenti antinfettivi.

La scoperta dei sulfamidici

La scoperta dell'attività antimicrobica dei sulfamidici avvenne per caso verso la metà degli anni '30.
Tutto ebbe inizio quando il chimico tedesco Gerhard Domagk cominciò a studiare l'attività di un particolare colorante azoico, il "Prontosil rosso".
Domagk sperava che questo colorante potesse essere trattenuto da alcuni tipi di cellule batteriche e non dalle cellule umane (in modo analogo a ciò che avveniva con il metodo della colorazione di Gram), nel tentativo di ottenere un potenziale veleno contro i batteri che erano in grado di trattenere quello stesso colorante. Tuttavia, il Prontosil rosso si rivelò assolutamente inefficace nei test in vitro. Si dimostrò, invece, efficace in vivo, nel trattamento d'infezioni da streptococchi nei topi.
Qualche anno più tardi, in Francia, i chimici e farmacologi Jacques Tréfouël, Daniel Bovet e Federico Nitti intrapresero degli studi sul Prontosil rosso.
I chimici scoprirono che l'urina dei topi trattati con il colorante era efficace nell'inibire la crescita batterica in vitro, cosa che non avveniva utilizzando il Prontosil rosso come tale.
Il frazionamento delle urine dei topi trattati con il Prontosil rosso portò all'individuazione e all'isolamento del composto dotato di attività antibatterica: l'ammide dell'acido para-amminobenzensolfonico (o p-amminobenzensolfonico), più conosciuta come sulfanilammide.
I ricercatori arrivarono a capire che il Prontosil rosso di per sé non era dotato di attività antibatterica, ma - una volta assunto dal topo - subiva una degradazione metabolica nel suo fegato che portava alla sintesi della molecola antibatterica vera e propria, cioè alla sintesi della sulfanilammide. Pertanto, oggi, il Prontosil rosso sarebbe considerato un profarmaco.


Sulfamidici

Indicazioni terapeutiche

I sulfamidici sono antibatterici dotati di uno spettro d'azione piuttosto ampio, e risultano particolarmente efficaci nei confronti dei batteri Gram-negativi (ad eccezione di Pseudomonas spp.).
Esistono numerosi tipi di sulfamidici, ognuno dei quali è adatto al trattamento di determinati tipi d'infezioni.
In linea generale, si può affermare che i sulfamidici possono essere impiegati nel trattamento di:

Inoltre, un sulfamidico in particolare (la sulfadiazina) è utilizzato topicamente per il trattamento di ustioni ed è efficace anche contro certi tipi di funghi.

Meccanismo d'azione dei sulfamidici

Alle concentrazioni utilizzate in terapia, i sulfamidici esercitano un'azione batteriostatica, cioè inibiscono la crescita cellulare batterica.
I sulfamidici possono essere definiti come degli antimetaboliti, ossia delle molecole che interferiscono con la formazione e/o l'utilizzo di un normale metabolita presente all'interno della cellula batterica.
Più in particolare, questi antibatterici interferiscono con la sintesi dell'acido tetraidrofolico, un intermedio essenziale per la sintesi delle basi puriniche e pirimidiniche che andranno poi a costituire il DNA batterico.
Nel dettaglio, i sulfamidici inibiscono in maniera competitiva uno degli enzimi coinvolti nella sintesi del suddetto acido tetraidrofolico: la diidropteroato sintetasi. I sulfamidici si sostituiscono al substrato endogeno di tal enzima, l'acido para-amminobenzoico (o p-amminobenzoico o PABA).
PabaI sulfamidici, infatti, possiedono una struttura chimica molto simile a quella del PABA e ingannano la diidropteroato sintetasi sostituendosi ad esso. In questo modo, la sintesi dell'acido tetraidrofolico si arresta e, come conseguenza finale, il batterio non è più in grado di sintetizzare nuovo DNA.
Tuttavia, basta un semplice aumento della concentrazione cellulare di PABA per spiazzare il sulfamidico dal legame con la diidropteroato sintetasi e riprendere così la sintesi dell'acido tetraidrofolico.
Per ovviare a questo fenomeno, molto spesso, i sulfamidici vengono somministrati in associazione a trimetoprim (o trimetoprima), un farmaco antibatterico che inibisce la diidrofolato reduttasi, un altro degli enzimi coinvolti nella sintesi dell'acido tetraidrofolico.
Con l'associazione di questi due farmaci antibatterici, perciò, si assiste a una doppia inibizione enzimatica che esercita, quindi, un effetto di tipo battericida.
È importante sottolineare che i sulfamidici sono antibatterici molto selettivi per le cellule batteriche, dal momento che nelle cellule umane non è presente la diidropteroato sintetasi.

Resistenza ai sulfamidici

La resistenza ai sulfamidici è abbastanza diffusa ma si realizza lentamente.
I batteri possono sviluppare resistenza a questi antibatterici sostanzialmente attraverso tre diversi meccanismi:

  • Produzione di enzimi resistenti ai sulfamidici;
  • Aumento della produzione di PABA, in modo tale da spiazzare il legame del sulfamidico con la diidropteroato sintetasi;
  • Rinunciare a questa via sintetica e utilizzare vie metaboliche alternative per la sintesi degli acidi nucleici.

Classificazione dei sulfamidici

I sulfamidici possono essere classificati in funzione della loro struttura chimica. Possiamo, pertanto, fare la seguente suddivisione:

  • Derivati della piridina, appartengono a questo gruppo la sulfasalazopiridina (o sulfasalazina) e la sulfapiridina;
  • Derivati della 2-ammino pirimidina, fanno parte di questo gruppo la sulfadiazina, la sulfametazina e la sulfametossidiazina;
  • Derivati della piridazina, appartengono a questo gruppo la sulfacloropiridazina e la sulfametossipiridazina;
  • Derivati della pirazina, a questo gruppo appartiene il sulfalene;
  • Derivati con eterociclo pentatomico, fa parte di questo gruppo il sulfametossazolo.

Effetti collaterali

Ovviamente, ogni sulfamidico può scatenare diversi tipi di effetti collaterali ma, alcuni di questi effetti avversi, possono essere comuni all'intera classe di antibatterici.
Fra i vari effetti indesiderati tipici della classe dei sulfamidici, ricordiamo: