Sindrome di Zollinger-Ellison

Generalità

La sindrome di Zollinger-Ellison è una rara malattia, caratterizzata dalla presenza di gastrinomi a livello del pancreas o del duodeno.

Sindrome-zollinger-ellison

Figura: Illustrazione di un pancreas e di un duodeno in corso di sindrome di Zollinger-Ellison. Dal sito pharmacy-and-drugs.com

I gastrinomi sono dei tumori, quasi sempre maligni, che secernono quantità importanti di gastrina. La presenza, nel sangue, di alti livelli dell'ormone gastrina stimola fortemente la secrerzione acida dello stomaco, dando luogo a continue ulcere peptiche, forti dolori addominali, diarrea ecc.
La diagnosi richiede l'esecuzione di numerosi esami, in quanto diverse patologie possono determinare gli stessi sintomi della sindrome di Zollinger-Ellison.
La migliore soluzione terapeutica è rappresentata dall'intervento chirurgico; tuttavia, questo è attuabile solo in determinate condizioni. Le possibili alternative sono diverse, ma quasi sempre limitate al miglioramento della sintomatologia.

Cos'è la sindrome di Zollinger-Ellison?

Per sindrome di Zollinger-Ellison si intende l'insieme di segni e sintomi legati alla presenza di ulcere peptiche multiple, dovute all'iperacidità gastrica conseguente alla secrezione di gastrina da parte di uno o più tumori pancreatici e/o duodenali, detti gastrinomi.

La sindrome di Zollinger-Ellison è altrimenti nota come ZES, acronimo dell'inglese Zollinger-Ellison Syndrome.


Pancreas e duodeno

Il pancreas è una ghiandola esocrina ed endocrina che, tra le varie funzioni, produce anche degli enzimi necessari alla digestione.
Il duodeno, invece, è il primo tratto dell'intestino tenue (o piccolo intestino) e rappresenta un punto di raccolta fondamentale per gli enzimi digestivi, che devono intervenire sul cibo ingerito.

CHE COS'È UN GASTRINOMA E DA DOVE ORIGINA?

Il gastrinoma è una neoplasia quasi sempre maligna, che prende origine dalle cosiddette cellule G secernenti gastrina, situate in alcune aree dello stomaco, del duodeno e del pancreas.
La gastrina è un ormone peptidico che, una volta secreto, favorisce la produzione di sostanze fondamentali al processo digestivo, come per esempio l'acido cloridrico e gli enzimi digestivi.

EFFETTI DEI GASTRINOMI

I gastrinomi inducono un'ipersecrezione di gastrina → grandi quantità di questo ormone rendono l'ambiente dello stomaco fortemente acido → una notevole acidità gastrica è causa di ulcere peptiche (erosioni della mucosa di stomaco e/o duodeno).
Le ulcere peptiche associate alla sindrome di Zollinger-Ellison interessano soprattutto il duodeno e il digiuno, che rappresentano rispettivamente il tratto iniziale e intermedio dell'intestino tenue.


Altri effetti dei gastrinomi:

DOVE POSSONO FORMARSI I GASTRINOMI?

I gastrinomi che insorgono durante la sindrome di Zollinger-Ellison sono situati soprattutto nel duodeno (60-65%) e nel pancreas (30%). Tuttavia, potrebbero formarsi anche nei linfonodi adiacenti alle sedi sopraccitate, nello stomaco, nel fegato, nei dotti biliari, nelle ovaie, nel cuore e nei polmoni.

Ulcera peptica

Figura: immagine endoscopica di un'ulcera peptica provocata da un eccesso di gastrina. Dal sito en.wikipedia.org

Se la localizzazione gastrica si spiega con la presenza, nello stomaco, di cellule G che secernono gastrina, le ragioni che portano allo sviluppo di gastrinomi nelle altre sedi minori rimane ignoto.

EPIDEMIOLOGIA

La ZES è molto rara: la sua incidenza annuale, infatti, è pari a 0,5-2 casi ogni milione di persone.
Colpisce prevalentemente individui di età compresa tra i 30 e i 50 anni e predilige il sesso maschile.

Cause

Come tutti i tumori maligni, anche i gastrinomi sono il frutto di mutazioni genetiche del DNA. Nello specifico, le cause di tali mutazioni rimangono tuttora misconosciute.

ASSOCIAZIONE CON MEN1

Circa il 25% dei pazienti colpiti da sindrome di Zollinger-Ellison soffre di un'altra malattia, chiamata neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN1). Quest'ultima provoca la comparsa di tumori, detti neuroendocrini, a livello delle ghiandole endocrine ipofisi e paratiroide.

Sintomi, segni e complicazioni

Per approfondire: Sintomi Sindrome di Zollinger-Ellison


I sintomi caratteristici della sindrome di Zollinger-Ellison sono il dolore addominale e la diarrea.
Con essi, possono comparire molto spesso anche:

QUANDO RIVOLGERSI AL MEDICO?

È buona norma rivolgersi al proprio medico in presenza di un persistente dolore addominale o sovraddominale, accompagnato da episodi ricorrenti di diarrea, vomito e nausea.

È importante non trascurare tali disturbi, poiché una malattia come la sindrome di Zollinger-Ellison, se diagnosticata in ritardo, è difficilmente trattabile con successo.

COMPLICAZIONI

Il ripetersi di ulcere peptiche, dovute alla continua presenza di secrezioni acide nello stomaco, può essere causa di emorragie e perforazioni gastrointestinali.
Inoltre, poiché i gastrinomi sono tumori maligni, c'è il rischio che possano disseminare delle metastasi, soprattutto a livello epatico.

N.B: le metastasi sono delle cellule tumorali che si sono mosse dalla loro sede originaria e si sono trasferite altrove, contaminando i linfonodi e/o altri organi del corpo.

Diagnosi

Per essere diagnosticata, la sindrome di Zollinger-Ellison richiede un elaborato iter di esami e procedure:

  • Esame obiettivo, durante il quale il medico valuta la sintomatologia lamentata dal paziente e gli eventuali segni clinici.
  • Analisi della storia clinica e familiare del paziente. Sapere se l'individuo sofferente ha, o ha avuto, parenti stretti (genitori o fratelli) affetti da MEN1 può essere un'informazione importante, vista la non rara associazione tra le due malattie.
  • Esami del sangue. Servono per misurare i livelli di gastrina nel sangue (gastrinemia). Se la gastrina è elevata potrebbe trattarsi di sindrome di Zollinger-Ellison, ma anche di altre condizioni morbose, come per esempio l'atrofia gastrica, l'insufficienza renale, il feocromocitoma o l'anemia perniciosa. Ecco per quale motivo occorre indagare a fondo i motivi di una gastrinemia alta.
  • Test di stimolazione con secretina. L'iniezione endovenosa di secretina (un ormone peptidico secreto anche dall'organismo per ridurre l'acidità troppo elevata dello stomaco) provoca, negli individui con ZES, una reazione molto particolare, che consiste sostanzialmente in un repentino aumento (N.B: in non più di 30 minuti) dei livelli di gastrina nel sangue.
  • Endoscopia gastrointestinale superiore. Consiste nell'introdurre, nell'apparato digerente del paziente, uno strumento munito di luce e telecamera, capace di mostrare l'aspetto interno dello stomaco e del duodeno. Sottile e flessibile, tale strumento, che è chiamato endoscopio, offre anche la possibilità di prelevare un campione di cellule per una biopsia.
    Durante l'esame, il paziente è cosciente, ma sedato.
  • TAC (tomografia assiale computerizzata), RMN (risonanza magnetica nucleare), ecografia e scintigrafia per i recettori della somatostatina (SRS). Servono a individuare l'esatta localizzazione dei gastrinomi e il loro aspetto (singoli, multipli ecc).
  • Ecografia endoscopica. Consiste nell'inserire, nel tratto digerente, una sonda ecografica, allo scopo di esaminare lo stomaco e il duodeno ed, eventualmente, prelevare anche un campione di tessuto per un esame bioptico.
  • Misurazione della cromogranina A. La cromogranina A è un marker dei tumori neuroendocrini, come quelli provocati da MEN1.

Livelli di gastrina nel sangue (unità di misura è il picogrammo/millilitro, o pg/mL)

  • Persona normale: non superiore a 200 pg/mL
  • Persona affetta da ZES: almeno 1.000 pg/mL

Terapia

In caso di sindrome di Zollinger-Ellison, la rimozione chirurgica dei gastrinomi rappresenta la soluzione terapeutica migliore. Tuttavia, non sempre sussistono le condizioni per poter mettere in pratica tale tipo di intervento.
La soluzione alternativa è trattare la malattia come fosse un'ulcera peptica, quindi somministrando, al paziente, inibitori di pompa protonica (IPP) e H2-antagonisti (anti-H2). La somministrazione di questi farmaci agisce solo sui sintomi, alleviandoli, ma non fa regredire i tumori e non protegge il malato dalla possibile disseminazioni di metastasi.
Le metastasi epatiche sono asportabili con un'operazione chirurgica solo se le cellule maligne, che hanno raggiunto il fegato, sono concentrate in un'area circoscritta e non si trovano in profondità.

COME E QUANDO OPERARE?

I gastrinomi sono rimovibili chirurgicamente, tramite un'operazione in laparoscopia o in laparotomia, purché siano singoli e ben localizzati. Se, al contrario, i gastrinomi sono multipli e sparsi in più sedi, o se sono associati a MEN1, l'intervento è una soluzione poco praticabile.
In alternativa, ma solo in determinati frangenti, è possibile provare a risolvere il problema con uno dei seguenti trattamenti:

  • Rimozione chirurgica limitata al gastrinoma più grande.
  • Embolizzazione. Il medico interrompe l'afflusso di sangue all'area in cui risiedono i tumori, provocando così la morte delle cellule tumorali.
  • Distruzione delle cellule tumorali mediante ablazione con radiofrequenza.
  • Chemioterapia e/o radioterapia.

TERAPIA A BASE DI IPP E ANTI-H2

Gli inibitori di pompa protonica (IPP) e gli H2-antagonisti (anti-H2) riducono la produzione acida nello stomaco, alleviando i sintomi provocati dalla massiccia produzione di gastrina.
Tali farmaci sono efficaci, ma solo se assunti a grandi dosi e per periodi prolungati.
Un trattamento a lungo termine con IPP e con anti-H2 può determinare, nelle persone sopra i 50 anni, gravi effetti collaterali come: fratture dell'anca, del polso e/o delle vertebre.


IPP più utilizzati:

Anti-H2 più utilizzati:

IN CASO DI METASTASI NEL FEGATO

Qualora le metastasi epatiche fossero concentrate soltanto in una singola area del fegato e isolate dal resto dell'organo, è possibile rimuoverle chirurgicamente.
In assenza di tali condizioni, l'unico rimedio attuabile è il trapianto di fegato, un'operazione delicata e non priva di possibili complicazioni.

ALTRI TRATTAMENTI

Se le ulcere peptiche perforano lo stomaco, è previsto un intervento specifico.
Se sono causa di gravi perdite di sangue, invece, occorre una trasfusione di sangue immediata per rimediare all'anemia.

Prognosi

Se la diagnosi è tempestiva, ci sono maggiori possibilità di intervenire con un'operazione chirurgica (in quanto il tumore potrebbe presentarsi ancora in forma singola) e curare definitivamente il paziente.
Nei casi in cui il gastrinoma non venga asporatato in tempo, sia localizzato in una sede difficilmente accessibile, o sia associato a MEN1, l'intervento di tipo chirurgico diventa un'ipotesi assai remota, per cui il malato è costretto a convivere con i sintomi tipici della sindrome di Zollinger-Ellison (ulcere peptiche, diarrea ecc).